專利名稱：：包含肝素的經滅菌的腹膜透析溶液的制作方法包含肝素的經滅菌的腹膜透析溶液
背景技術：
：本發(fā)明一般地涉及醫(yī)學處理。更具體地，本發(fā)明涉及用于透析療法的經滅菌的溶液。由于疾病、損傷或其它原因，人的腎系統(tǒng)可能衰竭。在任何原因的腎衰竭中，有幾種生理學紊亂。在腎衰竭中，水、礦物質和日常代謝負載的排泄之間的平衡不再可能持續(xù)。在腎衰竭過程中，氮代謝(例如，脲、肌酐、尿酸、和其它)的毒性最終產物可以在血液和組織中聚積。已經用透析治療腎衰竭和腎功能降低。透析從身體除去否則由正常發(fā)揮功能的腎除去的廢物、毒素和過量水分。用于代替腎功能的透析治療對于許多人來說是關鍵的，因為這種治療可以挽救生命。如果不至少替代腎的過濾功能，則腎衰竭的人不能繼續(xù)生存。腹膜透析利用無菌的透析溶液或者"透析液"，將其灌注到患者的腹膜腔中并且與患者的腹膜接觸。廢物、毒素和過量水分從患者血流流動通過腹膜并且進入滲析液。在停留過程中，由于滲析液中的滲透劑產生跨膜滲壓梯度，通過擴散和滲透作用發(fā)生廢物、毒素、和過量水分從血流進入滲析液的轉移。用過的滲析液隨后被從患者的腹膜腔引流，以從患者除去廢物、毒素和過量水分。有各種類型的腹膜透析治療，包括連續(xù)性非臥床腹膜透析("CAPD")和自動腹膜透析。CAPD是手工操作的透析治療，其中使患者通過導管連接一袋新鮮的滲析液并且手動地使新鮮的滲析液通過導管或其它適當?shù)慕尤胙b置灌注并且進入患者的腹膜腔。患者斷開連接新鮮滲析液袋的導管并且允許滲析液停留在腔內以使廢物、毒素和過量水分從患者的血流轉移到滲析溶液。在停留時段后，患者將用過的滲析液引流，然后重復該手動透析操作?，F(xiàn)在有具有用于溶液和引流袋的"Y"形連接件的管組(tubingsets)，其可以減少患者必須進行連接的數(shù)目。所述管組可以包括預連接的袋，其包括例如空袋和充滿滲析液的袋。在CAPD中，患者在一天中進行若干次引流、充滿、和停留的循環(huán)，例如每天約四次。每個治療循環(huán)，包括引流、充滿和停留，需要約四個小時的時間。自動腹膜透析與連續(xù)性非臥床腹膜透析的相似之處在于，透滲析治療包括引流、充滿、和停留的循環(huán)。然而，透析機自動地進行腹膜透析治療的三個或更多個循環(huán)，通常在患者睡眠的同時過夜進行。使用自動腹膜透析，使自動透析機流體連接于植入導管。自動透析機還流體連接于新鮮滲析液的來源或袋，并且連接于流體引流口。透析機將用過的滲析液從腹膜腔泵送通過導管到引流口。透析機然后將新鮮的滲析液從滲析液來源泵送通過導管進入患者腹膜腔。自動化機器允許滲析液停留在腔內，使得可以發(fā)生廢物、毒素、和過量水分從患者血流到滲析溶液的轉移。電腦控制自動透析機，使得在患者連接于透析機時，例如在患者睡眠時，自動地進行透析治療。也就是說，透析系統(tǒng)自動地和順序地泵送流體進入腹膜腔、時其停留、將流體泵出腹膜腔，并且重復該過程。在治療過程中發(fā)生若干次引流、充滿、和停留的循環(huán)。此外，在自動透析治療結束時通常使用最終體積的"最后充滿"，其在患者與透析機分離時保留在患者的腹膜腔中。自動腹膜透析使患者免于在一天的過程中手動進行引流、停留、和充滿的步驟。許多研究評價了由于肝素固有的抗炎性質而使用它們的不同治療方法。肝素和葡糖胺多糖在一些動物模型中調節(jié)炎性細胞響應侵襲性刺激物、中和活化白細胞中的過氧化物基團、抑制嗜曙紅細胞釋放蛋白質、抑制白細胞粘合于內皮細胞壁、和預防腹膜粘連。肝素和新的低分子量肝素(LMWH)已經表現(xiàn)出通過選擇性誘導組織-纖溶酶原激活物(tPA)而非纖溶酶原激活物抑制劑-l(PAI-l)合成刺激間皮細胞中的血纖蛋白溶解。這意味著血纖蛋白溶解的間皮能力得以保存。此外，這些藥物可以與生血管生長因子例如bFGF(堿性成纖維細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)和TF(組織因子)一起干涉新血管生成的過程。在另一項研究中，腹膜內的肝素減少血清中的晚期糖化最終產物(AGE)并且增加停留濃度。在臨床實踐中，使用腹膜內肝素預防腹膜透析導管的粘連和纖維蛋白沉積是公知的，并且其不改變系統(tǒng)性凝固。腹膜內肝素的安全性是確定的。在透析治療中使用肝素的一個問題在于例如必須將肝素無菌地加入到無菌透析溶液中。這需要大量的訓練并且有增加腹膜炎事件的固有風險。盡管使用肝素或其它葡糖胺多糖是已知的，但是目前沒有既用型(ready-to-use)的包含這些化合物的經滅菌的溶液。
發(fā)明內容本發(fā)明一般地涉及透析溶液及其生產和使用方法。更具體地，本發(fā)明涉及既用型的包含葡糖胺多糖(優(yōu)選肝素)的經滅菌的腹膜透析溶液。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包括一種或多種透析組分和葡糖胺多糖的透析溶液，將所述透析組分和葡糖胺多糖合并形成透析溶液，其中在將透析組分和葡糖胺多糖合并之后將透析溶液滅菌。舉例來說，滅菌可以通過例如高壓滅菌器、蒸汽及其組合的技術進行。在替代的實施方案中，本發(fā)明提供既用型的包括一種或多種透析組分和肝素的經滅菌的透析透析溶液，將它們合并形成透析溶液，其中在將透析組分和肝素合并之后將透析溶液滅菌。透析溶液還可以包括可以分開進行儲存和滅菌的兩種或多種透析組分，其中將肝素加入到透析組分的至少一種中并且對所述透析組分滅菌。舉例來說，肝素在透析溶液中可為約1000IU/L到約5000IU/L，優(yōu)選約2500IU/L的濃度。在一個實施方案中，肝素可以是未分級肝素、低分子量肝素、重組低分子量肝素及其組合。對于透析組分，舉例來說，透析組分可以包括一種或多種滲透劑、緩沖劑、電解質及其組合。滲透劑可以是例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽、甘油及其組合。緩沖劑可以是例如碳酸氫鹽、乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物及其組合。在一個實施方案中，經滅菌的透析溶液可以具有4.5-8的pH。在某種程度上，pH可以使用酸例如乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物、鹽酸及其組合進行調節(jié)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供生產經滅菌的透析溶液的方法。例如，該方法包括提供透析組分和提供肝素?？梢詫⒏嗡嘏c透析組分混合并將透析組分和肝素的混合物滅菌，以形成經滅菌的透析溶液。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供生產經滅菌的溶液的方法。例如，該方法包括提供兩種或多種透析組分。透析組分可以包括滲透劑、緩沖劑和電解質，及其組合?？梢詫⒏嗡丶尤氲揭环N或多種透析組分中并且在已經加入肝素之后將該透析組分滅菌。在一個實施方案中，該方法包括將經滅菌的透析組分分開儲存。可以在透析治療之前或治療過程中將經滅菌的透析組分合并以形成既用型的透析溶液。舉例來說，透析組分可以是滲透劑例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽、甘油及其組合。透析組分還可以包括酸例如乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、鹽酸、克雷布斯循環(huán)的中間物，及其組合。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了為患者提供透析的方法。例如，該方法包括提供滲透劑、緩沖劑和電解質；將肝素與滲透劑、緩沖劑和電解質中的至少一種混合以形成透析混合物；將透析混合物滅菌；和將包括透析混合物的透析溶液提供給患者。做為選擇，可以在滅菌之前將肝素與所有的滲透劑、緩沖劑、和電解質混合。本發(fā)明的優(yōu)點在于提供改善的透析溶液。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于提供既用型的包含肝素的經滅菌的透析溶液。本發(fā)明的又一個優(yōu)點是提供包含肝素的改善的透析溶液和包含肝素的改善的透析溶液的使用方法。本發(fā)明另外的優(yōu)點在于提供生產和使用包含肝素的經滅菌的透析溶液的改善的方法。另外的特征和優(yōu)點在本文中描述，并且可以從以下詳細說明顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明一般地涉及透析溶液。更具體地，本發(fā)明涉及經滅菌的腹膜透析溶液及其生產和使用方法。例如，本發(fā)明的實施方案的透析溶液被設計為用于提供包含至少一種葡糖胺多糖(優(yōu)選肝素)的一體化(all-in-one)既用型的經滅菌的透析溶液。在一個實施方案中，本發(fā)明提供在滅菌條件是穩(wěn)定的包含葡糖胺多糖的不同腹膜透析溶液。滅菌技術可以是例如高壓滅菌法和蒸汽滅菌法。例如，在將一種或多種透析組分和葡糖胺多糖合并之后將透析溶液滅菌。如本文中使用的，葡糖胺多糖包括肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、透明質酸、硫酸乙酰肝素、和硫酸角質素。肝素可以是例如未分級肝素、低分子量肝素、重組低分子量肝素及其組合。在本說明書中，術語"重組"應該理解為是指以遺傳修飾方式生產。例如，重組低分子量肝素可以通過遺傳工程的常規(guī)方法在基因修飾細菌中生產。在替代的實施方案中，本發(fā)明提供不同的經滅菌的透析溶液，其包括被合并在一起以形成透析溶液的一種或多種透析組分和葡糖胺多糖。例如，在將透析組分和葡糖胺多糖合并之后將透析溶液滅菌。舉例來說，葡糖胺多糖，例如肝素，在透析溶液中可為約1000IU/L到約5000IU/L，優(yōu)選約2500IU/L的濃度。除了葡糖胺多糖之外，本發(fā)明的滅菌的透析溶液可以包括任何適當數(shù)目、類型和量的透析組分，所述透析組分通常用作透析治療的一部分或用于透析治療過程中。舉例來說，透析組分可以包括一種或多種滲透劑、緩沖劑、電解質及其組合。滲透劑的實例包括葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽、甘油等等，及其組合。緩沖劑的實例包括碳酸氫鹽、乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物等等，及其組合。電解質的實例包括鈣、鎂、鈉、鉀、氯化物等等，及其組在一個實施方案中，經滅菌的透析溶液具有兩種或多種透析組分。這兩種或多種組分可以分開進行滅菌和儲存。例如，可以將肝素加入到至少一種透析組分中并且將該透析組分滅菌。還可以將不含肝素的透析組分滅菌。透析組分可以分開儲存在例如單獨的隔室或小室中，并且在透析治療之前或過程中合并。做為選擇，可以將經滅菌的透析組分合并以形成既用型的透析溶液。腹膜透析溶液優(yōu)選包含透析組分例如滲透劑，以保持溶液的滲透壓力高于生理學滲透壓力(例如高于約285mOsmol/kg)。例如，因為葡萄糖提供迅速的超濾速率，葡萄糖是優(yōu)選的滲透劑。除葡萄糖之外或作為葡萄糖的替代物可以使用其它適合類型的滲透劑。隨后可以在將滲透劑和葡糖胺多糖合并之后將透析溶液滅菌。能夠作為腹膜透析溶液中的滲透劑的另一個化合物家族為葡萄糖聚合物或它們的衍生物，例如艾考糊精(艾考糊精)、麥芽糊精、羥乙基淀粉等等。盡管這些化合物適合于用作滲透劑，但是它們可能對低和高的pH敏感，特別是在滅菌和長期保存過程中。在腹膜透析溶液中，除了葡萄糖之外或作為葡萄糖的替代物，可以使用葡萄糖聚合物，例如艾考糊精。通常，艾考糊精是玉米淀粉水解產生的葡萄糖聚合物。其分子量為12-20,000道爾頓。艾考糊精中的大多數(shù)葡萄糖分子以a(l-4)糖苷鍵直鏈連接(>90%)，而一小部分(<10%)通過a(l-6)鍵連接。本發(fā)明的經滅菌的透析溶液可用于各種適當?shù)膽谩?yōu)選地，透析溶液在腹膜透析過程中使用，例如在連續(xù)性非臥床腹膜透析過程、自動腹膜透析過程等中使用。然而，應該理解，本發(fā)明可用于各種不同的和適當?shù)耐肝鲋委煟灾委熌I衰竭。在本文中通篇使用的術語透析療法或相似術語意在包括和包含利用患者的血液從患者除去廢物、毒素和過量水分的任何和所有的適當形式的治療。這種治療，例如血液透析、血液過濾和血液透析過濾，包括間歇性治療和用于連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)的連續(xù)治療。連續(xù)性治療包括例如緩慢連續(xù)超濾(SCUF)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液過濾(CVVH)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析過濾(CVVHDF)、連續(xù)性動脈-靜脈血液過濾(CAVH)、連續(xù)性動脈-靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)性動脈-靜脈血液透析過濾(CAVHDF)、連續(xù)性超濾周期性間歇性血液透析(continuousultrafiltrationperiodicintermittenthemodialysis)、等等。優(yōu)選地，透析溶液在腹膜透析過程中使用，例如在自動腹膜透析、連續(xù)性非臥床腹膜透析、連續(xù)流動腹膜透析中等等。此外，盡管在一個實施方案中，本發(fā)明可以用在為患有慢性腎衰竭或腎病的患者提供透析療法的方法中，但是應該理解，本發(fā)明可用于急性透析需要，例如用于急救室情況中。最后，如本領域技術人員理解的，間歇性形式(即，血液過濾、血液透析、腹膜透析和血液透析過濾)的治療可用于中心、自我/有限護理以及家庭情況。透析組分還可以包括碳酸氫鹽和酸。碳酸氫鹽可以包括堿性溶液，使得碳酸氫鹽可以保持穩(wěn)定而不使用氣體屏障溢出袋(gasbarrieroverpouch)等等。碳酸氫鹽溶液的pH可為約8.6到約10.0，優(yōu)選為約9.0。碳酸氫鹽溶液部分的pH可以用任何適當類型的成分例如氫氧化鈉等進行調節(jié)。本發(fā)明的碳酸氫鹽溶液的示例性實例可以在2001年10月30日授權的標題為BICARBONATE-BASEDSOLUTIONINTWOPARTSFORPERITONEALDIALYSISORSUBSTITUTIONINCONTINUOUSRENALREPLACEMENTTHERAPY的美國專利6,309,673中找到，所述專利的公開被并入本文作為參考。酸可以包括一種或多種生理學可接受的酸，例如乳酸、丙酮酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、等等。酸可以是pH最高為約5.0、最高為約4.0、最高為約3.0、最高為約2.0、最高為約1.0以及任何其它適當?shù)乃嵝詐H的溶液。根據(jù)一個實施方案，在酸性溶液中使用單獨的一種有機酸例如乳酸或使用其與另一種適當?shù)乃崂邕m當?shù)臒o機酸包括鹽酸、另一種適當?shù)挠袡C酸(例如乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽)等等的組合可以產生生理學更耐受的溶液。應該理解，本發(fā)明的透析溶液可以包括除上述那些之外的用于透析治療的任何其它適當?shù)娜芤撼煞帧?混合的)透析溶液的pH可具有寬的范圍，優(yōu)選4.5-8.0。舉例而非限制性地，以下是可以進行滅菌的包含葡糖胺多糖的本發(fā)明的透析溶液的實施方案的實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例C<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例E<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>應該理解，可以將本發(fā)明的透析溶液以任何方式收納或包含，使得透析溶液可以有效地被制備、滅菌、儲存和使用。應該理解，本發(fā)明的透析溶液可以以任何適當?shù)姆绞礁淖?。如上所述，可以向腹膜溶液加入各種滲透劑或添加劑。實驗滅菌實施例舉例而非限制性地，以下實施例說明本發(fā)明各實施方案并且另外舉例說明使用其中根據(jù)本發(fā)明的實施方案在滅菌過程之前或之后加入肝素的透析溶液進行的實驗性檢驗。使用的滅菌方法是蒸汽滅菌法和高壓滅菌法。然而，應該理解，可使用任何其它適當?shù)臏缇夹g。在某種程度上，這個研究的目的是評價在既用型的腹膜透析(PD)溶液中的肝素在生產用的常規(guī)滅菌處理過程中的穩(wěn)定性。將其中在滅菌處理之前或之后加入肝素的滅菌袋中的結果相比較，指示在那些條件下滅菌處理本身對肝素穩(wěn)定性的影響。作為公認的限定，活性的最大10%的改變是可容許的(參見，Trissel，LA.,HandbookonInjectableDrugs.11thed.BethesdaMD:AmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,2000)并且將其作為穩(wěn)定性標準。研究設計對得自BaxterHealthcareCorporation的DIANEAL,EXTRANEAL⑧和PHYSIONEAL⑧溶液進行比較研究。將肝素(分別為未分級肝素和低分子量肝素)加入到表1所述的溶液中。在PHYSIONEAL⑧的情況中，添加是加入到緩沖劑或電解質隔室中。通過血液凝固試驗評價未分級肝素和低分子量肝素的活性。為了評價滅菌處理本身對肝素穩(wěn)定性的影響，將包含在溶液中的肝素并且經滅菌的袋與滅菌處理之后加入肝素的袋進行比較。每個樣品一式三份測量二次。表l:制備好的袋的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>使用的材料DIANEALPD4(Baxter),1.36%葡萄糖，2500ml。PHYSIONEAL40(Baxter),2.27%葡萄糖，2000ml。EXTRANEAL(Baxter),2000ml。CALPARINE(Sanofi)，注射器(0.2ml)，包含5000IU未分級肝素。FRAGMIN(Pharmacia)，注射器(0.2ml)，包含2500IU低分子量肝素。樣品制備實施例l:DIANEAL⑧與低分子量肝素為了測定低分子量肝素在市售的標準乳酸鹽緩沖劑腹膜透析溶液(DIANEALPD4，2500ml)中的穩(wěn)定性，制備DIANEAL⑧并且加入低分子量肝素到2000IU/L每袋的濃度。在添加低分子量肝素之后，立即將含肝素的溶液和不含肝素的溶液在標準條件下蒸汽滅菌。為了用于對比，在滅菌處理之后通過藥物端口將相同量的低分子量肝素加入到尚末包含肝素的滅菌的溶液中。為了測定更低和更高濃度的低分子量肝素的穩(wěn)定性，以同樣方式分別生產1000IU/L和5000IU/L濃度的袋。表2:實驗溶液實施例1的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例2:EXTRANEAL⑧與未分級肝素為了測定未分級肝素在市售的標準的包含艾考糊精的腹膜透析溶液(EXTRANEAL⑧，2000ml)中的穩(wěn)定性，制備EXTRANEAL⑧并且加入未分級肝素到2500IU/L每袋的濃度。在添加未分級肝素之后，立即將含肝素的溶液和不含肝素的溶液在標準條件下蒸汽滅菌。為了用于對比，在滅菌處理之后通過藥物端口將相同量的未分級肝素加入到尚末包含肝素的滅菌的溶液中。表3:實驗溶液實施例2的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例3:EXTRANEAL與低分子量肝素為了測定低分子量肝素在市售的標準的包含艾考糊精的腹膜透析溶液(EXTRANEAL⑧，2000ml)中的穩(wěn)定性，制備EXTRANEAL并且加入低分子量肝素到2500IU/L每袋的濃度。在添加低分子量肝素之后，立即將含肝素的溶液和不含肝素的溶液在標準條件下蒸汽滅菌。為了用于對比，在滅菌處理之后通過藥物端口將相同量的低分子量肝素加入到尚末包含肝素的滅菌的溶液中。表4:實驗溶液實施例3的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例4:PHYSIONEAL⑧與添加到緩沖液的未分級肝素為了測定未分級肝素在市售的碳酸氫鹽/乳酸鹽緩沖的腹膜透析溶液(PHYSIONEAL⑧40，2000ml)的緩沖液隔室中的穩(wěn)定性，制備PHYSIONEAL⑧并且加入未分級肝素到2500IU/L每袋的濃度。在添加未分級肝素之后，立即將含肝素的溶液和不含肝素的溶液在標準條件下蒸汽滅菌。為了用于對比，在滅菌處理之后通過藥物端口將相同量的未分級肝素加入到尚末包含肝素的滅菌的溶液中。表5:實驗溶液實施例4的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例5:PHYSIONEAL⑧與添加到電解質的未分級肝素為了測定未分級肝素在市售的碳酸氫鹽/乳酸鹽緩沖的腹膜透析溶液(PHYSIONEAL⑧40,2000ml))的電解質隔室中的穩(wěn)定性，制備PHYSIONEAL⑥并且加入未分級肝素到2500IU/L每袋的濃度。在添加未分級肝素之后，立即將含肝素的溶液和不含肝素的溶液在標準條件下蒸汽滅菌。為了用于對比，在滅菌處理之后通過藥物端口將相同量的未分級肝素加入到尚末包含肝素的滅菌的溶液中。表6:實驗溶液實施例5的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>血液凝固試驗通過使用歐洲藥典5.02(方法2.7.5)中所述的血液凝固試驗測量肝素活性，評價在滅菌處理之前和之后添加在溶液中的肝素形式的肝素的穩(wěn)定性。結果上述每種實驗組合的結果都表示在表7-11中。表7:DIANEAL⑧和低分子量肝素的血液凝固試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*mv:平均值；n:樣品數(shù)；S:標準偏差表8:EXTRANEAL⑧和未分級肝素的血液凝固試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表9:EXTRANEAL⑧和低分子量肝素的血液凝固試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表10:PHYSIONEAL⑧(緩沖液)和未分級肝素的血液凝固試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表11:PHYSIONEAL②(電解質)和未分級肝素的血液凝固試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>結論表12表示滅菌前添加肝素與滅菌后添加肝素的比的概述。在滅菌前包含肝素的溶液與其中滅菌后添加肝素的溶液相比，血液凝固試驗表現(xiàn)出102%到94%的活性差異。這個差異表明肝素在滅菌處理過程中的穩(wěn)定性。所有描述的溶液/肝素組合在前述實驗實施例中所述的高壓滅菌和蒸汽滅菌條件下都是穩(wěn)定的。此外，在PHYSIONEAL⑧的情況中，將肝素添加到哪個隔室并不重要。添加到酸性電解質隔室(pH~4.2)或添加到堿性的緩沖液隔室(pH~7.5)，結果是類似的。表12:肝素穩(wěn)定性的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>應該理解，對本文中所述的本發(fā)明目前優(yōu)選的實施方案進行各種改變和修飾對于本領域技術人員來說是顯而易見的。可進行這種改變和修飾而不脫離本發(fā)明主題的精神實質和范圍，并且不會有損其預定的優(yōu)點。因此，意在這種改變和修飾都被隨后的權利要求涵蓋在內。權利要求1.透析溶液，包括被合并形成透析溶液的透析組分和肝素，其中在將所述透析組分和肝素合并之后對透析溶液滅菌。2.權利要求l的溶液，其中滅菌通過選自高壓滅菌、蒸汽滅菌及其組合的技術進行。3.權利要求1的溶液，其中肝素選自未分級肝素、低分子量肝素、重組低分子量肝素及其組合。4.權利要求l的溶液，其中透析組分選自滲透劑、緩沖劑、電解質及其組合。5.權利要求4的溶液，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽類、甘油及其組合。6.權利要求4的溶液，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物及其組合。7.權利要求l的溶液，包括至少兩種透析組分，并且其中將肝素添加到至少一種透析組分中并且對所述透析組分滅菌。8.權利要求7的溶液，其中將兩種透析組分分開儲存和滅菌。9.權利要求1的溶液，其中肝素在透析溶液中的濃度為約1000IU/L到約5000IU/L。10.權利要求1的溶液，包括選自以下的酸乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物、鹽酸及其組合。11.生產經滅菌的透析溶液的方法，所述方法包括提供透析組分；提供肝素，其中將肝素與透析組分混合；和對透析組分和肝素的混合物滅菌。12.權利要求ll的方法，其中滅菌通過選自高壓滅菌、蒸汽滅菌及其組合的技術進行。13.權利要求ll的方法，其中肝素選自未分級肝素、低分子量肝素、重組低分子量肝素及其組合。14.權利要求ll的方法，其中透析組分選自滲透劑、緩沖劑、電解質及其組合。15.權利要求14的方法，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽類、甘油及其組合。16.權利要求14的方法，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物及其組合。17.權利要求ll的方法，其中透析溶液包括至少兩種透析組分，并且其中將肝素添加到至少一種透析組分中并且對所述透析組分滅菌。18.權利要求17的方法，其中將兩種透析組分分開儲存和滅菌。19.權利要求ll的方法，其中經滅菌的透析溶液包括選自以下的酸乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物、鹽酸及其組合。20.生產經滅菌的溶液的方法，所述方法包括:提供至少一種透析組分；將葡糖胺多糖加入到透析組分中；和對包含葡糖胺多糖的透析組分滅菌。21.權利要求20的方法，包括至少兩種透析組分，其中將葡糖胺多糖添加到至少一種透析組分中并對所述透析組分滅菌。22.權利要求21的方法，其中將兩種透析組分合并形成既用型的透析溶液。23.權利要求20的方法，其中滅菌通過選自高壓滅菌、蒸汽滅菌及其組合的技術進行。24.權利要求20的方法，其中葡糖胺多糖選自未分級肝素、低分子量肝素、重組低分子量肝素及其組合。25.權利要求20的方法，其中透析組分選自緩沖劑、滲透劑、電解質及其組合。26.權利要求25的方法，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽類、甘油及其組合。27.權利要求25的方法，其中所述溶液包括選自以下的酸乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、鹽酸、克雷布斯循環(huán)的中間物及其組合。28.為有需要的患者提供透析的方法，所述方法包括提供滲透劑、緩沖劑和電解質；將肝素與滲透劑、緩沖劑和電解質中的至少一種混合，形成透析混合物；對透析混合物滅菌；和將包含透析混合物的透析溶液提供給患者。29.權利要求28的方法，其中滅菌通過選自高壓滅菌、蒸汽滅菌及其組合的技術進行。30.權利要求28的方法，其中肝素選自未分級肝素、低分子量肝素、重組低分子量肝素及其組合。31.權利要求28的方法，其中滲透劑選自葡萄糖、葡萄糖聚合物、改性淀粉、羥乙基淀粉、多元醇、氨基酸、肽類、甘油及其組合。32.權利要求28的方法，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物及其組合。33.權利要求28的方法，其中透析溶液包括選自以下的酸乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物、鹽酸及其組合。34.權利要求28的方法，其中在滅菌前將肝素與所有的滲透劑、緩沖劑和電解質混合。35.透析溶液，包括被合并形成透析溶液的透析組分和葡糖胺多糖，其中在將所述透析組分和葡糖胺多糖合并之后對透析溶液滅菌。36.權利要求35的溶液，其中滅菌通過選自高壓滅菌、蒸汽滅菌及其組合的技術進行。37.權利要求35的溶液，其中透析組分選自緩沖劑、滲透劑、電解質及其組合。38.權利要求37的溶液，其中緩沖劑選自碳酸氫鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物及其組合。39.權利要求35的溶液，包括至少兩種透析組分，并且其中將葡糖胺多糖添加到至少一種透析組分中并且對所述透析組分滅菌。40.權利要求35的溶液，其中將透析組分分開儲存和滅菌。41.權利要求35的溶液，其中經滅菌的透析溶液的pH為4.5-8。42.權利要求35的溶液，其中葡糖胺多糖在透析溶液中的濃度為約1000IU/L到約5000IU/L。43.權利要求35的溶液，包括選自以下的酸乳酸/乳酸鹽、丙酮酸/丙酮酸鹽、乙酸/乙酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、克雷布斯循環(huán)的中間物、鹽酸及其組合。全文摘要本發(fā)明提供了包含葡糖胺多糖例如肝素的經滅菌的透析溶液，及其生產和使用方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供在滅菌條件下是穩(wěn)定的包含肝素的不同的腹膜透析溶液。例如，溶液設計用于提供一體化、既用型的經滅菌的腹膜透析溶液。文檔編號A61M1/28GK101394855SQ200680050532公開日2009年3月25日申請日期2006年12月14日優(yōu)先權日2006年1月5日發(fā)明者德克·費,馬庫斯·福格斯申請人:巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司