專(zhuān)利名稱(chēng)：：角膜結(jié)膜病變的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以依普羅沙坦(eprosartan)((E)-a-[[2-正丁基—1—[(4—Jt基苯基)甲基]—lH-口米哇—5-基]亞甲基]_2_。塞吩丙酸)或其鹽作為有效成分的千眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、線狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。
背景技術(shù)：
：角膜為直徑約lcm、厚度約lmm的透明、無(wú)血管組織，另外，結(jié)膜為覆蓋角膜緣后方的眼球表面和眼瞼后面的粘膜，角膜或結(jié)膜對(duì)視功能產(chǎn)生重要影響。如果由角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、干眼癥等各種疾患引起的角膜結(jié)膜病變因某種理由導(dǎo)致修復(fù)延遲，或未進(jìn)行修復(fù)而遷延化，則由于角膜和結(jié)膜為相連的組織，因此對(duì)角膜上皮的正常再構(gòu)筑產(chǎn)生不良影響，結(jié)果甚至損傷角膜實(shí)質(zhì)及角膜內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)或功能。近年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，涉及細(xì)胞分裂移動(dòng)粘結(jié)伸展分化等的因子已經(jīng)被闡明，在角膜結(jié)膜病變的修復(fù)方面，上述因子承擔(dān)重要作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)l、非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。另一方面，專(zhuān)利文獻(xiàn)l中公開(kāi)了依普羅沙坦抑制血管緊張素n發(fā)揮作用，作為高血壓或心功能不全等治療劑有用的內(nèi)容。但是，沒(méi)有研究依普羅沙坦對(duì)角膜結(jié)膜病變的藥理作用的報(bào)告。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:特公平7-68223號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)l:臨眼，46，738-743(1992)非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:眼科手術(shù)，5，719-727(1992)
發(fā)明內(nèi)容因此，探索依普羅沙坦或其鹽的新的藥物用途是非常有趣的課題。本發(fā)明人等為了探索依普羅沙坦的新的藥物用途進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在使用了角膜病變模型的治愈效力試驗(yàn)中，曱磺酸依普羅沙坦對(duì)角膜病變發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及含有依普羅沙坦(以下為"本化合物，，)或其鹽為有效成分的干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、線狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。作為本化合物的鹽，只要為醫(yī)藥上允許的鹽即可，沒(méi)有特別限定，以鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽為代表，可以舉出與鹽酸、硝酸、石克酸等無(wú)才幾酸形成的鹽，與乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)曱苯磺酸等有機(jī)酸形成的鹽，季銨鹽也包括在本發(fā)明的鹽內(nèi)。較優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽、鈉鹽及鉀鹽。另外，本化合物及其"鹽"存在結(jié)晶時(shí)，其結(jié)晶多型也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本化合物存在幾何異構(gòu)體時(shí)，上述異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本化合物也可以形成水合物或;容劑合物的形態(tài)。本發(fā)明中，角膜結(jié)膜病變是指由各種原因?qū)е陆悄せ蚪Y(jié)膜受損的狀態(tài)，例如可以舉出干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、線狀角膜炎等。本發(fā)明的角膜結(jié)膜病變治療劑可以口服給藥，也可以非口服給藥。作為給藥劑型，可以舉出滴眼劑、眼軟膏、注射劑、片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑等，特別優(yōu)選滴眼劑?？梢圆捎贸Ｓ眉夹g(shù)制成制劑。例如，滴眼劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行配制，氯化鈉、濃甘油等等滲劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑；苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯等防腐劑等。pH只要在眼科制劑所允許的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選在48的范圍內(nèi)。眼軟膏可以使用白色凡士林、液體石蠟等常用基質(zhì)進(jìn)行調(diào)制。另外，片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑等口服制劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行調(diào)制乳糖、結(jié)晶纖維素、淀粉、植物油等增量劑，硬脂酸鎂、滑石等潤(rùn)滑劑，羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧曱基纖維素鈣、低取代羥丙曱纖維素等崩解劑，幾丙甲纖維素、聚乙二醇、硅樹(shù)脂等包衣劑，明膠涂膜等涂膜劑等。本發(fā)明還提供包括將有效量的依普羅沙坦或其鹽給予患者的角膜結(jié)膜病變治療方法。本化合物的給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，如果是滴眼劑，則只要l日l(shuí)次~數(shù)次，按0.00001~10%(w/v)、優(yōu)選0.001~3%(w/v)的劑量滴眼給藥即可。如果為口服制劑，則通常只要l日l(shuí)次或分?jǐn)?shù)次，按0.15000mg、優(yōu)選l~1000mg的劑量給藥即可。如下所述地實(shí)施角膜病變治愈效力試驗(yàn)時(shí)，曱磺酸依普羅沙坦(單曱石黃酸(E)—cc—[[2-正丁基—1-[(4-羧基苯基)甲基]一1H-咪唑-5-基]亞曱基]-2-p塞吩丙酸酯)對(duì)角膜病變模型發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，因此依普羅沙坦或其鹽作為干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、線狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑是有用的。具體實(shí)施例方式下面給出藥理試驗(yàn)的結(jié)果及制劑例，下述例子用于進(jìn)一步理解本發(fā)明，本發(fā)明的范圍并不限定于此。[藥理試驗(yàn)]角膜病變的治愈效力試驗(yàn)使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci42(1):96-100(2001)),制作角膜病變模型。制成角膜病變模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1):87-90(2004)),對(duì)角膜病變進(jìn)行評(píng)分，求出曱磺酸依普羅沙坦(以下為"化合物a")滴眼后的角膜病變的改善率。(試-瞼方法)使用雄性SD大鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物，給與戊巴比妥鈉實(shí)施全身麻醉后，摘除眼窩外淚腺，經(jīng)2個(gè)月誘發(fā)角膜病變。然后，如下所示地給與化合物a?；衔颽滴眼組在兩眼內(nèi)滴入化合物a(0.1%)的生理磷酸緩沖液(PBS溶液)，l日6次、滴眼14天(滴眼量5mL/次)(一組4只8眼)。對(duì)照組中，在兩眼內(nèi)滴入PBS溶液，l日6次、滴眼14天(滴眼量5juL/次)(一組4只8目艮)。滴眼開(kāi)始14天后，用熒光素將角膜的病變部分染色。按下述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)角膜的上部、中部及下部的熒光素染色程度進(jìn)行評(píng)分，由上述各部評(píng)分總和的平均值計(jì)算角膜病變的改善率。對(duì)正常眼也求出上述各部評(píng)分總和的平均值。(判定基準(zhǔn))0:未被染色1:染色稀疏，各點(diǎn)狀的染色部分分離2:染色為中等程度，點(diǎn)狀的染色部分一部分相鄰3:染色密集，各點(diǎn)狀的染色部分鄰接(結(jié)果)以對(duì)照組(PBS溶液)的評(píng)分總和的平均值為基準(zhǔn)(改善率0%),按下述計(jì)算式算出化合物a滴眼組的各改善率。該結(jié)果示于表l。需要說(shuō)明的是，評(píng)分的平均值為8例的平均值。改善率(％)={(對(duì)照組)-(化合物a)}/病變度x100病變度=((對(duì)照組)-(正常眼)}[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(考察)由上述使用大鼠的藥理試驗(yàn)結(jié)果(表l)可知，化合物A顯著改善角膜病變。[制劑例]下面給出使用化合物A的代表性制劑例。處方例l100ml中化合物A10mg氯化鈉900mg滅菌精制水通過(guò)改變化合物A的添加量，可以調(diào)制濃度為O.OOl%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)的滴眼劑。通過(guò)改變化合物A的添加量可以調(diào)制濃度為1%(w/w)、3%(w/w)的眼軟膏。產(chǎn)業(yè)上的可利用性處萬(wàn)例2100g中化合物A液體石蠟白色凡士一木go曰一里依普羅沙坦或其鹽作為干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、線狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑是有用的。權(quán)利要求1.一種角膜結(jié)膜病變治療劑，含有依普羅沙坦或其鹽作為有效成分。2.如權(quán)利要求l所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或線狀角膜炎。3.如權(quán)利要求1或2所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，所述治療劑的劑型為滴眼劑或眼軟膏。4.一種角膜結(jié)膜病變的治療方法，是對(duì)患者給予有效量的依普羅沙坦或其鹽。5.如權(quán)利要求4所述的角膜結(jié)膜病變的治療方法，其中，角膜結(jié)膜病變?yōu)楦裳郯Y、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或線狀角膜炎。6.如權(quán)利要求4或5所述的角膜結(jié)膜病變的治療方法，其中，依普羅沙坦或其鹽的給藥形態(tài)為滴眼劑或眼軟膏。7.依普羅沙坦或其鹽在制備角膜結(jié)膜病變治療劑中的用途。8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中，角膜結(jié)膜病變?yōu)榍а郯Y、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或線狀角膜炎。9.如權(quán)利要求7或8所述的用途，其中，劑型為滴眼劑或眼軟膏。全文摘要本發(fā)明的課題在于提供依普羅沙坦或其鹽的新的藥物用途。依普羅沙坦或其鹽對(duì)角膜病變模型發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，作為干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、點(diǎn)狀表層角膜癥、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或線狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑是有效的。文檔編號(hào)A61K9/08GK101312962SQ200680043758公開(kāi)日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年12月6日優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日發(fā)明者中村雅胤,平井慎一郎,柴垣圭一申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社