專利名稱：：雙環(huán)氮雜烷類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種雙環(huán)氮雜烷類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶抑制劑(DPPIV)的用途。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。二肽基肽酶—IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有個脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N--末端二肽酶，盡管DPPIV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經(jīng)酶代謝，T—細胞激活，癌細胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-J(7-36)NH2降解為無活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，]40:53565363)。山于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的無活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對GLP-1的生理反應(yīng)。而DPPIV抑制劑能完全保護內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1對胰腺胰島素的分泌是--個重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPP1V抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病(:MDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽Si(I)R選自烷基、環(huán)垸基、鹵代垸基、芳基、雜芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰烷基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進一歩被--個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、垸氨基、酰胺基、胺?；⑶杌?、炔基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羥垸基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯或鹵素取代；選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以進一步被-個或多個垸基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；R2選自氫原子或甲基；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一步被一個或多個垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時113和RV可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一步被一個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氯基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代；n是04。進一歩，本發(fā)明包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R選自垸基、環(huán)垸基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰垸基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進一步被一R1(IA)個或多個垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；⑶杌?、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥垸基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素取代；A選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可以進一步被一個或多個垸基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；R2選自氫原子或甲基；R3和R4分別選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、ii基、羥垸基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時R3和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一步被--個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代。優(yōu)選地，在通式(I)所示的化合物或其鹽中，R為Rs選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一步被一個或多個垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、垸氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R6和R7各自分別選自烷基、芳基、雜芳基、卣代垸基、卣代烷氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素;W為碳、硫或氧原子。進一步，本發(fā)明包括下述(IB)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(舊)其中R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R,選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3,其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可以進一步被-個或多個垸基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一歩被+-個或多個垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時113和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中5S元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且:38元雜環(huán)上可以進一歩被一個或多個垸基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代；Rs選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、烷氨基、執(zhí)基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R6和R7各自分別選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素;W為碳、硫或氧原子。進一歩，本發(fā)明包括下述通式(IC)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R！選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3,其中烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以進一步被一個或多個垸基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中垸其中R是基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時&和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一歩被一個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氛基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代；Rs選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、垸氨基、；H基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R6和R7各自分別選自垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、徑基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素;W為碳、硫或氧原子。本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的鹽為本發(fā)明化合物與選自下列的酸形成的鹽鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。優(yōu)選為對甲苯磺酸、鹽酸或三氟乙酸。具體地，本發(fā)明包括如下所述結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>進一步，本發(fā)明涉及一種如下列通式(I-lc)所示的化合物，其作為本發(fā)明通式(I)化合物合成的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R！選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(())OR3，其中垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可以進一步被一個或多個烷基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷菱、雜環(huán)垸基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時R3和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進二步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一步被--個或多個垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代；本發(fā)明涉及通式(舊)所示化合物的制備方法，包括l-1b冰浴下，將原料叔丁基-5-氧代-六氫-并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯(I-la)在二氯甲烷中與三氟乙酸下反應(yīng)得到六氫并環(huán)戊二烯吡咯-:QO-酮三氟乙酸鹽(I-lb);優(yōu)選地，在上述的制備方法中，R是六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽(I-lb)在堿存在下與酰氯或酯類反應(yīng)得至iJ通式(I-1C)的化合物；將所述的通式(I-1C)化合物室溫條件下在甲醇溶液中與等當(dāng)量的不同胺、三乙氧基硼氫化鈉及三乙胺反應(yīng)得到通式(IB)化合物；其中R選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、胺酰垸基、酰胺垸基、雜環(huán)胺酰烷基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進-步被一個或多個垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；?、氰基、炔基、院氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯或鹵素取代；Rj選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可以進一步被--個或多個烷基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)垸基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時113和FU可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以迸一步被一個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基進一步被一個或多個選自垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、垸氨基、氰基、羥垸基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；&和R7各自分別選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素W為碳、硫或氧原子。進一步，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。進一步，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備二肽基肽酶(DPPIV)抑制劑藥物中的用途。換言之，本發(fā)明的目的在于提供一種下述通式(ID)及(IE)所提供的新的雙環(huán)N雜烷類衍生物以及它們互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。其中&選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可以進一步被一個或多個烷基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥垸基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時R3和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一步被一個或多個垸基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代；Rs選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進--步被一個或多個烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、垸氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R7選自烷基、芳基、雜芳基、卣代垸基、卣代垸氧基、羥基、氨基、氮基、炔基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯或鹵素。具體講，本發(fā)明涉及下述通式(IF)及(IG)表示的化合物或其鹽Rt選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以進一步被-一個或多個烷基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)垸基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一歩被一個或多個垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代同時R3和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一步被一個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4所取代；R5選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、垸氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；II是04;R7選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯或鹵素。進一步，本發(fā)明涉及一種如下列通式(I-lc)或者(I-lg)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體ONl-1c其中R！選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可以進一步被--個或多個烷基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)垸基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基可以進一步被一個或多個烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氛基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同時R3和R4可以與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)可以進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)上可以進一步被-一個或多個垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、羥基'、氨基，氰基、垸氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-Nr(3R4所取代；在本發(fā)明通式(I)所表述的化合物或其鹽中，通式(I)以游離態(tài)或者以酸加成鹽的形式存在，并提供醫(yī)藥上允許的(非毒性的，生理允許的)鹽；所述的醫(yī)藥上允許的鹽包括鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽。優(yōu)選為對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽及三氟乙酸鹽。更優(yōu)選為鹽酸鹽及三氟乙酸鹽。發(fā)明的詳細說明除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。"垸基"指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基登。更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，優(yōu)選的基團為鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)垸基、C(0)R3和C(0)NR3R4。"環(huán)垸基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)("稠合"環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原予)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，單沒有一個環(huán)具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。環(huán)垸基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己垸、環(huán)己二烯、金剛垸、環(huán)庚垸、環(huán)庚三烯等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個取代基，獨立地選自由低級烷基、三卣烷基、卣素、羥基、低級垸氧基、芳基(可選自被一個或多個基團取代，取代基是彼此獨立地是鹵素、羥基、低級垸基或低級烷氧基)、芳氧基(可選自被一個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、6元雜芳基(環(huán)中具有1至3個氮原子，環(huán)中的碳可選地被--個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級垸基或低級垸氧基)、5元雜芳基(具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子，該基團的碳和氮原子可選地被一個或多個基團収代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級垸氧基)、或5或6元雜環(huán)垸基(具有1至3個選自氮、氧和硫地雜原子，該基團地碳和氮原子(如果有的話)，"T選地被一個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、巰基、(低級垸基)硫基、芳硫基(可選地被--個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、氰基。?；⒘虼；?)-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、C(0)R3、C(0)NR3R4和-C(0)OR;。"烯基"指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的垸基。代表性實例包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-，2-或3-丁烯基等。"炔基"指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的垸基。代表性實例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、i-，2-或3-丁炔基等。"芳基"指具有至少一個芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團，即具有共軛的7l電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳即和聯(lián)芳基。所述的芳基可以由一個或多個選自以F的取代機任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、SR、硝基、氰基、烷氧基和垸基。"雜芳基"指具有1至3個雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-垸基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。"雜環(huán)垸基"指單環(huán)或稠環(huán)基團，在環(huán)中，具有5至9個環(huán)原子，其中--個或兩個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個或多個雙鍵、不過，這些環(huán)不具有完全共軛的71電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)垸基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，更優(yōu)選一個、兩個或三個，進而更優(yōu)選一個或兩個，獨立地選自由低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、氰基和酰基組成的組。優(yōu)選地，雜芳基可選自被一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自鹵素、低級烷基、三鹵烷基、羥基、巰基、氰基、N-酰氨基或羧基。"羥基"指-OH基團。"烷氧基"指-O-(垸基)和-O-(未取代地環(huán)垸基)。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"鹵代垸氧基"指-O-(鹵代烷基)。代表性實例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。"芳氧基"指-O-芳基和-O-雜芳基，芳基和雜芳基定義同上。代表性實例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。"巰基"指-SH基團。"烷硫基"指-o-(烷基)禾n-o-(未取代的環(huán)垸基)。代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。"芳硫基"指-s-芳基和-s-雜芳基，芳基和雜芳基定義同上。代表性實例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及其衍生物、"?；?指-C(O)-R"基團，其中R"選自由氫、低級烷基、三鹵甲基、未取代的環(huán)烷基、芳基(可選地被一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基，取代基選自由低級烷基、三鹵甲基、低級烷氧基和鹵素組成的組)、雜芳基(通過環(huán)碳鍵合的)(可選地被一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基，取代基選自由低級烷基、三鹵甲基、低級烷氧基和鹵素組成的組)和雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳鍵合的)(可選地被一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基取代，取代基選自由低級烷基、三鹵甲基、低級垸氧基和鹵素組成的組)。代表性?；ǖ幌抻谝阴；?、三氟乙酰基、苯甲?；?。"硫代?；?指-C(S)-R"基團，其中R"的定義同上。"乙?；?指-C(0)CH3基團。"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。"三氟甲基"指-CF;。"氰基"指-CN。"氨基"指-NH2。"羧酸"指-C00H。"羧酸酯"指-C00R，其中R為垸基或環(huán)烷基。"羥垸基"指-(CH2)rNH2，其中r是l4。"可選"或"可選地"意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，"可選被烷基取代地雜環(huán)基團"意味著烷基可以但不必存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被垸基取代的情形。"藥物組合物"表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案-本發(fā)明通式(IB)所述的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟:l-1al-1b|-ic(舊)冰浴下，將原料叔丁基-5-氧代-六氫-并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯(I-la)在二氯甲垸中與三氟乙酸下反應(yīng)得到六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽(I-lb):六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽(I-lb)在堿存在下與酰氯或酯類反應(yīng)得到通式(I-lc)的化合物；將所述的通式(I-lc)化合物室溫條件下在甲醇溶液中與等當(dāng)量的不同胺、三乙氧基硼氫化鈉及三乙胺反應(yīng)得到通式(IB)化合物。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的化合物或其鹽和藥學(xué)載體，或者本發(fā)明通式化合物或其鹽在制備二肽基肽酶抑制劑藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還提供含有藥物有效劑量的上述化合物的組合物，以及所述的化合物在制備二肽基肽酶抑制劑中的用途。具體實施方式以下結(jié)合實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制著本發(fā)明的范圍。實施例化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(S)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氖代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亞砜(DMSO-D6)，內(nèi)標為三甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10—、ppm)作為單位給出。MS的測定用FINMGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀。激酶平均抑制率及ICsQ值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200300目硅膠為載體。DMSOD6:気代二甲基亞砜；CDC13:氘代氯仿；實施例1順-5-(2-(S)-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺鹽酸鹽[2-(2-氨基甲酰-卩比咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lb的制備將N-叔丁氧基羰基-甘氨酸la(5g，28.56mmol)和L-脯氨酰胺(3.25g，28.50mmol)溶于75mlN，N-二甲基甲酰胺中，冷卻到O'C，攪拌下加入1-羥基苯并三嘩<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(11.8g,87.3mmol),N-乙基-N，-(二甲氨基丙基)-碳二亞胺(:l1.3g,59mmol)，三乙胺(12.1ml，87.3mmd)，自然升至室溫，攪拌過夜。次日點板至原料完全消失后，低于50。C蒸去N'N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(200mlx3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mlxl)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標題產(chǎn)物[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lb(7.42g，白色粉末)，產(chǎn)率95.8%。MSm/z(ESI):272翠+1)。[2-(2-氰基-吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙萄-氨基甲酸叔丁酯lc的制備氮氣氛下，在一個干燥的三口瓶中依次加入286ml吡啶，[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷小基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lb(13.5g，49.8mmd)，咪唑(7.Ug，104.6mmol)，反應(yīng)體系冷卻到-35。C，攪拌下滴加三氯氧磷(19ml，204.2mmol)，并在該溫度下繼續(xù)反應(yīng)l小時。隨后自然升至室溫，反應(yīng)0.5小時后，低溫蒸千吡啶，乙酸乙酯稀釋，加水，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(200mlx3),合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mlxl)洗滌，有機相用無水硫酸鈉千燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得標題產(chǎn)物[2-(2-氰基-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lc(10.7g，白色粉末)，產(chǎn)率84.9%。MSm/z(ESI):254.3(M+l)。l-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld的制備將[2-(2-氰基-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lc(13.7g，54.2mmcM)攪拌下溶解于140ml乙醚和40ml水中。冰浴下滴加37%的鹽酸溶液(90ml)。冰浴下反應(yīng)1小時，蒸干溶劑，乙醚分散離心，得到標題產(chǎn)物1-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld(10g，白色粉末)，產(chǎn)率98%。MSm/z(ESI):54.4(M+l)。六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf的制備將叔丁基-5-氧代-六氫-并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯le(0.32g，1.42mmo))攪拌下溶解于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸(3.27ml，42.7mmol)，O'C下反應(yīng)30分鐘。減壓蒸干溶劑得到標題產(chǎn)物六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf的粗產(chǎn)品，直接用于下一步。MSm/z(ESI):126.4(M+l)。N,N-二甲基-5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯lg的制備將上一步六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf的粗產(chǎn)品攪拌下溶解于15ml乙腈中，冰浴冷卻下加入碳酸鉀(0.24§，1.71mmo1),再滴加N，N-二甲基氨甲酰氯(0.14ml,1.56mmol)。室溫下反應(yīng)2小時，蒸掉溶劑，加入50ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mlxl)洗漆，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標題產(chǎn)物N，N-二甲基-5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯lg(0.19g，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率68.3%。MSm/z(ESI):197.4(M+l)。順-5-(2-(2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)->^-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺lh的制備將1-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld(0.36g，1.91mmol)攪拌下溶解于20ml甲醇，加入N，N-二甲基-5-氧代-六氫-并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺lg(0.25g，1.28mmol)及三乙酰氧基硼氫化鈉(1.22g,5.74mmo1)，室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液濃縮，加用飽和碳酸鈉溶液(20ml)，然后用二氯甲垸(20mlxlO)萃取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(10mlxl)洗滌，二氯甲垸層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)物順-5-(2-(2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺lh(0.3g，白色粉末)，產(chǎn)率53%。MSm/z(ESI):334.5(M+l)。順-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺鹽酸鹽1的制備將順-5-(2-(2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺lh(200mg，0.687mmol)分散于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml)，蒸干溶劑，加入10ml乙醚，沉淀物離心，得標題產(chǎn)物順-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨萄-N，N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺鹽酸鹽1(180mg，白色粉末)，產(chǎn)率80%。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.82(dd，1H,J產(chǎn)4Hz，J產(chǎn)5.2Hz),4.02(dd,2H.JfJfl6.4Hz),3.62-3.25(m，7H),2.76(s,6H),2.51-1.49(m,IOH)。實施例2順-甲基-5-(2-(S)-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>甲基5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯2a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(0.559g,2.34mmol)攪拌下溶解于20ml乙腈中，冰水浴下依次加入碳酸鉀(0.646g，4.68mmol)和氯甲酸甲酯(().22ml,2.8mmol)。自然升溫，室溫反應(yīng)過夜，減壓蒸干溶劑，加入50ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(50mlxl)和水(50mlxl)洗滌，乙酸乙酯相用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標題產(chǎn)物甲基5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯2a(0.25g，無色油狀物)，產(chǎn)率58.4%。MSm/z(ESI):184(M+l)。順—甲基-5-(2—(2-氰基吡咯小基)-2-氧代乙氨基)—六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2—羧酸酯2b的制備將l-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽ld(0.43g,2.29mmol)攪拌下溶解于20ml甲醇中，加入甲基5-氧代-六氫-并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯2a(0.28g，1.53mmol)及三乙酰氧基硼氫化鈉(1.46g，6.88mrno1)，室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液濃縮，加用飽和碳酸鈉溶液(20ml)，然后用二氯甲垸(20mlx3)萃取反應(yīng)液，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(IOmlxl)洗滌，二氯甲垸層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到的產(chǎn)品順-甲基-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯2b(0.22g，白色粉末)，產(chǎn)率41%。MSm/z(ESI):357(M+l)。順-甲基-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯鹽酸鹽2的制備將順-甲基-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯2b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物離心，得標題產(chǎn)物順-甲基-5-(2-((S)-2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯鹽酸鹽2(200mg，白色粉末)。畫R(CD3OD，400MHz)S4.71(m,1H)，3.93(m，2H)，3.59-3.28(m，IOH)，2.64(m,2H),2.34(m，2H)，2.17(m,2H),2.08(m,2H)。2-(2-羥基乙酰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酮3a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(764.8mg，3.2mmol)和2-羥基乙酸(267.5mg，3.52mmol)攪拌下溶解于10rnl乙腈中，冰水浴下加入羥基乙酸(1.3g，9.6mmol)和1-乙基-3-二甲氨丙基-碳二亞胺鹽酸鹽(1.23g,6.4mmol)和三乙胺(1.3ral，9.6mmo1)，撤掉冰水浴，在25。C下反應(yīng)過夜。蒸千溶劑，加入20mi乙酸乙酯，抽濾，用20ml水洗滌濾液，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)品2-(2-羥基乙酰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酮3a(0.375g，無色油狀物)，產(chǎn)率64%。MSm/z(ESI):184(M+l)。順-1-(2-(2-(2-羥基乙酰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸3b的制備將2-(2-羥基乙?；?-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酮3a(0.375g，2.05nimol)和l-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽ld(0.78g，4.1mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃和5ml甲醇中，室溫下反應(yīng)0.5小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.87g，4.1mmol),室溫反應(yīng)過夜，減壓濃縮反應(yīng)液，加甲醇(50ml)和碳酸鉀(2g，7mmol)攪拌0.5小時，減壓抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到產(chǎn)品順-1-(2-(2-(2-羥基乙?；?-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷3，直接用于下一步反應(yīng)。實施例3順小(2-(2-(2-羥基乙酰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽MSm/z(ESI):357(M+1)。順-l-(2-(2-(2-羥基乙?；?-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽3的制備將順-l-(2-(2-(2-羥基乙?；?-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷3b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml),沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-1-(2-(2-(2-羥基乙?；?-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-枇咯垸鹽酸鹽3(100mg，白色粉末)。2-(哌啶-l-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮4a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(478mg，2mmol)攪拌下溶解于20ml二氯甲垸中，加入碘代[3-(l-哌啶甲?；?咪唑-l-甲基鹽](0.96g，3mmol沐三乙胺(0.84ml，6mmo1)。室溫下反應(yīng)過夜，加入水(20ml)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用10X檸檬酸溶液(50ml沐飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，二氯甲垸相用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)品2-(哌啶-1-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮4a(0.41g，無色油狀物)，產(chǎn)率87%。MSm/z(ESI):237(M+l)。順-1-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸4b28買施例4順-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>的制備將2-(哌啶-l-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮4a(0.41g，1.74mmol)和l-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld(0.5g,2.6mmol)溶解于50ml四氫呋喃中，加入5g硫酸鈉和0.05ml乙酸。室溫下反應(yīng)0.5小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(l.lg,5.2mmo1),室溫反應(yīng)3小時后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸鈉溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(50ml)和水(50ml)洗漆，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂千燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品順-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸4b，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESl):410(M+l)。順-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽4的制備將順小(2-(2-(哌啶-1-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸4b分散于乙醚(10ml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml),沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽4(0.16g，白色粉末)。NMR(CD3OD,400MHz)S4.83(dd，1H，J產(chǎn)3.0Hz,J尸5.8Hz),4.09(dd,2H，J!-J產(chǎn)13.1Hz),3.70-3.30(m,10H),2.72(m,2H)，2.47(m，2H),2.31-2.00(m,5H),1.66-1.52(m，8H)。實施例5順-1-(2-(2-乙?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>2-乙?；?六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮5a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(717mg，3mmd)攪拌下溶解于乙腈(20ml)中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯(0.42ml，4.5mmol)和三乙胺(0.98ml,9i麗ol)，冰水浴下反應(yīng)過夜，蒸干溶劑，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)品2-乙?；?六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮5a(0.36g，無色油狀物)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):168.4(M+l)。順-l-(2-(2-乙酰基-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷5b的制備將2-乙酰基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮5a(0.36g，2.15mmol)禾卩l(xiāng)-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld(0.614g，3.23mmol)溶解于50ml四氫呋喃中，加入5g硫酸鈉和0.05ml乙酸。室溫下反應(yīng)0.5小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.37g,6.46mmol)，室溫反應(yīng)3小時后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸鈉溶液(50ml),用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(50ml)和水(50ml)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品順小(2-(2-乙?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸5b,直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):305.5(M+l)。順-l-(2-(2-乙酰基-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽5的制備將上一步所得順-l-(2-(2-乙?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸5b分散于乙醚(20ml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(4ml)，沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-l-(2-(2-乙?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸酸鹽5(0.23g,白色粉末)。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.71(m，1H)，3.92(m，2H),3.69-3.37(m，7H).2.69(m，2H)，2.33(m,2H)，2.13(m,2H),2.04-2.00(m,5H)，1,48(m,2H)。實施例6順-5-[2-(2-氰基吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙氨萄六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸異丙胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>N-異丙基-5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯6a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(717mg，3mmol)攪拌下溶解于20ml二氯甲烷，冰水浴下加入異氰酸酯(9ml，9mmol)承]三乙胺(1.7ml，12mmo1)。室溫反應(yīng)過夜，加水(50ml)，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用10%檸檬酸溶液(50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ral)洗滌，二氯甲烷相用無水硫酸鎂千燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)品N-異丙基-5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯6a(0.3g，無色油狀物)，產(chǎn)率47.6%MSm/z(ESI):211(M+l)。順-5-[2-(2-氰基吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙氨基]六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸異丙胺6b的制備將N-異丙基-5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯6a(0.3g,1.43睡ol)和(S)-l-(2-氨基乙?；?-2-氰基-卩比咯烷鹽酸鹽ld(0.407g，2.14mmol)溶解于50ml四氫呋喃中，加入5g硫酸鈉和0.05ml乙酸。'室溫下反應(yīng)0.5小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.9g，4.3mmo1)，室溫反應(yīng)3小時后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸鈉溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(50ml)和水(50ml)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品順-5-[2-(2-氰基吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙氨基J六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸異丙胺6b，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):384(M+l)。順-5-[2-(2-氰基吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙氨萄六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸異丙胺鹽HCI.W酸鹽6的制備將上一步所得的順-5-[2-(2-氰基吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙氨基]六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸異丙胺6b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-5-[2-(2-氰基吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙氨基]六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸異丙胺鹽酸鹽6(80mg,白色粉末)。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.70(m，1H)，3.92(m,2H),3.76-3.32(m,8H)，2.63-1.41(m，IOH)，l.Ol(d,6H，J=6Hz》實施例7順-1-(2-(2-(嗎啡啉-4-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽2-(嗎啡啉-4-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮7a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(574mg，2.4mmol)攪拌下溶解于乙腈(20ml)中，冰水浴下加入碳酸鉀(0.397g，2.88mmo1)，滴加嗎啡啉-4-酰t:(0.323ml，2.64mrao1)，冰水浴下反應(yīng)過夜，蒸干溶劑，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)品2-(嗎啡啉-4-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮7a(0.572g,無色油狀物)，產(chǎn)率77.3%。MSm/z(ESI):239(M+l)。順-l-(2-(2-(嗎啡啉-4-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷7b的制備將2-(嗎啡啉-4-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮7a(0.64g，2.69mmol)和1-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld(0.764g,4.03mraol)溶解于50rnl四氫呋喃中，加入5g硫酸鈉和0.05ml乙酸。室溫下反應(yīng)0.5小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.71g,8.07mmo1)，室溫反應(yīng)3小時后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸鈉溶液(50ml),用乙酸乙酯(50ml")萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(50ml)和水(50ml)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品順-l-(2-(2-(嗎啡啉-4-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯垸7b，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):376.7(M+1)0順-1-(2-(2-(嗎啡啉-4-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰萄-2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽7的制備將上一步所得的順-l-(2-(2-(嗎啡啉-4-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷7b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-1-(2-(2-(嗎啡啉-4-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽7(30mg，白色粉末)，產(chǎn)率3。/;;。實施例8順-1-(2-(2-(吡咯垸-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?2-氰基-吡咯垸2-(吡咯垸-l-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮8a的制備將六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽lf(478mg，2mmol)攪拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入吡咯烷-1-酰氯(0.276ml，2.5mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)。室溫下反應(yīng)過夜，加入10X檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值為4，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有機相，依次飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，二氣甲垸相用無水硫酸鎂千燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到殘余物，得到標題產(chǎn)品2-(.吡咯烷-l-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮8a(0.26g，無色油狀物)，產(chǎn)率58.5%。MSm/z(ESI):223(M+l)。順-1-(2-(2-(吡咯烷-1-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?2-氰基-吡咯烷8b的制備將2-(吡咯烷-l-羰基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮8a(0.26g，U7mmol)和l-(2-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷鹽酸鹽ld(0.33g，1.75mmol)溶解于50ml四氫呋喃中，加入5g硫酸鈉和0.05ml乙酸。室溫下反應(yīng)0.5小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.75g，3.5mmo1)，室溫反應(yīng)3小時后，減壓濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸鈉溶液(50nil),用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(50ml)和水(50ml)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化得到標題產(chǎn)品順-l-(2-(2-(吡咯垸-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?2-氰基-吡咯烷8b，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):396(M+l)。順-l-(2-(2-(吡咯烷-l-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽8的制備將上一步所得的順-l-(2-(2-(吡咯垸-1-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?2-氰基-吡咯烷8b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的鹽酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-1-(2-(2-(吡咯垸-1-羰基)-八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-基氨基)乙?；?2-氰基-吡咯垸鹽酸鹽8(90mg，白色粉末)。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.72(m,1H),4.09(m,2H)，3.43-3.30(m,11H).2.62(m,2H),2.35(m,2H),2.18(m，2H),2.08(m，2H),1.77(m，4H)。實施例9順-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>9將實施例1所得的順-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺lh(157mg，0.54mmol)分散于二氯甲垸(10ml)中，冰浴下加入三氟乙酸(2ml)攪拌0.5小時，沉淀物離心，得到標題產(chǎn)品順-5-(2-(2-氰基吡咯小基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸鹽9(201mg，白色粉末;i。'HNMR(CDC13，400MHz)S4.74(t，1H,J=5.2Hz)，3.98(d,IH,J=15.6Hz)，3.79(d,III，J=15.6Hz)，3.57-3.25(m，7H)，2.75(s，6H)，2.55(m,2H),2.33(in,2H)，2.20-2.08(m，4H)，1.74(m，2H)。實施例10反-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>順-5-羥基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯N,N-二甲基酰胺10a的制備在氮氣保護下，在一個干燥的三口燒瓶中，將N,N-二甲基-5-氧代-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯lg(1.58g8.06mmol)攪拌下溶解于30m.l四氫呋喃中，冷卻到-25°C,并在該溫度下，滴加三叔丁基氧鋁鋰氫(2.45g9.6mmol)的四氫呋喃溶液(30ml),在-25°C反應(yīng)2.5小時后，加水淬滅反應(yīng)，加入20ml飽和氯化銨溶液，自然升至室溫，分液，水相用二氯甲垸(50mlx3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mlXl)洗滌，硫酸鎂干燥有機相，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標題產(chǎn)物順-5-羥基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯N,N-二甲基酰胺10a(1.27g，無色油狀物)，產(chǎn)率80%。MS(m/z)(ESI):199(M+1)。順-2-二甲基氨甲?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-甲磺酸酯10b的制備在氮氣的保護下，在干燥的單口燒瓶中將順-5-羥基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯N，N-二甲基酰胺10a(1.69g，8.5mmol)攪拌下溶解于30ml二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻至-5。C(TC之間，依次加入三乙胺(1.66g，14.45mmol)和甲基磺酰氯(2.2g，21.74mmol)，攪拌0.5小時后自然升至室溫，在室溫下反應(yīng)2小時，減壓濃縮反應(yīng)液，加入20ml水，用乙酸乙酯(50mlx6)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mlXl)洗滌，硫酸鎂干燥有機相，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化所得的殘余物，得到標題產(chǎn)物順-2-二甲基氨甲?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-甲磺酸酯10b(1.94g，白色固體)，產(chǎn)率83%。MS(m/z)(ESI):277(M+l)反-5-(1,3-二氧代-l，3-二氫-異B引哚-2-基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-羧酸二甲基酰胺10c的制備在氮氣的保護下，在干燥的單口瓶中將順-2-二甲基氨甲?；?八氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-甲磺酸酯lOb(lg，3.6mmol)攪拌下溶解于20mlN，N二甲基甲酰胺中，加入原料B(993mg，5.4mmol)，升溫到70°C，反應(yīng)3小時，減壓濃縮N,N-二甲基甲酰胺，加入20ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mlXl)洗滌，硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標題產(chǎn)品反-5-(1，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-羧酸二甲基酰胺10c(1.06g,白色固體)，產(chǎn)率90%,產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)-MS(m/z)(ESI):328(M+l)。反-5-氨基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸N,N-二甲酰胺10d的制備在單口瓶中將反-5-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-羧酸二甲基酰胺10c(lg,3.06mmol)攪拌下溶解于20ml95%乙醇中，加入肼(490mg,15.3mmo1)，加熱回流反應(yīng)8小時，冷卻到室溫，抽濾，減壓濃縮濾液，得到白色的固體，加入25ml甲醇，抽濾，減壓濃縮濾液，用堿性氧化鋁柱色譜法純化所得殘余物，得到標題產(chǎn)品反-5-氨基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸N,N-二甲酰胺10d(290mg，無色油狀物)，產(chǎn)率48%..MS(m/z)(ESI):19,+1)。反-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸鹽10的制備在干燥的單口燒瓶中加入反-1-(2-氯-乙基)-吡咯-2-氰基(334mg,1.94mmol)，加入反-5-氨基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸N,N-二甲酰胺10d(290mg，1.46mniol)的二氯甲烷(20ml灘液。加熱回流48小時，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法純化所得到的殘余物，得到反-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺10e,將其攪拌下溶解于10ml二氯甲烷中,加入2ml三氟乙酸攪拌0.5小時，得到反-5-(2-(2-氰基吡咯小基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氫并環(huán)戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸鹽10(201mg，白色固體)。MS(m/z)(ES)334(M+l)。H麗R(CDC13,400MHz)S4.65(m,1H)，3.93(d，1H，J=15.2Hz),3.74(d,1H,J=15.2Hz)，3.69-3.19(m，7H),2.77(s，6H)，2.18-1.96(m，IOH)。測試例DPPIV抑制活性的測定測定操作下面的方法是用來測定本發(fā)明化合物抑制DPPIV酶活性的。檢測了本發(fā)明中化合物抑制純DPPIV酶活性的抑制能力。每個化合物的抑制率或半抑制濃度[C50(把酶活性抑制至50%時所測化合物的濃度)是以固定量的酶混合底物及不同濃度的待測化合物來測定的。材料和方法-材料a.白色96孔板(BMG)b.Tris緩沖液制備lOOmL2mM的Tris緩沖液，將0.0242gTris溶解于約卯mLdH20中,用HC1和NaOH調(diào)節(jié)pH到8.00，最后加dH20至100mL。c.DPPIV酶(CalBiochemCatalogno.317630),溶解于Tris緩沖液中至2inM。d.DPPIV—G1。tm底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。e.DPPIV—Glo.緩沖液(PromegaCatalogno.G8350)f.熒光素檢測試劑(PromegaCatalogno.G8350)g.DMSOh.dH20操作按以下操作順序進行1.解凍DPPIV—Glo.使用前緩沖并平衡到室溫。2.使用前緩沖凍存的熒光素檢測試劑。3.懸浮DPPIV—Glo.在底物中加入超純水輕微混合均勻后，制成lmM的底物。4.將熒光素檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPPIV—Glo.。熒光素檢測試劑應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶解。5.用DMSO溶解所測化合物至最終操作濃度的50倍。6.每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2pL，在反面對照合空白對照中加入2jiLDMSO。7.在每個試管中加入46pLTris緩沖液，在空白對照中加入48pLTris緩沖液。8.在反面對照和測試樣的每個試管中加入2pLDPPIV酶。9.振動混合并離心試管。將試管中物質(zhì)全部轉(zhuǎn)移到96-wdl平板上。10.混合底物和DPPIV—Glo.比例為1:49。振動混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30-60分鐘。11.在每個96-well平板孔中加入50pLDPPIV--Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。12.用平板振蕩器在30O-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質(zhì)。在室溫下培養(yǎng)30分封'至U3小日寸。13.記錄發(fā)光。抑制率定義[1-(S-B)/(N-B)]*100%S:樣品B:空白對照N:反面對照測得化合物的DPPIV的IC50數(shù)據(jù)見表i。表1實施例IC50數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>DPPIV選擇性抑制活性的測定實驗?zāi)康娜嗽碊PPIV(EC3.14.21.5;Depeptidylpeptidase:V;TcellactivatedantigenCD26;ADAbindingprotein)中文名稱為二肽酶四，具有二肽氨肽酶活性，能在很多多肽的N端切掉前兩個氨基酸，從而改變或者使其喪失生物活性?；蚯贸齽游锛叭梭w實驗表明，有效且特異性的降低體內(nèi)DPPIV的活性可以提高血液中Insulin含量，降低血糖含量，有效改善糖尿病的癥狀。近年來研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有一些和DPPIV活性和/或者結(jié)構(gòu)類似的蛋白(DASH)，包括DPP8、DPP9、QPP和FAP等。臨床前實驗表明抑制這些DASH成員的活性將導(dǎo)致毒性甚至致死。因此，篩選具有高選擇性、高效的DPPIV的抑制劑對于糖尿病的治療具有重要價值。實驗方法應(yīng)用昆蟲表達系統(tǒng)，表達得到DPPIV、DPP8、DPP9和QPP的重組蛋白。采用熒光底物檢測此5種酶的活性。觀察不同化合物對酶的活性抑制以評價化合物的抑制效果。釆用的陽性參照化合物為LAF237。實驗結(jié)果化合物ICm)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>結(jié)論:此兩個樣品對DPPIV活性均有明顯抑制作用，均對QPP有明顯的選擇性，對DPP8、DPP9和FAP有不同程度的選擇性。DPPIV抑制劑降血糖作用的初步評價試驗?zāi)康挠^察DPPIV抑制劑類受試化合物SHR1039(實施例l)和SHR1040(實施例2)對E常ICR小鼠口服糖耐量的影響，初步評價其在體內(nèi)的降血糖作用。受試動物種屬、品系ICR小鼠來源中國科學(xué)院上海實驗動物中心，合格證號SYXK(滬)2004-2005體重2530g性另ij:雄性動物數(shù)40只飼養(yǎng)條件SPF級動物房詞養(yǎng)，溫度22—24。C，濕度45—80%，光照150—300Lx，12小時晝夜交替。受試藥物名稱SHR1039(實施例1)批號01顏色、形態(tài)白色粉末純度96.97%提供單位上海恒瑞醫(yī)藥有限公司研發(fā)中心配制方法準確稱取藥物，加入雙蒸水,分別配制成0.5、0.15及0.05mg/ml的混懸液。(注該化合物雖供試品接收單上顯示易溶于水，但實驗中發(fā)現(xiàn)其水溶性較差，低濃度時基本能溶解，但濃度為0.5mg/ml時仍有肉眼可見的顆粒存在。我們也曾試用P/。CMC配制該化合物，但效果比雙蒸水配制差。)給藥劑量口服給藥1、3、10mg/kg，容積20ml/kg。名稱SHR1040(實施例2)批號01顏色、形態(tài)白色粉末純度99.62%提供單位上海恒瑞醫(yī)藥有限公司研發(fā)中心配制方法準確稱取藥物，加入雙蒸水溶解，充分混勻，配成1.5mg/ml的溶液，然后稀釋成0.5、0.15及0.05mg/ml的透明溶液。給藥劑量口服給藥1、3、10mg/kg，容積20ml/kg。試驗方法一、藥物對正常ICR小鼠血糖的影響取正常雄性ICR小鼠，按體重隨機分組，每組6只，分別為空白對照、陽性對照組，以及不同劑量的給藥組。具體分組如下試驗1:空白對照口服雙蒸水給藥組1:口服SHR1039(實施例1)lmg/kg口服SHR1039(實施例1)3mg/kg口服SHR1039(實施例1)10mg/kg給藥組2:口服SHR1040(實施例2)lmg/kg口服SHR1040(實施例2)3mg/kg口服SHR1040(實施例2)10mg/kg試驗2:空白對照口服雙蒸水給藥組1:口服SHR1039(實施例1)lmg/kg口服SHR1039(實施例1)3mg/kg口服SHR1039(實施例1)10mg/kg給藥組2:口服SHR1040(實施例2)lmg/kg口服SHR1040(實施例2)3mg/kg口服SHR1040(實施例2)10mg/kg各組動物禁食6小時后，分別單次給予受試藥物或雙蒸水，于給藥后30分鐘時口服葡萄糖2.5g/kg,于給糖前及給糖后30、60和120分鐘時取血，測定血清葡萄糖水平。二、血清葡萄糖測定方法采用葡萄糖試劑盒測定血清中的葡萄糖含量，取25(^1酶工作液，加入5^1血清，同時設(shè)立空白管(加入5^1雙蒸水)及標準管(加入5pl葡萄糖標液)，混勻，37。C水浴20分鐘，以空白管調(diào)零，OD505nm處比色測定。血清葡萄糖含量BG(mmo1/1)OD貼管/OD蹄竹X5.55數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析1、采用均值土SD及Sw^"Wtest對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析2、計算給糖后30分鐘時血糖下降百分率以及曲線下面積AUC試驗結(jié)果-試驗1:雄性ICR小鼠于禁食6小時后口服雙蒸水、不同劑量的受試物實施例1、實施例2,各組于給藥30分鐘后，做口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，空白對照組小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖濃度明顯升高，30分鐘時達到峰值。實施例1化合物低、中、高3個劑量組小鼠的血糖在30分鐘時均明顯低于空白對照組，其血糖下降百分率分別達19.16%、22.85和31.85%。實施例2化合物各劑量組小鼠給糖后30分鐘時血糖明顯低于空白對照組(PO.Ol)，與空白對照組相比，分別下降了25.54%、25.92禾卩26.93%。試驗2:雄性ICR小鼠于禁食6小時后口服雙蒸水、不同劑量的受試物SHR1039(實施例1)、SHR1040(實施例2)，各組于給藥30分鐘后，做口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，空白對照組小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖濃度明顯升高，30分鐘時達到峰值；SHR1039各劑量組小鼠給糖后30分鐘時血糖明顯低于空i-:l對照組(PO.0"，與空白對照組相比，分別下降了26.10%、30.24和32.05%。SHR1040低、中、高3個劑量組小鼠的血糖在30分鐘時均明顯低于空白對照組，其血糖下降百分率分別達24.51%、26.96%和27.75%。結(jié)論本報告中的兩次試驗結(jié)果均顯示，受試化合物SHR1039(實施例1)、SHR1040(實施例2)在正常ICR小鼠口服糖耐量試驗中均具有明顯的降血糖作用。其中，受試化合物SHR1039(實施例l)顯示出較好的量效關(guān)系，而受試化合物SHR1040(實施例2)則量效關(guān)系較差。DPPIV抑制類化合物對KKAy小鼠口服糖耐量的影響試驗?zāi)康挠^察受試化合物SHR1039(實施例l)和SHR1040(實施例2)對II型糖尿病KKAy小鼠口服糖耐量的影響，初步評價其在體內(nèi)的降血糖作用。受試動物種屬、品系KKAy小鼠來源中國科學(xué)院上海實驗動物中心，合格證號SYXK(滬)2004-2005體重4055g性另lj:雌性52只；雄性33只飼養(yǎng)條件SPF級動物房飼養(yǎng)，溫度22—24°C，濕度45—80%,光照150—300Lx，12小時晝夜交替。受試藥物-名和;SHR1039(實施例l)和SHR1040(實施例2)配制方法準確稱取藥物，加入雙蒸水溶解，充分混勻，配成3mg/ml的混懸液，然后稀釋成1、0.3和0.1mg/ml的透明溶液。給藥劑量口服給藥1、3、10、30mg/kg,容積10ml/kg。試驗方法受試物對KKAy小鼠血糖的影響取正常KKAy小鼠，禁食6小時后按體重和空腹血糖分組，每組5只，分別為空白對照以及不同劑量的給藥組。具體實驗如下試驗1:雄性0704空白對照口服雙蒸水SHR1039組口服SHR1039(實施例1)10mg/kg口服SHR1039(實施例1)30mg/kg試驗2:雌性0816空白對照口服雙蒸水SHR1039組口服SHR1039(實施例1)3mg/kg口服SHR1039(實施例1)10mg/kg試驗3:雄性0712空白對照口服雙蒸水SHR1040組口服SHR1040(實施例2)3mg/kg口服SHR1040(實施例2)10mg/kg試驗4:雌性0907空白對照口服雙蒸水SHR040組口服SHR1040(實施例2)3mg/kg口服SHR1040(實施例2)10mg/kg各組動物禁食6小時后，分別單次給予受試化合物或雙蒸水，于給藥后30分鐘時口服葡萄糖2.5g/kg(雌性KKAy小鼠)或1.5g/kg(雄性KKAy小鼠)，于給糖后0、30、60和120分鐘時用血糖儀測定血清葡萄糖含量。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析3、采用均值士SD及5h^e"Wtest或Anova對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析4、計算給糖后30分鐘時血糖下降百分率以及曲線下面積AUC試驗結(jié)果四、化合物SHR1039(實施例1):試驗l、2雄性KKAy小鼠于禁食6小時后口服雙蒸水及不同劑量受試物SHR1039(實施例l),各組于給藥30分鐘后，做口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，空白對照組小鼠口服葡萄糖1.5g/kg后血清葡萄糖濃度明顯升高，30分鐘時達到峰值；SHR1039(實施例1)10和30mg/kg組小鼠給糖后30分鐘時血糖比空白對照組有所降低，與空白對照組相比，分別下降了16.22%禾卩17.15%。雌性KKAy小鼠于禁食6小時后口服雙蒸水及不同劑量受試物SHR1039(實施例l),各組于給藥30分鐘后，做口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，空白對照組小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖濃度明顯升高，30分鐘時達到峰值；SHR1039(實施例1)3和10mg/kg組小鼠給糖后30分鐘時血糖與空白對照組相比明顯降低，其下降率為40.63%和24.68%。五、化合物SHR1040(實施例2):試驗3、4雄性KKAy小鼠于禁食6小時后口服雙蒸水及不同劑量受試物SHR1040(實施例2)，各組于給藥30分鐘后，做口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，空白對照組小鼠口服葡萄糖1.5g/kg后血清葡萄糖濃度明顯升高，30分鐘時達到峰值；SHR1040(實施例2)10和30mg/kg組小鼠給糖后30分鐘時血糖比空白對照組有所降低，與空白對照組相比，分別下降了13.79%和12.23%。雌性KXAy小鼠于禁食6小時后口服雙蒸水及不同劑量受試物SHRi040(實施例2)，各組于給藥30分鐘后，做口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，空白對照組小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖濃度明顯升高，30分鐘時達到峰值；SHR1040(實施例2)10rag/kg組小鼠給糖后30分鐘時血糖較空白對照組有所降低(Pi.075，anova),降幅達21.55%，但由于個體差異較大，無顯著性差異。結(jié)論-受試化合物SHR1039(實施例l)和SHR1040(實施例2)在II型糖尿病KKAy小鼠口服糖耐量試驗中均具有一定的降血糖作用。權(quán)利要求1.一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽id="icf0001"file="A2007100043300002C1.gif"wi="17"he="42"top="36"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰烷基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進一步被一個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；⑶杌?、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素的取代基取代；R1選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)NR3R4、-C(O)R3或-C(O)OR3，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基的取代基所取代；R2選自氫原子或甲基；R3和R4分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時R3和R4與N原子一起形成3～8元的雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且3～8元雜環(huán)進一步被一個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4的取代基所取代；n是0～4。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括下述通式(!A)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰垸基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進一歩被--個或多個選自垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺?；?、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素的取代基取代；R,選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R;、-C(0)R3或-C(0)OR3，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自垸基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)垸基的取代基所取代；R2選自氫原子或甲基；R3和R4分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時R3和R4與N原子一起形成-…個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)進一歩含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)進一步被-個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4的取代基所取代。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為Rs選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳3.基、垸氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、烷氨基、戴基、羥垸基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6和R7各自分別選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)浣基、羧酸、羧酸酯或鹵素;W為碳、硫或氧原子。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括下述通式(iB)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R1選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-CXO)OR3，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基的取代基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代同時R3和R4與N原子一起形成一個38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)進一步含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)進一歩被--個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4的取代基所取代；R5選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、垸氨基、氰基、羥垸基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6和R7各自分別選自垸基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯或鹵素;W為碳、硫或氧原子。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括下述通式(1C)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R是R！選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(O)R;、-C(0)OR3，其中垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)垸基的取代基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥垸基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代同時R3和R4與N原子一起形成38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)進一歩含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)進一步被一個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4的取代基所取代；R5選自氫原子、垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)垸基，其中垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、烷氨基、氰基、羥垸基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6和R7各自分別選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或卣素；W為碳、硫或氧原子。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的鹽為通式(I)化合物與選自下列的酸形成的鹽，鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的酸為對甲苯磺酸、鹽酸或三氟乙酸。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括如下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)垸基的取代基所取代；R3和R4分別選自氫原子、垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷9.基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰10.基、羥烷基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;同時R3和R4與N原子一起形成38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)進一歩含有一個或多個N、0或S原子，并且38元雜環(huán)進一步被一個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4的取代基所取代。11.一種權(quán)利要求4通式(IB)所示化合物的制備方法，包括以下歩驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>冰浴下，將原料叔丁基-5-氧代-六氫-并環(huán)戊二烯吡咯-2-羧酸酯(I-la)在二氯甲烷中與三氟乙酸下反應(yīng)得到六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽(I-lb);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>六氫并環(huán)戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸鹽(I-lb)在堿存在下與酰氯或酯類反應(yīng)得到通式(I-1C)的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將所述的通式(I-lc)化合物室溫條件下在甲醇溶液中與等當(dāng)量的不同胺、三乙氧基硼氫化鈉及三乙胺反應(yīng)得到通式(IB)化合物；其中R選自垸基、環(huán)垸基、囪代烷基、芳基、雜芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰烷基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進-歩被--個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、垸氨基、酰胺基、胺?；⑶杌?、炔基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羥垸基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素的取代基取代；R!選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3或-C(0)OR3，其中垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基進一步被一個或多個選自垸基、芳基、羥基、氨基、垸氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基的取代基所取代；R3和R4分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自垸基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基、垸氧基、環(huán)垸氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰11.基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時R3和R4與N原子一起形成38元的雜環(huán)基，其中58元雜環(huán)內(nèi)進---歩含有一個或多個N、O或S原子，并且38元雜環(huán)進一歩被-一個或多個選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR3R4的取代基所取代12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的制備方法，其中R5選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自垸基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、烷氨基、氰基、羥垸基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代-,R6和R7各自分別選自烷基、芳基、雜芳基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、羥基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羥垸基、雜環(huán)垸基、羧酸、羧酸酯或鹵素;w為碳、硫或氧原子。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備二肽基肽酶抑制劑藥物中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物在制備二肽基肽酶抑制劑藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的新的雙環(huán)氮雜烷類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶抑制劑(DPPIV)的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。文檔編號A61K31/4025GK101230058SQ200710004330公開日2008年7月30日申請日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2007年1月23日發(fā)明者呂賀軍,利李,林志剛,趙富強,鄧炳初申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司