專利名稱：可壓縮管狀組織支持器的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可壓縮的管狀組織支持器(支架)、其制備方法和用途。
背景技術：
支架(醫(yī)學技術)是一種為了向外放射狀地支撐器官壁而引入中空 器官(例如，靜脈或者動脈、膽管、氣管或者食道)的移植物。例如，支 架用于在PTCA(經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術)之后預防冠狀血管再狹窄。
支架是由金屬或者聚合物組成的管狀小網(wǎng)絡結構，其通常用于血 管成形術，其加寬了血管狹窄。在癌癥治療中，支架在其伸展后，用 于防止呼吸道、膽管或者食道中由惡性腫瘤引起的狹窄閉合。
支架通常是由 一類線網(wǎng)(線盤設計)或管組成的圓柱狀產(chǎn)品，其可以 是穿孔的或未穿孔的(開槽管設計)。常規(guī)使用的支架的長度為l~12cm， 其直徑為l~12mm。
支架符合多種要求。首先，支持器必須對需要支持的中空器官施 加大的徑向力。其次，支持器必須能夠被徑向地壓縮以使其易于引入
中空器官而不會同時傷害血管壁或者周圍組織。這一問題的解決方案 包括使用壓縮形式的支架并且使它們直到被置于適當?shù)奈恢貌派煺埂?在壓縮狀態(tài)，直徑明顯小于伸展狀態(tài)。
兩種不同才支術(參見，例i口， Market report entitled "US Peripheral and Vascular Stent and AAA Stent Graft Market," Frost & Sullivan, (2001))用 于微創(chuàng)支架用途(l)球擴式支架(由氣嚢、導管、支架組成的系統(tǒng))和(2) 自膨脹支架(由引導套(防護套)、導管、支架組成的系統(tǒng))。
自膨脹支架通常由形狀記憶材料(SM材料)組成。形狀記憶材料是 根據(jù)外界刺激的影響而改變其外部形狀的材料。例如，當升高溫度超 過所謂轉化溫度(Ttr^)時，該材料能夠控制其形狀的變化。形狀記憶效 應用于支架的直徑的"自發(fā)"擴展，并且將支架固定在使用位置。形狀 記憶效應不是任何材料的特性。更確切地，其是結構和形態(tài)與加工/處 理(programming)技術結合的直接結果。
在形狀記憶材料中，存在永久和臨時形狀之間的差異。通過使用 常規(guī)加工方法(例如，擠出)，材料首先轉化為其永久形狀。然后材料轉 化、再成形并固定成為所需的臨時形狀。這一過程也被稱為處理。轉 化過程能夠或者包括樣品的加熱、再成形和冷卻步驟，或者另外包括 在相對低的溫度下成形。通過這些步驟，永久形狀已經(jīng)被記憶，而實 際上存在臨時形狀。將材料加熱至高于用于改變形態(tài)的轉變溫度(轉化 溫度)的溫度而？ 1起形狀記憶效應，并且因此引起記憶的永久形狀的恢 復。
例如，C7zem., 114， 2138 - 2162 (2002)描述了通過施加外部 刺激而控制材料形狀的改變的形狀記憶效應。
將支架引入中空器官是困難的。因為支架太大且具有鋒利的邊緣, 當支架被引入中空器官時，在該過程中存在使周圍組織受到磨損而傷 害的危險。因此，當依次移除支架時，形狀記憶效果也再次用于減小 支架的直徑。已知由具有形狀記憶性能的金屬組成的可移動支架的實
例，例如，美國專利6,413,273、 6,348,067、 5,037,427和5,197,978號。
所使用的金屬SM材料的實例是鎳鈥金屬互化物(由鎳和鈦組成的 等原子比(equiatomic)合金)(參見，例如，J34, 1475 (1963))。 但是，當鎳變態(tài)反應存在時，不能使用鎳鈦諾。而且材料非常昂貴且 該材料只有釆用復合法是可處理的。這一處理過程需要相當高的溫度。 所以，不可能在體內(nèi)處理。因此，SM材料在體外進行處理，即轉化為 其臨時形狀。在植入后，引發(fā)形狀記憶效應并且使支架伸展(即,恢復其 永久形狀)。而后，通過再利用形狀記憶效應移除支架是不可能的。金 屬支架的其它時常發(fā)生的問題是發(fā)生再狹窄，這不僅發(fā)生在脈管區(qū) (vascular sector)。
相反，由SM材料組成的其它金屬支架，例如美國專利5,197,978 號所描述的內(nèi)容，也采用了形狀記憶效應用于移除支架。但是，這些 金屬材料的制備非常復雜并且不是總能確保組織相容性。由于支架機 械性能配合較差，會發(fā)生炎癥和疼痛。
美國專利5,716，410號所描述的臨時支架是由聚合的形狀記憶材料 (SMP)組成的螺旋。所述SMP材料包括嵌入的加熱絲。所述加熱絲通 過導管柄連接至電控制元件，柄的末端采取推入螺旋的一個末端的中 空管的形式。
DE 10357747中描述了臨時支架的另 一實施方案，其中支架的材料 是可生物降解的，因而逐漸在使用位置分解。
美國專利5,964,744號公開了由聚合的形狀記憶材料組成的用于泌 尿生殖管區(qū)或胃腸道的例如管(tube)和導管(catheter)的植入物，所述聚 合的形狀記憶材料包含親水聚合物。在水介質中，材料吸收濕氣并因 此軟化和改變了其形狀。該材料也能通過加熱軟化。在輸尿管支架的 情況下，為了在使用位置(例如，腎和膀胱)上使支架的直端彎曲而利用 該效應。結果是在使用位置上固定輸尿管的支架，以便在組織蠕動的 過程中不會使支架滑動。
WO 2002/041929描述了也適于形狀記憶的管狀脈管植入物，以膽 管支架為例。所述材料為具有生物穩(wěn)定性的基于脂肪族、聚碳酸酯的 熱塑性聚氨酯。
DE 10226734描述了用于與支架結合的支架套管，其中所述套管可 由塑料或者金屬記憶材料制成，并且支架由常規(guī)材料制成。套管可以 以特定方式壓痕，且在其伸展之后套管被支架支撐。
WO 2005/044330描述了由生物相容的金屬或者塑料，特別是金， 制成的壓痕支架。形狀記憶聚合物在其中未作描述。
WO 2004/010901描述了具有由形狀記憶聚合材料形成的長套管的 脈管支架。在第一構型中，支架套管的外表面限定了沿其長度的壓痕, 且支架軸向伸展。
WO 2003/099165描述了具有管狀部分的醫(yī)療器件，其中管狀部分 包括兩個或者更多個棱分離的槽。優(yōu)選地，在一排上的槽與另一排上 的棱相鄰，以便使管可以通過將一排中的棱插入另 一排槽而被壓痕。
這種管狀器件的制備是困難的，并且它們的穿孔形式受限，以致不能 最優(yōu)化達到治療需要。無穿孔的管與這一技術不相適應。
美國專利6,245,103號描述了由編織細絲組成的生物可吸收的、自 膨脹支架。該支架通過外部徑向力的施加而被壓縮。該支架安裝在導 管上并且通過外部護套在加壓、壓縮條件下夾持。當從這一設置中移 除支架時，由于彈性材料的回彈其直徑自發(fā)地擴展。這一變化不是通 過外部刺激(例如，溫度升高)引發(fā)的形狀記憶效應。美國專利6,475,234 號也描述了通過覆蓋套臨時保持壓縮形式的可伸展彈性支架。
由SM材料組成的已知支架的缺點在于，在由永久形狀轉變?yōu)榕R 時形狀，而后再轉變?yōu)橛谰眯螤畹倪^程中，總是在長度上發(fā)生變化。 結果，支架的安置精密度和其裝配是不令人滿意的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新型支架，在該支架中，在由永久形狀轉變 為臨時形狀，而后再轉變?yōu)橛谰眯螤畹倪^程中，本質上僅發(fā)生徑向壓 縮和伸展，并且長度大致(軸向)恒定以幫助確保高安置精密度且易于裝 配。
另外，本發(fā)明的支架應該易于制備、施加大徑向力，并且應該可 能制備在壁中具有任意穿孔型式的管以使其最優(yōu)化地符合治療需要且 即使是無穿孔的。
已經(jīng)發(fā)明了基于形狀記憶材料的徑向可伸展管狀組織支持器，并 且其特征在于，以形狀記憶材料的臨時形狀的管已在其縱軸上壓痕一 次或多次，或者已被相應地巻曲?？梢员３直景l(fā)明的支架的壓縮臨時 形狀而無需輔助工具(例如，套管)。
本發(fā)明的支架在由永久形狀轉變?yōu)榕R時形狀，而后再轉變?yōu)橛谰?形狀的過程中，本質上不改變其長度，因此確保了高安置精密度且易 于裝配在中空器官中。在這點上，實際上發(fā)生的全部是徑向壓縮。


提供了用于進一步理解本發(fā)明的附圖，將其并入并且構成本發(fā)明 說明書的一部分。這些附圖舉例說明了本發(fā)明的實施方案并且與說明
書一起用來解釋本發(fā)明的機理。在附圖中 圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的組織支持器的管； 圖2顯示了如何通過一節(jié)壓模制備壓痕；和 圖3顯示了壓痕的支架。
具體實施例方式
為了本發(fā)明的目的，支架通常優(yōu)選由形狀記憶材料形式的聚合物 組成。
為了本發(fā)明的目的，聚合物可以包括例如，熱塑性塑料、共混物 和網(wǎng)絡(networks)。由具有無^la、可降解納米粒子的生物可降解SMP 組成的復合物也是適合的。
本發(fā)明的支架包括由SMP材料制成的支架和由具有由生物可降解 塑料組成的、嵌入或涂覆SMP材料的下伏結構的支架。這兩種實體設 計具有許多優(yōu)點。
基本由SMP材料組成的支架使用SMP材料來確定支架的機械性 能。由于使用以下所述材料用于這一目的的事實，確保了良好的組織
相容性。而且，如上所述，這些支架的微創(chuàng)植入和/或者移除是可能的。
此外，SMP材料具有相對良好的可加工性，這使制備過程更容易。最 后，SMP材料也可以其它物質涂覆或者混合，從而進一步官能化。
例如，如果下伏結構由金屬材料組成，那么優(yōu)選由生物可降解金 屬，如鎂或者鎂合金組成。
例如，基于表面(微觀結構)的類型或者涂層的存在等，在此視支架 的用途來決定其形狀。已經(jīng)形成支架的表面通過適當?shù)耐繉?例如，水 凝膠涂層)或者表面微觀結構以便與使用位置的生理環(huán)境相容。在支架 的設計過程中，必須考慮作為使用位置的函數(shù)的如pH和存在的微生物 數(shù)的參數(shù)。
于是，內(nèi)皮細胞用于移植表面，并且如果適合這可以通過適當?shù)?br> 改性該表面(例如，涂層)而被促進。結果，內(nèi)皮細胞的生長逐漸覆蓋支
恕 木。
最后，開始降解，通常是水解，并且支架與軟組織接觸而降解， 但是由于上述降解行為(自由粒子降解，長期降解未損害的機械穩(wěn)定 性)，支架繼續(xù)發(fā)揮所需支持作用。
在另一選擇中，支架用來在安裝后保持在內(nèi)皮層外部。這可以通 過適當?shù)拇胧﹣韺崿F(xiàn)，例如表面的選擇、SMP材料的顏料選擇等。
以下描述了用于本發(fā)明的支架的適合的材料。
為了本發(fā)明的目的，SMP材料是依靠其化學和物理結構能夠實施 控制形狀變化的材料。除了其實際的永久形狀，材料可以具有另外可
以臨時在材料上留下印跡的形狀。這些材料的特征在于兩種結構特征 交聯(lián)點(物理或者共價)和轉化鏈段(switching segment)。
具有熱？ 1發(fā)形狀記憶效應的SMP具有至少 一個具有轉化溫度形式
的轉變溫度的轉化鏈段。轉化片段形成臨時交聯(lián)點，該交聯(lián)點在加熱
超過轉變溫度時分離并在冷卻時再次形成。轉變溫度可以是非晶區(qū)的
玻璃態(tài)轉變溫度或者結晶區(qū)的熔點。對于這一溫度，以下使用常規(guī)術 話"丁 ，，
1 trans
超過Ttrans,材料處于非結晶狀態(tài)并且是非常有彈性的。因此，如 果將樣品加熱至轉變溫度Tt，s以上，那么其在撓性狀態(tài)下形變，并在 低于轉變溫度下再冷卻，依靠固定自由度(處理)在形變狀態(tài)下固定鏈 段。不考慮是否應用外負荷，形成臨時交聯(lián)點(非共價)，對于樣品恢復 其初始形狀是不可能的。當再加熱至超過轉變溫度的溫度時，臨時交 聯(lián)點再次分離并且樣品恢復至其初始形狀?？梢酝ㄟ^恢復處理再次產(chǎn) 生臨時形狀。恢復原始形狀的精確度稱為回復率。
在可光轉化的SMP中，轉化鏈段的作用通過能夠經(jīng)光照射彼此可 逆地結合的光反應基團而呈現(xiàn)。在這一情況下，臨時形狀的處理和永 久形狀的再生依靠照射而無需任何溫度變化而產(chǎn)生。
原則上，所有SMP材料可以用于制備支架。例如，這里可以參照 以下所述的材并+和制備方法DE 10208211 Al、 DE 10215858 Al、 DE 10217351 Al、 DE 10217350 Al、 DE 10228120 Al、 DE 10253391 Al、 DE 10300271 Al、 DE 10316573 Al、 EP 99934294 Al和EP 99908402 Al。
美國專利6,388,043號已經(jīng)公開了具有兩種或者多種臨時形狀的
使用具有至少一種永久形狀和兩種臨時形狀的SMP材料時，根據(jù)本發(fā) 明，臨時形狀中的一種可以對應可放射狀地擴展壓痕形狀，而第二種 臨時形狀對應植入脈管之后的伸展形狀。如果需要可以引發(fā)進一 步的 臨時形狀或者永久形狀以進一步使支架伸展或使其直徑再次減小。如 果脈管的內(nèi)徑大于診斷或再狹窄之后，進一步的伸展是有益的。引發(fā) 的收縮也能夠有益于更好地使支架與脈管相配合或者移除支架。如果 支架具有多于兩種臨時形式，那么伸展和收縮二者均可以在給定時間 引發(fā)，或者可以分步引發(fā)。
為了制備本發(fā)明的支架，可以使用熱塑性高彈體。適當?shù)臒崴苄?高彈體的轉化溫度典型地為高于體溫的大約3至大約20°C。
所述熱塑性高彈體的實例為多嵌段共聚物(multiblock copolymer), 優(yōu)選多嵌段共聚物由分子量("Mn")為大約250至大約500,000 g/mol的 聚(s-己內(nèi)酉旨)(PCL)、 聚乙二醇(PEG)、 聚(十五內(nèi)酯) (poly(pentadecalactone))、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚丙二醇、聚四 氫呋喃、聚二噁烷酮、聚丙交酯、聚乙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯) (poly(lactide-ran-glycolide))的a，O)-二醇聚合物或者上述化合物基于的單 體的a, co-二醇共聚物組成的嵌段(大分子二醇)組成。在適當?shù)碾p官能 耦合試劑(具體為脂肪族或芳香族二異氰酸酯或者二酰基氯或者光氣) 的幫助下，兩種不同的大分子二醇結合以使熱塑性高彈體的Mn為大約 500至大約50,000,000g/mol。在相偏析聚合物中，具有至少一個熱轉變 (玻璃化轉變或熔融轉變)的相能夠分配在上述聚合物的各嵌段中，獨立 于其它嵌段。
由基于十五內(nèi)酯(PDL)和s-已內(nèi)酯(PCL)以及二異氰酸酯的大分子 二醇組成的多嵌段共聚物特別優(yōu)選。通過PCL的嵌段長度可將轉化溫
度(在此情況下為熔點)調節(jié)為大約30至大約55°C。用于固定支架的永 久形狀的物理交聯(lián)點由熔點為大約87至95。C的第二結晶相形成。由多 嵌段共聚物組成的混合物也是適合的?？赡芡ㄟ^混合比控制調節(jié)轉變 溫度。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的支架由包含互穿網(wǎng)絡的(IPN，s)的聚 合物網(wǎng)絡制成。適當?shù)木酆衔锞W(wǎng)絡以共價交聯(lián)點和至少 一個具有至少 一個轉變溫度的轉化鏈段為特征。所述共價交聯(lián)點決定支架的永久形 狀。適當?shù)腎PN在熱塑性聚合物存在下通過單體或預聚物的交聯(lián)獲得。 聚合物網(wǎng)絡和IPN特別地可應用于本發(fā)明，因為由其制成的或者由至 少包含所述材料的壓痕支架將完全展開而不會留下任何紐結。生成的 平坦(平滑)表面導致支架的高穩(wěn)定性和較好的生物相容性。
也已發(fā)現(xiàn)，當使用聚合物網(wǎng)絡與助劑相結合時，由于通過形狀記 憶效應顯現(xiàn)的力和伸展形式的機械穩(wěn)定性僅被弱化至較小伸展，所以 聚合物網(wǎng)絡特別適于在其中結合例如放射性標記物或者^f茲粉的助劑。 在本發(fā)明的一個實施方案中，支架包含最高至大約25重量％，優(yōu)選大 約1至大約20重量°/。，并且特別優(yōu)選大約5至大約15重量％如》丈射性 標記物的助劑或者如磁粉的顏料。所述助劑以盡可能少的可充分確保 助劑功能(例如，在標記物的情況下充分確?？商綔y性)的量使用。如果 將磁粉結合在本發(fā)明的支架中，將它們以充分加熱支架的量誘導地加 入。如上所述，如果在其中結合上述指定量的助劑，優(yōu)選本發(fā)明的支 架包含網(wǎng)絡聚合物。
為了制備共價聚合物網(wǎng)絡，在上述段落中描述的大分子二醇中的 一種在多官能偶聯(lián)試劑的幫助下交聯(lián)。這種偶聯(lián)試劑可以是至少三官 能、低分子量化合物或者多官能聚合物。如果是聚合物，其可以為具
有至少三臂的星形聚合物、具有至少兩個側鏈的接枝聚合物、高分支 聚合物或者樹狀結構。在低分子量和聚合化合物的情況下，端基必須 能與二醇反應。具體地，異氰酸酯基可用于這一目的(聚氨酯網(wǎng)絡)。
給予由三醇和/或四醇以及二異氰酸酯組成的非結晶聚氨酯網(wǎng)絡為
特別優(yōu)選。通過加入氧化二丁錫(IV)(DBTO)作為催化劑，使用羥基官 能引發(fā)劑，在單體的熔體中開環(huán)共聚外旋二丙交酯和二乙交酯，制備 所述星形預聚物，例如寡[(外旋-乳酸酯)-共-甘醇酸酯]三醇或者四醇。
用于開環(huán)聚合反應的引發(fā)劑為乙二醇、l，l，l-三(羥曱基)乙烷和季戊四醇。 近似地制備寡(乳酸酯-共-羥基己酸酯)四醇和寡(乳酸酯羥基乙氧基乙 酸酉旨)四醇和[寡(丙二醇)-嵌段-寡(夕卜旋-乳酸酯)-共-甘醇酸酯)]四醇?？?以在溶液(如二氯曱烷)中，通過預聚物與二異氰酸酯(例如，由2,2,4-和2，4，4-三曱基己烷1,6-二異氰酸酉旨(TMDI)組成的異構體混合物)反應， 然后干燥，簡單地制備本發(fā)明的網(wǎng)絡。
此外，上述大分子二醇可以被官能化以得到相應的a,co-二乙烯基 化合物，其可被熱交聯(lián)或者光化學交聯(lián)。所述官能化優(yōu)選通過無副產(chǎn) 物的反應而使大分子單體共價鍵合。優(yōu)選通過乙烯化不飽和單元有效 地實施這種官能化，具體優(yōu)選通過丙烯酸酯基團和曱基丙烯酸酯基團， 給予后者為特別優(yōu)選。具體地，此處給予a，co-大分子二曱基丙烯酸酯 或者大分子二丙烯酸酯的反應可以通過在適當?shù)膲A的存在下與相應的 酰基氯的反應進行。所述網(wǎng)絡通過端基官能化的大分子單體的交聯(lián)而 獲得。這種交聯(lián)可通過包含端基官能化的大分子單體組分和，如果適 合，如下說明的低分子量共聚單體的熔體的照射而實現(xiàn)。交聯(lián)適當?shù)?工藝條件為在熔體中照射混合物，優(yōu)選大約40至大約100。C的溫度，
優(yōu)選采用大約300至大約500nrn的波長的光。如果使用相應的引發(fā)劑 體系，另一可能性為熱交聯(lián)。
如果僅使用 一種類型的大分子單體，如果上述大分子單體被交聯(lián)， 則產(chǎn)物為具有均一結構的網(wǎng)絡。如果使用兩種類型的單體，則獲得AB 型網(wǎng)絡。如果官能化的大分子單體與適當?shù)牡头肿恿炕虻途畚锘衔?共聚合，也可以獲得這種AB型網(wǎng)絡。如果已經(jīng)以丙烯酸酯基團或者 曱基丙烯酸酯基團官能化大分子單體，則能夠共聚合的適當?shù)幕衔?為低分子量丙酸酯、曱基丙烯酸酯、二丙烯酸酯或者二曱基丙烯酸酯。 優(yōu)選的這種類型化合物為例如丙烯酸丁酯或者丙烯酸己酯的丙烯酸酯 以及例如曱基丙烯酸曱酯和曱基丙烯酸羥乙酯的曱基丙烯酸酯。
基于由大分子單體和低分子量化合物組成的網(wǎng)絡，能夠與大分子 單體共聚合的這些化合物的存在量可以為大約5至70重量％，優(yōu)選大 約15至大約60重量％。通過向需要交聯(lián)的混合物中加入相應量的化合 物，進行不同量的低分子量化合物的結合。加入網(wǎng)絡的低分子量化合 物的量與存在于交聯(lián)混合物中的量相當。
下面詳細描述根據(jù)本發(fā)明使用的大分子單體。
具有不同交聯(lián)密度(或者鏈段長度)和機械性能的網(wǎng)絡可以通過改 變大分子二醇的分子量而實現(xiàn)。通過GPC分析確定的需要共價交聯(lián)的 大分子單體的數(shù)均分子量優(yōu)選為大約2,000至大約30,000 g/mo1，優(yōu)選 大約5,000至大約20, 000 g/mo1，并且特別優(yōu)選大約7,500至大約15,000 g/mo1。需要共價交聯(lián)的大分子單體優(yōu)選在大分子單體鏈兩端具有曱基 丙烯酸酯基團。這種類型的官能化通過簡單的光引發(fā)(照射)使大分子單 體交聯(lián)。
大分子單體優(yōu)選為聚酯大分子單體，特別優(yōu)選基于S-己內(nèi)酯的聚 酯大分子單體。其它可能的聚酯大分子單體基于丙交酯單元、乙交酯 單元、對-二噁烷酮單元及其混合物以及具有S-己內(nèi)酯的混合物，這里 給予具有己內(nèi)酯單元的聚酯大分子單體為特別優(yōu)選。其它優(yōu)選的聚酯 大分子單體為聚(己內(nèi)酯-共-乙交酯)和聚(己內(nèi)酯-共-丙交酯)。轉變溫度 可以通過共聚單體的定量比例調節(jié)，同樣也能調節(jié)降解率。
根據(jù)本發(fā)明使用的大分子單體更優(yōu)選聚酯，其包括可交聯(lián)的端基。 根據(jù)本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的聚酯為基于S-己內(nèi)酯或者十五內(nèi)酯的聚 酯，上述關于其分子量的描述是適用的。這類優(yōu)選具有曱基丙烯酸酯 基團的末端官能化的聚酯大分子單體可以通過本領域技術人員已知的 簡單合成制備。不顧本發(fā)明的其他實質聚合組分，這些網(wǎng)絡顯現(xiàn)了半
晶質性質，并且聚酯組分的熔點(可由DSC測定)視使用的聚酯組分的 種類而定，因此也是可控制的。依據(jù)大分子單體的摩爾質量，對于基 于己內(nèi)酯單元的鏈段的這一溫度(Tml)已知為大約30至大約60°C。
具有熔點作為轉化溫度的一個優(yōu)選網(wǎng)絡基于大分子單體聚(己內(nèi)酯 -共-乙交酯)二曱基丙烯酸酯。大分子單體可自身發(fā)生反應，或者可以 與丙烯酸正丁酯共聚合以得到AB網(wǎng)絡。支架的永久形狀由交聯(lián)點確 定。所述網(wǎng)絡的特征在于，其結晶相的熔點能夠例如通過己內(nèi)酯與乙 交酯的共聚單體比而在大約20至大約57。C的范圍內(nèi)控制調節(jié)。例如， 丙烯酸正丁酯作為共聚單體的作用是可優(yōu)化支架的機械性能。
具有玻璃態(tài)轉變溫度作為轉化溫度的另 一優(yōu)選網(wǎng)絡由作為大分子 單體的ABA三嵌段二甲基丙烯酸酯獲得，所述三嵌段二曱基丙烯酸酯 的特征在于由聚環(huán)氧丙炕組成中心嵌段和由聚(外旋-丙交酯)組成末端 嵌段A。非晶網(wǎng)絡具有非常寬的轉化溫度范圍。
用于本發(fā)明支架的特別優(yōu)選聚合物網(wǎng)絡的實施例在以下段落中進
行了描述并且包括如uv交聯(lián)的二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡的半晶質形狀記 憶聚合物網(wǎng)絡、混合IPN網(wǎng)絡和氨基曱酸乙酯網(wǎng)絡。它們可通過本領 域已知的方法合成。本發(fā)明的聚合物網(wǎng)絡通常在混合IPN網(wǎng)絡的情況 下具有至少大約60%,且優(yōu)選至少大約70%的凝膠含量，并且對于UV 交聯(lián)二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡和/或氨基曱酸乙酯網(wǎng)絡具有至少大約80%, 且優(yōu)選至少大約90%的較高凝膠含量。
本發(fā)明優(yōu)選的UV交聯(lián)的二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡具有至少大約95% 的高形狀回復，大約40至55。C的轉化溫度，且在大約37。C、 pH大約 7至8下在大約9個月內(nèi)未顯現(xiàn)明顯的生物可降解性。這類優(yōu)選聚合物 網(wǎng)絡為可與如丙烯酸正丁酯共聚的聚(s-己內(nèi)酯)二曱基丙烯酸酯或者 氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡，例如聚(s-己內(nèi)酯)-10k氨基曱酸乙 酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡或者聚(s-己內(nèi)酯)-10k-二曱基丙烯酸酯/丙烯酸 正丁酯網(wǎng)絡；聚(e-己內(nèi)酯-共-乙交酯)氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng) 絡，如聚(s-己內(nèi)酯-共-乙交酯)-1 Ok (97/3)氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯 網(wǎng)絡；低碳酸酯-聚己酸內(nèi)酯嵌段共聚物氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯 網(wǎng)絡，如低碳酸酯-聚己酸內(nèi)酯-10k嵌段共聚物氨基曱酸乙酯二曱基丙 烯酸酯網(wǎng)絡；聚(低碳酸酯-癸二酸酉旨)氨基甲酸乙酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng) 絡，如聚(低碳酸酯-癸二酸酯)-8k氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡和 聚(l，6-亞己基-己二酸)-8k氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡，如聚 (1，6-亞己基-己二酸)-8k氨基曱酸乙酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡?？s寫如8k 或者10k意指交聯(lián)的各預聚物的分子量各自為大約8,000 g/mo1或者大 約10，000g/mol,并且圓括號中的數(shù)字如(97/3)表示重量％。
本發(fā)明優(yōu)選的混合IPN網(wǎng)絡具有至少大約85%，并且典型的大約 88至94%的形狀回復，具有大約45至55。C的典型轉化溫度，并且在 大約37°C 、 pH大約7至8下在大約6個月內(nèi)未顯示明顯的生物可降解 性。這些聚合物比前述在交聯(lián)前與預聚物混合的純UV交聯(lián)二曱基丙 烯酸酯網(wǎng)絡和熱塑性塑料更具有撓性且能夠更易于加工(例如，擠出)， 并且能夠用于調節(jié)混合IPN網(wǎng)絡的性質。所述本發(fā)明優(yōu)選的混合IPN 網(wǎng)絡的實例為前述優(yōu)選的在熱塑性塑料存在下，特別是在如 Carbothane⑧的熱塑性聚氨酯或者如CAPA⑧的聚己酸內(nèi)酯的存在下聚 合的UV交聯(lián)二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡。本發(fā)明的特別優(yōu)選的混合IPN網(wǎng) 絡為聚(e-己內(nèi)酯)二曱基丙烯酸酯、氨基曱酸乙酯二曱基丙晞酸酯或者 氨基曱酸乙酯四曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡，例如聚(s-己內(nèi)酯)-10k氨基曱酸乙 酯二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡或者聚(s-己內(nèi)酯)-16k氨基曱酸乙酯二曱基丙 烯酸酯或四曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡。這些網(wǎng)絡包括大約10至80重量％，優(yōu) 選大約20至70重量％，且特別優(yōu)選大約25至大約55重量％如 Carbothane⑧的熱塑性聚氨酯或者如CAPA⑧的聚己酸內(nèi)酯，其中熱塑 性聚己酸內(nèi)脂通常具有至少大約20,000 g/mol,優(yōu)選大約30,000至大約 120,000 g/mo1，且更優(yōu)選大約40,000 g/mo1至大約80,000 g/mo1的分子 量。
對于氨基曱酸乙酯網(wǎng)絡，uv交聯(lián)不是必需的，但是半制品通常需
要通過反應注射成形法制備。這種網(wǎng)絡優(yōu)選具有高于95%的形狀回復， 大約.45至大約55。C的轉化溫度，并且在大約37t:、 pH為大約7至8 下在大約15個月內(nèi)未顯現(xiàn)明顯的生物降解。優(yōu)選的材料為聚(s-己內(nèi)酉旨) 四醇或者與例如三甲基六亞曱基二異氰酸酯(TMDI)或者1，6-己二異氰 酸酯(HMDI)的脂肪族二異氰酸酯交聯(lián)的聚(s-己內(nèi)酉旨)四醇和二醇的混
合物，例如聚(s-己內(nèi)酯)-16k四醇/TMDI網(wǎng)絡或者(聚(s-己內(nèi)酯)-16k四 醇/聚(s-己內(nèi)酯)-10k 二醇)/TMDI網(wǎng)絡。
能夠優(yōu)選用于本發(fā)明的支架的生物材料，且特別是生物可降解網(wǎng) 絡材料7>開于，例如，美國專利6,160,084號、WO 2004/006885和WO 2005/028534中，它們的全部內(nèi)容在此并入。優(yōu)選生物可降解形狀記憶 聚合物包括例如非結晶二曱基丙烯酸酯或者氨基曱酸乙酯二曱基丙烯 酸網(wǎng)絡、非結晶氨基曱酸乙酯網(wǎng)絡和非結晶多嵌段共聚物。
生物可降解非結晶二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡典型地具有高于大約90% 的形狀回復，大約20至大約55。C的轉化溫度，且在大約37。C和pH大 約為7至8下在大約9個月內(nèi)能夠顯現(xiàn)高于大約70重量％質量損失。 這些聚合物的優(yōu)選實例為聚(L-丙交酯-共-乙交酉旨)二曱基丙烯酸酯網(wǎng)絡 或者聚(L-丙交酯-共-乙交酯)二曱基丙烯酸酯/單丙烯酸酯網(wǎng)絡，其中聚 (L-丙交酯-共-乙交酯)二曱基丙烯酸酯預聚物優(yōu)選具有大約3,000至大 約10,000 g/mo1,且特別是大約4,000至大約7,000 g/mo1的分子量，且 單丙烯酸酯包括例如丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯或丙烯酸環(huán)己酯、 檸檬酸三乙酯或者己內(nèi)酯2-(曱基丙烯酰氧)乙酯。這些聚合物中的一些 非常硬且脆，且優(yōu)選通過已知方法增塑。
生物可降解非結晶氨基曱酸乙酯網(wǎng)絡典型地具有高于大約90%的 形狀回復，大約40至大約65。C的轉化溫度，且在大約37。C和大約pH 大約為7至8下少于大約12個月內(nèi)的降解穩(wěn)定性。這組優(yōu)選材料基于 以三羥基或者四羥基為端基的基于外旋-二丙交酯與乙交酯或對-二噁 烷酮或己內(nèi)酯的共聚酯和二異氰酸酯，其中二異氰酸酯優(yōu)選為如三曱 基六亞曱基二異氰酸酯或者1,6-己二異氰酸酯的脂肪族化合物。
可生物降解的非結晶多嵌段共聚物典型地具有大約10至大約40'C 的轉化溫度，并且它們通常在小于1年內(nèi)降解大約50重量％多。優(yōu)選 材料為基于寡己內(nèi)酯或寡(丙交酯-共-乙交酯)作為柔性鏈段和寡-對-二 噁烷酮作為硬鏈段的共聚物。基于寡己內(nèi)酯和寡-對-二噁烷酮的這種共 聚物典型地具有大約60至大約70°/。的形狀回復，并且基于寡(丙交酯-共國乙交酯)和寡-對-二噁烷酮的共聚物具有大約30至大約60%的形狀 回復。
也可使用光敏網(wǎng)絡制備本發(fā)明的支架。適當?shù)墓饷艟W(wǎng)絡為非結晶 的，并且以確定支架的永久形狀的共價交聯(lián)點為特征。另一特征為確 定支架的臨時形狀的光反應組分或者可逆的光轉化單元。
在光敏聚合物的情況下，使用包括沿非晶質鏈段的光敏取代基的 適當?shù)木W(wǎng)絡。當UV照射時，這些基團能夠與另一基團形成共價鍵。 如果材料變形且以適當?shù)牟ㄩLM的光照射，則使初始網(wǎng)絡另外交聯(lián)。 交聯(lián)實現(xiàn)了在形變條件(處理)下臨時固定材料。由于光交聯(lián)是可逆的， 用另 一波長人2的光的更新照射能夠依次解除交聯(lián)，并且因此恢復材料 的原始形狀(再生)。每當需要，可以重復這類光化學循環(huán)。光敏材料的 基底為寬篩聚合物網(wǎng)絡，如前所述，該網(wǎng)絡相對于用來引發(fā)形狀改變 的照射是透明的(即，優(yōu)選形成UV通過基質)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選能夠 通過自由基路徑聚合的基于低分子量丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯的本發(fā) 明的網(wǎng)絡，特別是，Cl-C6(曱基)丙烯酸酯和羥基衍生物，優(yōu)選丙烯酸 羥乙酯、曱基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丙酯、聚(乙二醇)曱基丙烯酸酯 和丙烯酸正丁酯；優(yōu)選使用丙烯酸正丁酯和曱基丙烯酸羥乙酯。
用于制備本發(fā)明的聚合網(wǎng)絡的共聚單體包括負責鏈段交聯(lián)的組 分。這一組分的化學性質天然地取決于單體的性質。
對于上述優(yōu)選描述的基于丙烯酸酯單體的優(yōu)選網(wǎng)絡，適當?shù)慕宦?lián) 劑為雙官能丙烯酸酯化合物，該雙官能丙烯酸酯化合物與對于鏈段的 初始材料具有適當?shù)姆磻?，以致它們可以一起反應。這些交聯(lián)劑包
括短的、雙官能交聯(lián)劑，例如二丙烯酸乙二酯；低分子量雙或多官能 交聯(lián)劑；低聚、線性二丙烯酸酯交聯(lián)劑，例如聚(氧乙烯)二丙烯酸酯或 者聚(氧丙烯)二丙烯酸酯和具有丙烯酸酯端基的支鏈低聚物或聚合物。
本發(fā)明的網(wǎng)絡進一 步包括伴隨負責引發(fā)形狀的可控變化的光反應 組分(基團)。這種作為通過適當?shù)墓猓瑑?yōu)選UV線，激發(fā)的單元的光反 應基團能夠可逆地(與第二光反應基團)反應以產(chǎn)生或者分離共價鍵。優(yōu) 選的光反應基團為那些能夠可逆的光二聚的基團。本發(fā)明的光敏網(wǎng)絡 中使用的優(yōu)選的光反應組分為不同肉桂酸酯(CA)和肉桂基酰化產(chǎn)物 (cinnamyl acylate) (GM)。
已知肉桂酸及其衍生物在大約300nm的UV光下二聚，形成環(huán)丁 烷。如果用大約240nm的較小波長的UV光照射二聚體，那么二聚體 可能再次裂開。苯環(huán)上的取代基可使最大吸收遷移，但是總保持在UV 區(qū)內(nèi)。能夠光二聚的其它衍生物為1,3-二苯基-2-丙烯-l-S同(查耳酮)、肉 桂基酰基酸(ci皿amylacylic acid)、 4-曱基香豆素、各種鄰位取代的肉桂 酸、肉桂基氧硅烷(肉桂醇的曱硅烷基醚)。
肉桂酸及其類似衍生物的光二聚為雙鍵的[2+2]環(huán)加成以得到環(huán)丁 烷衍生物。E型異構體和Z型異構體能夠參與這種反應。在照射下， E/Z異構化與環(huán)加成反應竟爭。但是，E/Z異構化在結晶態(tài)被抑制。異 構體相對于彼此各種可能的排列理論上允許11種不同的立體異構產(chǎn)品 (古柯間二酸、古柯鄰二酸)。對于該反應，所需的兩個肉桂酸基團的雙 鍵的分離為大約4A。
所述網(wǎng)絡以大量的合意的性質為特征。總體上，網(wǎng)絡是具有高回
復值的良好SMP材料，這意味著，即使在經(jīng)形狀變化的循環(huán)的重復通 道上，也能再次獲得初始形狀的通常超過90%的高百分比。在此也不 發(fā)生任何機械性能的不利損耗。
另外，由于上述材料基于脂肪族聚酯，所使用的SMP材料為可水 解或者可生物降解的。令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 一方面這些材料以 生物相容的方式分解(即，給予無毒降解產(chǎn)品)，同時另一方面在降解過 程中保持長期支架的機械完整性，確保支架足夠長的功能性。
本發(fā)明的管狀組織支持器的一個優(yōu)選實施方案中，在臨時形狀的 情況下，在管的縱軸上向內(nèi)發(fā)生壓痕。
在另一優(yōu)選實施方案中，管可以向內(nèi)進行兩次或者多次壓痕。例 如，形成大約2至大約16條壓痕。
支架的管長度通常為大約1至大約15 cm,其直徑為大約1至大約 15 mm且其厚度為大約50至大約l，OOO iim,優(yōu)選大約75至大約500 |im 且更優(yōu)選大約100至大約400 nm。
本發(fā)明的支架優(yōu)選為生物相容的(根據(jù)DIN / ISO 10993 class III)。 也就是，本發(fā)明的支架為無細胞毒素的、可血容性的且非炎性的，承 受至少大約0.4bar的徑向力，并且非生物可降解的支架在大約37。C和 pH大約7至8下具有至少大約6個月的降解穩(wěn)定性而無明顯質量損失。
此外，如果在給定時間之后移除支架，會存在較差的細胞生長和 細胞與材料的粘附。另一方面，如果生物可降解支架傾向在體內(nèi)溶解，
時間內(nèi)產(chǎn)生高徑向力。無論如何，兩種類型的支架不應引起閉合。本
發(fā)明的組織支持器的管的形狀與需要支持的組織的形狀相符。因此， 它們可以具有直的或者彎曲的形狀。
本發(fā)明也包括制備以形狀記憶材料的臨時形狀的形式可放射性地
伸展的管狀組織支持器的方法，該方法包括(l)通過加熱至形狀記憶
材料的轉變溫度Ttrans或更高的溫度使具有其永久形狀的管轉變?yōu)槠渑R
時形狀；(2)經(jīng)將一個或者多個棒壓入管的縱軸而對管本身進行一次或
者多次壓痕；和(3)通過將溫度降至低于Ttrans使壓痕管穩(wěn)定在其臨時形 狀。
用于本發(fā)明支架的形狀記憶材料的轉變溫度通常為大約20至大約 70°C，優(yōu)選大約30至大約5(TC，且更優(yōu)選大約35至大約45'C。為了 設定本發(fā)明的支架的轉變溫度，可在SMP材料中嵌入加熱元件。但是， 優(yōu)選將無加熱元件嵌入SMP材料。
或者，也可以通過使用IR照射、NIR照射、通過施加振蕩電場和 /或通過UV照射引發(fā)形狀記憶效應。
因此，本發(fā)明也包括制備以形狀記憶材料的臨時形狀的形式可放 射性地伸展的管狀組織支持器的方法，該方法包括(l)通過照射使具 有其永久形狀的管轉變?yōu)槠渑R時形狀；(2)通過將一個或者多個棒壓入 管的縱軸對所述管進行一次或者多次壓痕；和(3)通過將溫度降至低于 Ttr^使壓痕管穩(wěn)定在其臨時形狀。
例如，可用于照射的實例包括IR照射、NIR照射、施加振蕩電場 和/或UV照射。
IR照射的實例為大約2.5至大約25 pm，優(yōu)選大約4.0至大約7.0
的電-茲照射。例如，照射源可以以採:針的形式引入支架。
NIR(近紅夕卜)照射的實例為大約700至大約2，500 nm,優(yōu)選大約800 至大約1，500 nm的電;茲照射。
UV照射的實例為大約200至大約500 nm,優(yōu)選大約250至大約350 nm的電/f茲照射。
壓入管的縱軸的、用于壓痕呈其臨時形狀的管的棒的直徑優(yōu)選小 于管的直徑。棒(segment,rod)通常是圓的。但是，也可以是橢圓的或者 ,支設為角形。棒的直徑特別優(yōu)選小于管的直徑大約IO至大約50%。壓 痕用于本發(fā)明目的的棒的形狀優(yōu)選呈其永久形狀的管的形狀。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，呈臨時形狀的壓痕管也可通過 反復滾壓而壓縮。在另一優(yōu)選實施方案中，也可將兩個或者更多個棒 壓入管，如例如，WO 2004/010901 Al所述。
在本發(fā)明的方法的另 一優(yōu)選選擇中，可將呈臨時形狀的支架壓縮 進單獨的鏈段。優(yōu)選用壓縮或者皺縮壓制工具和/或者方法進行這一加 工，如美國專利6,629,350(在此特別將其全部公開內(nèi)容并入作為參考) 所述。通過皺縮壓制具有規(guī)則圓形橫截面的支架，且當使用許多棒時， 可以獲得便于展開的幾乎平坦(平滑)的表面。通過引發(fā)形狀記憶效應， 伸展為永久形式以非?？稍佻F(xiàn)的方式進行，并且最終植入的管的管壁 具有均勻的厚度且施加高徑向力。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，通過 直接將其皺縮壓制到導管的氣嚢上，獲得可用于展開的支架的臨時形 式。
例如，本發(fā)明的支架可以以下方式成形(即，"處理")(l)以已知的 方式給予支架永久形狀，例如，經(jīng)注模法或者擠壓法；(2)將呈永久形
狀的支架加熱至高于Ttrans的溫度以制備臨時形狀；(3)在其臨時形狀的處理過程中，本發(fā)明的支架轉變?yōu)樾∮诔跏贾睆降闹睆?。根?jù)本發(fā)明，
通過將桿壓入管的縱軸可以裁量直徑；因此管本身被壓痕；(4)然后冷 卻壓痕支架至低于T論s的溫度以設定支架的臨時形狀；和(5)當冷卻至 低于Ttrans的溫度，在導絲(guide wire)或導線(guide thread)的幫助下將支 架從制備過程中拉出，并且能夠將其在適當?shù)膶Ч苌辖M裝。
本發(fā)明也提供了用于引入相關脈管的由呈臨時形狀的形狀記憶材 料組成的壓痕組織支架的用途。
例如，可以如下方式描述微創(chuàng)植入中空器官的支架(l)通過微創(chuàng) 方法將設置在可控溫氣嚢導管上的支架引入管狀器官；(2)采用導管加 熱裝配的支架超過Tt，"氣嚢裝滿熱水(液體)或者氣體)或者用小于260 nm波長的光照射裝配的支架。在此過程中，支架伸展且變寬；和(3) 此時支架具有其永久形狀(伸展)且可以移除氣嚢導管。
權利要求
1.一種基于形狀記憶材料的可放射狀地伸展的管狀組織支持器，該支持器包括呈形狀記憶材料的臨時形狀的管，其中所述管已沿其縱軸被壓痕一次或者多次。
2、 根據(jù)權利要求1所述的管狀組織支持器，其中所述管被向內(nèi)壓痕。
3、 根據(jù)權利要求1或2所述的管狀組織支持器，其中所述管的長 度為1至15 cm且其直徑為1至15 mm。
4、 根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的管狀組織支持器，其中 所述管狀組織支持器的永久形狀為直的或者彎曲的形狀。
5、 根據(jù)權利要求1至4中任意一項所述的管狀組織支持器，其中 所述形狀記憶材料由聚合物組成。
6、 根據(jù)權利要求1至5中任意一項所述的管狀組織支持器，其中 所述聚合物為網(wǎng)絡、熱塑性塑料或者共混物。
7、 根據(jù)權利要求1至6中任意一項所述的管狀組織支持器，其中 所述形狀記憶材料由聚合物組成。
8、 一種用于制備呈形狀記憶材料的臨時形狀的可放射狀地伸展的 管狀組織支持器的方法，其中具有永久形狀的管通過加熱至形狀記憶材料的轉變溫度Ttr^或者超過該轉變溫度Ttr^而轉變?yōu)槠渑R時形狀，該方法包括如下步驟通過將一個或者多個棒壓入所述管的縱軸而對管本身進行一次或 者多次壓痕，和 通過降溫至低于Tt^s而穩(wěn)定呈其臨時形狀的壓痕管。
9、 根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述形狀記憶材料的轉變溫度為20至70。C。
10、 根據(jù)權利要求7至9中任意一項所述的方法，其中所述形狀 記憶材料的轉變溫度為30至50°C。
11、 根據(jù)權利要求7至10中任意一項所述的方法，其中所述形狀 記憶材料的轉變溫度為35至45°C。
12、 一種用于制備呈形狀記憶材料的臨時形狀的可放射狀地伸展 的管狀組織支持器的方法，該方法包括如下步驟通過照射使具有永久形狀的管轉變?yōu)榕R時形狀；通過將一個或者多個棒壓入所述管的縱軸而對管本身進行一次或 者多次壓痕；和通過降溫至低于Ttrans而穩(wěn)定呈臨時形狀的壓痕管。
13、 根據(jù)權利要求7至12中任意一項所述的方法，其中所述棒的 直徑小于所述管的直徑。
14、 根據(jù)權利要求7至13中任意一項所述的方法，其中所述棒的 直徑小于所述管的直徑10至50%。
15、 根據(jù)權利要求7至14中任意一項所述的方法，其中所述棒的 形狀為呈永久形狀的管的形狀。
16、 根據(jù)權利要求7至15中任意一項所述的方法，其中從外向管 內(nèi)壓制兩個或者更多個棒。
17、用于引入相關脈管的由呈臨時形狀的形狀記憶材料組成的壓 痕組織支持器的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種能易于引入需要支持的脈管的新型可壓縮管狀支持器。
文檔編號A61F2/844GK101370447SQ200680051882
公開日2009年2月18日 申請日期2006年11月27日 優(yōu)先權日2005年11月28日
發(fā)明者維爾納·施密特, 達格瑪·博爾特斯多夫, 阿里·阿卜杜拉·塔里克·哈桑 申請人:記憶科學有限公司