專利名稱：：非碎石性的腎結(jié)石治療的制作方法非碎石性的腎結(jié)石治療相關(guān)申請(qǐng)本發(fā)明要求2005年5月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)專利序列號(hào)60/676,757的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：結(jié)石是人類常見疾病，該疾病的特征為在人體通道內(nèi)產(chǎn)生結(jié)石或"石塊"。盡管已經(jīng)證明在人體的任何一個(gè)通道內(nèi)都可能產(chǎn)生石塊，但腎臟結(jié)石(腎結(jié)石，nephrolithiasis)和膽結(jié)石(月旦管結(jié)石，cholelithiasis)是最常見的。然而，不管結(jié)石在哪形成，其通常為非常堅(jiān)硬、不能彎曲的塊狀物，往往會(huì)堵塞其所在的通道(如腔，lumen)。在尿道或腎臟中形成的結(jié)石或石塊通常是由于人體微平衡遭到破壞的結(jié)果。特別地，腎臟必須保存水分以發(fā)揮生理功能，但腎臟必須分泌水溶性低的物質(zhì)。這種相反的生理功能在人體適應(yīng)飲食、氣候和各種機(jī)能時(shí)必須保持平衡。由于尿液含有能抑制形成石塊物質(zhì)結(jié)晶的成分，因此上述問題能在一定程度上得到緩解。但是，當(dāng)尿液中的不溶性物質(zhì)超飽和時(shí)，由于分泌速度超常和/或水保存過度，則晶體開始形成并逐漸增大累積形成石塊。盡管小的晶體很容易隨尿液從腎臟排出，但較大的石塊往往會(huì)從腎臟移出進(jìn)入輸尿管或堵塞輸尿管-腎盂結(jié)合處，造成阻塞和疼痛。盡管某些結(jié)石最終會(huì)穿過輸尿管，但這種穿過往往會(huì)造成疼痛和流血。通常，疼痛會(huì)很嚴(yán)重以至于需要用麻醉類藥物進(jìn)行控制?？梢酝ㄟ^藥物的、機(jī)械地或外科手術(shù)的方式從腎臟或尿道中除去結(jié)石。已知的外科手術(shù)的方法包括將柔軟的籃形物(basket)從膀胱開始從輸尿管的上端以逆行的方式通過，利用該籃形物捕獲石頭。然而，所述籃形物需要快速捕獲移除，并且僅針對(duì)中等大小的結(jié)石效果較好。外科手術(shù)用于除去腎結(jié)石，特別是所謂的位于輸尿管中的鹿角狀腎結(jié)石。另一種外科手術(shù)技術(shù)-經(jīng)皮超音波碎石取出術(shù)，需要將堅(jiān)硬的膀胱鏡檢查樣設(shè)備通過側(cè)腹部的小切口伸到腎盂中，其中結(jié)石經(jīng)小的超聲換能器擊碎，然后直接取出。另一種外科手術(shù)技術(shù)是利用輸尿管鏡的激光碎石治療。所有這些方法都非常復(fù)雜且費(fèi)用昂貴的(對(duì)病人來說非常痛苦)，并且這些方法往往不能完全除去結(jié)石和碎片。已知的一種非介入技術(shù)——體外碎石，通過在病人體外發(fā)射強(qiáng)烈的沖擊波來粉碎病人體內(nèi)的結(jié)石，結(jié)石碎塊通過尿液排出體外。管狀結(jié)構(gòu)固定模(stent)也被用來減小輸尿管阻塞的壓力，以確保尿液能從腎臟排到膀胱內(nèi)。人們已經(jīng)意識(shí)到，在輸尿管內(nèi)安裝管狀結(jié)構(gòu)固定模有助于小結(jié)石和結(jié)石碎片在輸尿管內(nèi)的傳輸。在與管狀結(jié)構(gòu)固定模有關(guān)的典型治療方法中，在輸尿管到腎盂之間都置有一條導(dǎo)引絲，利用推動(dòng)器將中空、柔軟的柱形管狀結(jié)構(gòu)固定模向前推進(jìn)超過導(dǎo)線。然后將導(dǎo)引絲和推動(dòng)器從管狀結(jié)構(gòu)固定模內(nèi)抽出(進(jìn)而從體內(nèi)移出)，這樣只留下開放內(nèi)腔供尿液通過。然而，由柱形管狀結(jié)構(gòu)固定模產(chǎn)生的內(nèi)腔比輸尿管本身還細(xì)小，只有非常小的結(jié)石和結(jié)石沙泥能通過這樣的內(nèi)腔。很多情況下，結(jié)石碎塊經(jīng)常阻塞張開的管狀結(jié)構(gòu)固定模通道。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及到一種治療結(jié)石的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及利用蠕動(dòng)來強(qiáng)制聚合物塞子通過哺乳動(dòng)物的腔，從而將腔內(nèi)的結(jié)石和/或結(jié)石碎片擠出。在一個(gè)具體實(shí)施方案，該方法用來替代傳統(tǒng)的碎石法來治療常見結(jié)石病。而在另外一個(gè)實(shí)施方案中，該方法在碎石治療法后使用，用以移出這類治療方法遺留的小的結(jié)石碎片。在某些實(shí)施方案中，聚合物塞子通過一種或多種物理現(xiàn)象原位產(chǎn)生，如溫度、pH值的改變和/或離子相互作用。在某些實(shí)施方案中，所述聚合物塞子在穿過腔后很快溶解。圖1:描述了向含有結(jié)石的腔中植入導(dǎo)管。圖2:描述了一個(gè)實(shí)施方案，該方案中，將聚合物置于腔中結(jié)石的上游位置。圖3:描述了蠕動(dòng)前聚合物塞子和結(jié)石的位置。圖4:描述了蠕動(dòng)的效果(即聚合物塞子向腔的出口處移動(dòng)并進(jìn)而擠出結(jié)石)。圖5:描述了靜態(tài)條件下作為濃度函數(shù)的經(jīng)純化的泊洛沙姆(poloxamer)的溶解時(shí)間(參見實(shí)施例3)。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及到一種治療結(jié)石病的方法。尤為重要的是本發(fā)明的方法減小了當(dāng)移出結(jié)石(例如，生化學(xué)上的凝結(jié)物如泌尿的、膽的和胰腺的結(jié)石)時(shí)對(duì)周圍身體組織造成損傷的危險(xiǎn)，這些結(jié)石導(dǎo)致堵塞或可能存在于人體解剖腔中。明顯地，本發(fā)明顯著改進(jìn)了對(duì)結(jié)石病的治療，同時(shí)減少了對(duì)組織造成的損傷的風(fēng)險(xiǎn)并減少了整個(gè)治療過程的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，該方法利用非組織粘附性(non-tissueadhesive)的聚合物塞子將腔部分地或完全封閉，并利用該塞子將結(jié)石和/或結(jié)石碎片經(jīng)貫穿腔的聚合物塞子的通道從腔中移出，借助的是作用在聚合物塞子上的自然蠕動(dòng)作用。在所述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用來替換傳統(tǒng)的碎石方法。在所述方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法繼碎石法之后使用從而移出該過程中產(chǎn)生的小碎塊。在某些實(shí)施方案中，所述聚合物塞子通過一個(gè)或多個(gè)物理現(xiàn)象(phenomena)原位形成，所述物理現(xiàn)象如溫度、pH變化和/或離子相互作用。在這些實(shí)施方案中，一些是采用雙腔導(dǎo)管將兩種溶液注入到結(jié)石附近，所述溶液混合就會(huì)形成聚合物塞子。在某些實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法中使用的聚合物為反相熱敏聚合物。在其它實(shí)施方案中，由于離子電荷導(dǎo)致的凝膠形成可以用來形成聚合物塞子。在某些實(shí)施方案中，所述聚合物塞子在通過腔后如在膀胱中會(huì)很快溶解。定義為了方便起見，本發(fā)明說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求中使用的術(shù)i吾在jt匕匯總。本發(fā)明中的名詞"某"和"該"是指一個(gè)或多個(gè)(如至少一個(gè))該名詞所代表的物品。如，"某元素"是指一個(gè)或多個(gè)元素。術(shù)語"可逆凝膠"和"反相熱敏性"是指聚合物的一種性質(zhì)，其中溫度一旦升高就發(fā)生凝膠，而不是溫度降低時(shí)發(fā)生。術(shù)語"轉(zhuǎn)變溫度"是指在該溫度時(shí)或在某溫度范圍反相熱敏聚合物發(fā)生凝膠。術(shù)語"反差增強(qiáng)劑(contras-enhancing)"是指在注射進(jìn)入哺乳動(dòng)物類受試者體內(nèi)后通過針對(duì)該物質(zhì)的監(jiān)視和檢測(cè)方法能夠被檢測(cè)到的物質(zhì)，所述方法例如X光照片或熒光檢測(cè)方法。反差增強(qiáng)劑的實(shí)例為射線透不過的物質(zhì)。包括射線透不過的物質(zhì)在內(nèi)的發(fā)差增強(qiáng)劑可以是水溶性的或不溶于水的。水溶性射線透不過的物質(zhì)對(duì)實(shí)例包括曱泛葡胺、碘異酞醇、異泛葡胺鈉、iodomide鈉和葡甲胺。不溶于水的射線透不過的物質(zhì)包括金屬和金屬氧化物如金、鈦、銀、不銹鋼，它們的氧化物，氧化鋁、氧化鋯，等等。本發(fā)明術(shù)語"聚合物"是指由兩個(gè)或更多個(gè)低聚體單元經(jīng)化學(xué)結(jié)合形成的分子。所述化學(xué)單元通過共價(jià)鍵連接在一起。這種在聚合物中的兩個(gè)或更多個(gè)結(jié)合在一起的單元可以是相同的，此種情況下所得聚合物稱為均聚物。它們也可以是不同的，由此所述聚合物就是不同單元的組合；這種情況下的聚合物稱為共聚物。本發(fā)明中使用的"交聯(lián)"是指當(dāng)單個(gè)聚合物鏈通過公價(jià)鍵("化學(xué)交聯(lián)")或離子鍵("離子交聯(lián)")聯(lián)接在一起形成三維網(wǎng)狀。在某些聚合物中，這種交聯(lián)過程具有產(chǎn)生凝膠的效果。本發(fā)明中使用的術(shù)語"生物相容的"是指具有生物相容性而不在組織中產(chǎn)生毒性的、有害的或免疫反應(yīng)。術(shù)語"非組織粘附"是指不會(huì)粘附在生物組織上的物質(zhì)(如聚合物塞子)。術(shù)語"泊洛沙姆"是指對(duì)稱嵌段共聚物，由在其兩個(gè)終端羥基都經(jīng)PPG聚氧乙烯化的核心組成，即符合交替通式(PEG)x-(PPG)y-(PEG)x和(PEO)x-(PPO)y-(PEO)x。每一個(gè)泊洛沙姆名稱都以任意的代碼結(jié)尾，該代碼與由X和Y代表的各自單體的平均數(shù)值有關(guān)。術(shù)語"泊洛沙胺(poloxamine)，，是指乙二胺經(jīng)聚烷氧化的對(duì)稱嵌段共聚物，其符合通式類型[(PEG)x-(PPG)Y]2-NCH2CH2N-[(PPG)Y-(PEG)X]2。每一個(gè)泊洛沙胺名稱后面都帶有任意的代碼，該代碼與由X和Y代表的各自單體的平均數(shù)值有關(guān)本發(fā)明所用術(shù)語"反相熱敏性聚合物"是指室溫下可溶于水但在生理溫度下至少部分水相分離的聚合物。反相熱敏性聚合物包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、PluronicF127、PluronicF68、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(曱基乙烯基醚)、聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)以及某些聚(有才幾膦月奮(organophosphazene))。參見Bw〃.^Torea"CTzem.2002,23,549-554。本發(fā)明所用術(shù)語"藻酸(alginicacid)"是指從不同種類的色海藻(藻綱)中得到的自然產(chǎn)生的親水性膠狀多聚糖。藻酸以白色到微黃色的纖維狀、多粒狀、細(xì)粒狀或粉末狀形式存在。它是一種主要由殘基(3-1,4-連接的D-甘露糖醛酸和oc-l,4-連接的L-葡萄糖醛酸組成的線性共聚物。這些單體經(jīng)常排列成均聚嵌段，該嵌段由與兩種酸單體交似序列相似的區(qū)域分隔開，如下圖所示—G《lQ)-G('d)-M(40-M(*C，)-Go;-i,4ot-1,4J5-l,4M,4這種結(jié)構(gòu)單位的通式分子量為176.13(理論上的；真實(shí)平均值為200)。大分子的分子量的范圍是從大約10,000到大約600,000(通常的平均值)。"藻酸鈉"和"藻酸鉀"是藻酸鹽。舉例來說，藻酸鉀如下所示—G('U)-G(10)-M(4Q-M(4(^)-G",4-l,4B-1,4Jl-1,4術(shù)語"結(jié)冷(gellan)膠"是一種由碳水化合物經(jīng)假單孢菌純凈培養(yǎng)發(fā)酵后產(chǎn)生的高分子量多聚糖膠質(zhì)，隨后經(jīng)異丙醇回收純化、干燥并研磨。該高分子量多聚糖主要由四糖重復(fù)單元組成，該四糖為一個(gè)鼠李糖、一個(gè)葡萄糖醛酸以及兩個(gè)葡萄糖單位，并經(jīng)?；?甘油?；鸵阴；?取代成為O-葡萄糖苷鏈接的酯。上述葡萄糖醛酸被中和為鉀、鈉、鈣和鎂鹽的混合物。它通常包含了少量的發(fā)酵過程中遺留的含氮化合物。它的分子量大約為500,000。"結(jié)冷膠化鈉"和"結(jié)冷膠化鉀"是結(jié)冷膠的鹽。羧甲基纖維素(CMC)是一種衍生自天然纖維素的聚合物。與纖維素不同的是，CMC是高度水溶性的。CMC的結(jié)構(gòu)基于纖維素的b-(14)-D-吡喃葡萄糖聚合物。不同的制備方法會(huì)得到不同的取代程度，但大體范圍為每單體單元0.6-0.95個(gè)衍生物，如下所示CMC分子平均來講比天然纖維素短，具有不均一的衍生程度，得到高和低取代的片段(area)。該取代主要是2-0-和6-0-連接的，然后依重要性依次是2,6-二-0-、3畫0國(guó)、3,6-二-0、2,3-二-0-,最后為2,3,6-三-O-連接的?？瓷先ィ@樣的取代過程有些許協(xié)作(在殘基內(nèi)部)性，而不是一個(gè)隨機(jī)的過程，得到的取代程度比預(yù)期的未取代和三取代片段要高。CMC分子在低濃度時(shí)大多數(shù)為延展的(桿狀)，但濃度再高一些時(shí)該分子就會(huì)交疊并巻起，然后在高濃度時(shí)就整個(gè)分子纏在一起形成熱敏性凝膠。增加離子強(qiáng)度和減少pH都會(huì)降低其粘度，因?yàn)檫@么做會(huì)使該聚合物變得更巻曲。平均鏈長(zhǎng)度和取代程度是非常重要的；較高疏水性較低取代的CMC為觸變性的，而較高延展較高取代的CMC為假塑性的。在低pH時(shí)，CMC可能通過羧酸和游離羥基之間的內(nèi)酯化而形成交聯(lián)。"聚乙烯醇"(PVA)為水溶性聚合物，由水解聚乙烯酯如醋酸酯合成得到，并用于制備纖維。PVA為熱塑性的，其由乙烯酯如乙烯醋酸酯的完全或部分水解制備，結(jié)果是某些或全部乙?；?jīng)羥基替換。例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在某些實(shí)施方案中，聚乙烯醇(PVA)為合成樹脂，由乙烯醋酸酯(VAM)聚合后經(jīng)水解聚乙烯醋酸酯(PVAc)聚合物得到。聚合程度決定了分子量和在溶液中的粘度。水解(皂化)程度代表聚乙烯醋酸酯轉(zhuǎn)化為聚乙烯醇的程度。例如，11(水解程度)可以在約68.2%至約99.8%范圍內(nèi)，MW(重均分子量)可以在約10.000至約190,000范圍內(nèi)。透明質(zhì)酸(HA)為由葡萄糖醛酸和N-乙?；咸烟前返闹貜?fù)二聚體單元組成的聚合物。其可以是非常高分子量(高達(dá)數(shù)百萬道爾頓)并形成絡(luò)合蛋白多糖聚集體的核心，該聚集體發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞外基質(zhì)中。HA由線性、非支化、多陰離子二糖單元組成，所述多陰離子二糖單元由葡萄糖醛酸(GlcUA)和N-乙?；咸烟前?GlcNAc)經(jīng)(3-1-3和0-1-4糖苷鍵交替連接組成(如下所述)。其為糖胺聚糖族的一員，該族包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素和硫酸肝素。與該族其他成員不同的是，沒有發(fā)現(xiàn)HA會(huì)與蛋白質(zhì)發(fā)生共價(jià)連接。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>當(dāng)加入到中性水溶液中時(shí)，會(huì)在水分子和相鄰的羧基和N-乙酰基團(tuán)之間形成氫鍵。這種氫鍵的形成賦予聚合物剛性，限制了其彈性。氫鍵的形成使聚合物具有獨(dú)特的水結(jié)合性(water-binding)和蓄水能力。一般認(rèn)為，水結(jié)合性直接與分子的分子量有關(guān)。每克HA最高可結(jié)合6升水。HA溶液典型地具有黏彈性和假塑性。即使非常稀的聚合物溶液也具有這種流變學(xué)性質(zhì)，這種情況下會(huì)形成非常粘的凝膠。HA溶液這種黏彈性質(zhì)在其用作生物材料時(shí)是非常重要的，該性質(zhì)可以受HA鏈的濃度和分子量控制。來源不同的HA的分子量為多分散性和高度變化的，變化范圍為104至107Da。HA—經(jīng)產(chǎn)生，其就通過細(xì)胞膜排出，這種排出可使聚合物不受限制地延長(zhǎng)并從而得到非常高分子量的分子。短語"多分散性指數(shù)"是指針對(duì)特定聚合物其"重均分子量"和"數(shù)均分子量，，的比例；其反映了單個(gè)分子量在聚合物樣品中的分布。短語"重均分子量"是指對(duì)聚合物分子量的特定測(cè)量。重均分子量如下計(jì)算確定一定量的聚合物分子的分子量；將這些分子量的平方相加；然后除以分子的總重量。短語"數(shù)均分子量"是對(duì)聚合物分子量的特定測(cè)量。所述數(shù)均分子量是各個(gè)聚合物分子分子量的普通平均值。該數(shù)均分子量的計(jì)算是測(cè)量n個(gè)聚合物分子的分子量，將這些重量相加，然后除以n。術(shù)語"結(jié)石，，代表一個(gè)或多個(gè)由固體物質(zhì)經(jīng)長(zhǎng)合在一起、凝結(jié)、濃縮、聚沉、硬化等形成的塊狀物或結(jié)節(jié)。其常見的其它英文叫法為concretions,stones,clots,tones或者lumps。通常,在有機(jī)體中，結(jié)石為礦物鹽的硬塊狀物，往往發(fā)現(xiàn)于空的器官或輸送管中。在某些實(shí)施方案中，結(jié)石指石頭樣物體，發(fā)現(xiàn)于有機(jī)體的器官(如腎臟)中。術(shù)語"腔"是指管狀結(jié)構(gòu)圍成的空間或空的器官，如動(dòng)脈內(nèi)部、靜脈內(nèi)部、腎臟內(nèi)部、膽嚢內(nèi)部、輸尿管內(nèi)部、膀胱內(nèi)部、胰臟內(nèi)部、唾液腺內(nèi)部、小腸或大腸內(nèi)部(即，處于生物系統(tǒng)內(nèi)的開口、空間或腔)。根據(jù)物質(zhì)流動(dòng)通過腔的方向可以將該"腔"定義一個(gè)入口和一個(gè)出口。如本發(fā)明所使用的，在某一腔中從給定物體開始的"上游，，是指在所述物體與該腔入口之間的空間；在某一腔中從給定物體開始的"下游，，是指在所述物體與該腔出口之間的空間。本發(fā)明中出現(xiàn)的"蠕動(dòng)"是指一系列協(xié)同的、有節(jié)奏的肌肉收縮。例如，食物移動(dòng)通過消化道、尿液從腎臟通過輸尿管輸送到膀胱和膽汁從膽嚢輸送到十二指腸都是屬于自動(dòng)的生命過程。蠕動(dòng)可以使腔中的物質(zhì)朝腔的出口處移動(dòng)。本發(fā)明中使用的"碎石法"是指任何能使結(jié)石破碎或成為小塊的方法、外科手段或技術(shù)。本發(fā)明中使用的"結(jié)石病，，是指常見的人類疾病，其特征為在人類體內(nèi)的通道或腔中形成結(jié)石或"石塊"。結(jié)石結(jié)石可以在人體的某一部位產(chǎn)生，如在腎臟、胰臟、輸尿管和膀胱中。通常不會(huì)將生物結(jié)石稱為石頭，特別是當(dāng)結(jié)石是由礦物鹽組成時(shí)更是如此。例如，在分泌膽汁的系統(tǒng)中形成的結(jié)石稱為膽結(jié)石。在膀胱中形成的結(jié)石已知為膀胱結(jié)石或膀胱石塊。發(fā)生在腎臟中的結(jié)石通常稱為腎結(jié)石。結(jié)石也可以發(fā)生在輸尿管中；在這里發(fā)生結(jié)石往往是由于源自腎臟的結(jié)石沒有完全通過導(dǎo)致的。也可能在唾液輸送管或唾液腺中發(fā)現(xiàn)結(jié)石。從生物學(xué)角度來講，主要有四種類型的結(jié)石。結(jié)石的主要成分(約占75%)為含鈣的，由草酸鈣組成，有時(shí)會(huì)與磷酸鈣混合。另外15%由磷酸鎂鋁組成；這些結(jié)石通過稱為"三倍結(jié)石(triplestone)，，或磷酸氨鎂(stmvite)結(jié)石。余下的結(jié)石的大部分是由尿酸或胱氨酸(Cys-Cys)組成的。如上所述，當(dāng)結(jié)石的體積過大時(shí)，其不會(huì)自動(dòng)通過，此時(shí)就需要醫(yī)療干預(yù)。本發(fā)明的聚合物在特定實(shí)施方案中，聚合物塞子通過一種或多種物理現(xiàn)象原位生成，所述物理現(xiàn)象如溫度、pH變化和/或離子作用。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法中的聚合物為可交聯(lián)聚合物。在特定實(shí)施方案中，所述原位產(chǎn)生的聚合物塞子為非組織粘附的。在一個(gè)實(shí)施方案中，分別將兩種溶液聚合物溶液和交聯(lián)劑溶液注射(如，通過雙腔導(dǎo)管)到生物腔中，在該生物腔中發(fā)生凝膠形成聚合物塞子。所述的聚合物溶液可以包括陰離子聚合物、陽(yáng)離子聚合物或非離子可交聯(lián)聚合物。這樣的聚合物可以包括一種或多種如下物質(zhì)藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、冷結(jié)酸鈉(sodiumgellan)、冷結(jié)酸鉀、羧曱基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇。聚合物的交聯(lián)可以形成聚合物塞子，可以通過陰離子交聯(lián)離子、陽(yáng)離子交聯(lián)離子或非離子交聯(lián)劑得到所述聚合物塞子。交聯(lián)劑包括但不限于一種或多種如下物質(zhì)磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、鈣、鎂、鋇和鍶。聚合物和交聯(lián)劑配對(duì)實(shí)例包括陰離子聚合物單體與陽(yáng)離子配對(duì)，例如，藻酸鹽與鉤、鋇或鎂配對(duì)；冷結(jié)酸鹽與鈣、鎂或鋇配對(duì)；或透明質(zhì)酸與鈣配對(duì)。非離子聚合物與化學(xué)交聯(lián)劑配對(duì)的實(shí)例為聚乙烯醇與硼酸鹽(pH值偏堿性)。此外，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物塞子可以由一種或多種反相熱敏性聚合物的溶液形成。這些聚合物溶液在低于體溫的溫度時(shí)為液體，在溫度接近體溫時(shí)就會(huì)凝膠。這些聚合物溶液在體外配制，即在低于體溫的溫度下配制。可以將所述聚合物溶液進(jìn)一步降溫以延長(zhǎng)將凝膠注入身后其在液體狀態(tài)的存在時(shí)間。優(yōu)選的溫度為比聚合物溶液凝膠溫度低約l(TC。通常，可以將用于本發(fā)明方法中的反相熱敏聚合物(在體溫附近會(huì)發(fā)生凝膠)以液體狀態(tài)注射到病人的體內(nèi)。經(jīng)注射的物質(zhì)一達(dá)到體溫就會(huì)發(fā)生由液體到凝膠的轉(zhuǎn)變。本發(fā)明方法使用的反相熱敏聚合物可以包括具有反相熱凝膠特性的嵌段共聚物。所述嵌段共聚物可以進(jìn)一步包括聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的生物可降解的、生物相容共聚物。而且，所述反相熱敏性聚合物可以包括治療劑。反相熱敏聚合物的分子量?jī)?yōu)選為1,000至50,000，更優(yōu)選為5,000至35,000。優(yōu)選地，所述聚合物在水溶液中。例如，常見的水溶液含有約5%至約30%的聚合物，優(yōu)選約10%至約25%。合適的反相熱敏聚合物(如泊洛沙姆或泊洛沙胺)可以是如5,000至25,000，特別是7,000至20,000。給藥至哺乳動(dòng)物的反相熱敏聚合物制劑的pH通常為約6.0至約7.8，這是適合注射到哺乳動(dòng)物體內(nèi)的pH值。該pH值可以經(jīng)任何合適的酸或堿調(diào)節(jié)，如鹽酸或氫氧化鈉。合適的反相熱敏聚合物包括聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷(PEO-PPO)嵌段共聚物。兩個(gè)這樣的例子為Pluronk^F127和F108，它們是分子量分別為12，600和14,600的PEO-PPO嵌段共聚物。每一個(gè)這樣的化合物都可以從MountOlive，N丄的BASF購(gòu)得，磷酸鹽緩沖液(PBS)的12-25%濃度的PluronicF108為適用的反相熱敏聚合物的實(shí)例。PBS的12-25%濃度的Pluronk^酸F127為適用的反相熱敏聚合物的另一實(shí)例。也可以將低濃度的染料(如結(jié)晶紫)、激素、治療劑、填料和抗生素加到反相熱敏聚合物中。通常，也可以使用其它生物相容、生物可降解PEO-PPO嵌段共聚物，該共聚物在體溫情況下為凝膠態(tài)存在，在低于低溫情況下為液態(tài)。特別地，Pluronk^聚合物具有獨(dú)特的表面活性劑特性和特別低的毒性及免疫反應(yīng)。這些產(chǎn)品具有低的急性口服和皮膚毒性和低的造成炎癥或過敏的可能性，并且這些產(chǎn)品通常的慢性和亞慢性毒性也很低。事實(shí)上，Pluronk^聚合物是為數(shù)很少的被FDA批準(zhǔn)可直接用于藥物用途和作為食品添加劑(BASF(1990)Pluronic&TetronicSurfactants,BASFCo.,MountOlive,N丄)聚合物的表面活性劑之一。最近，一些Pluronic聚合物被發(fā)現(xiàn)可提高藥物的治療效果和提高由腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移效率(MarchKL,MadisonJE,TrapnellBC."Pharmacokineticsofadenoviralvector-mediatedgenedeliverytovascularsmoothmusclecells:modulationbypoloxamer407andimplicationforcardiovasculargenether叩y"Hum.GeneTherapy1995,6,41-53)。泊洛沙姆類的平均分子量為約1,000至大于16,000道爾頓。由于泊洛沙姆為一系列反應(yīng)的產(chǎn)物，因此單個(gè)泊洛沙姆分子的分子量相對(duì)于平均分子量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的分布。此外，商業(yè)可購(gòu)得的泊洛沙姆含有大量聚(環(huán)氧乙烷)均聚物和聚(環(huán)氧乙烷)/聚(環(huán)氧丙烷二嵌段共聚物。這些副產(chǎn)物的相對(duì)量隨著泊洛沙姆嵌段組分分子量的增加而增加。根據(jù)制造商的不同，這些副產(chǎn)物的含量為聚合物總質(zhì)量的約15%至約50%。所述反相熱敏聚合物可以利用常用于分餾水溶性聚合物的方法進(jìn)行純化，包括如下步驟將已知量的聚合物溶于水中，向所述聚合物溶液加入可溶提取鹽，將該溶液置于恒定的最佳溫度一定時(shí)間足以使之出現(xiàn)兩個(gè)明顯不同的相，通過物理手段將這兩個(gè)相分開。此外，含有具有優(yōu)選分子量的聚合物組分的相可以用水稀釋至最初體積，加入提取鹽得到最初濃度，然后重復(fù)分離步驟直到得到具有窄分子量分布(與起始物質(zhì)相比)和最佳物理特征的聚合物。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺具有約1.5至約1.0的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺具有約1.2至約l.O的多分散指數(shù)。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺具有約1.1至約1.0的多分散指數(shù)。上述過程包括形成含水兩相體系，該體系由聚合物和合適的鹽水組成。在這樣的系統(tǒng)中，可以將可溶鹽加入到單相聚合物-水體系中以誘導(dǎo)相分離，從而得到高鹽、低聚合物的下相和低鹽、高聚合物的上相。低分子量聚合物優(yōu)選分布進(jìn)入高鹽、低聚合物相中?？梢杂眠@種方法進(jìn)行分餾的聚合物包括聚醚、二醇類如聚(乙二醇)和聚(環(huán)氧乙烷)類，聚氧化烯嵌段共聚物如泊洛沙姆、泊洛沙胺和聚氧化丙烯/聚氧化丁烯共聚物，和其它多元醇，如聚乙烯醇。這些聚合物的平均分子量為約800至大于100,000道爾頓。參見美國(guó)專利6,761,824(在此并入本文作為參考)。上述純化步驟顯然是利用了泊洛沙姆分子、聚(氧乙烯)均聚物和聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙稀)二嵌段副產(chǎn)物之間在分子大小和極性及由此帶來的溶解性方面的差異。除去泊洛沙姆的極性級(jí)分(通常包括低分子量級(jí)分和副產(chǎn)物)，回收得到泊洛沙姆的高分子量級(jí)分。由該方法回收得到的較大分子量泊洛沙姆的物理性質(zhì)與起始物質(zhì)或商業(yè)購(gòu)得的泊洛沙姆的物理性質(zhì)明顯不同，所述性質(zhì)包括具有較高分子量、較低多分散性和在水溶液中較高的粘度。可以使用其它純化方法得到所需產(chǎn)品。例如，W092/16484中公開了使用凝膠滲透色譜法分離具有有益生物效果的泊洛沙姆1S8級(jí)分，而不會(huì)帶來有害的副反應(yīng)。這樣得到的聚合物具有1.07或更小的多分散指數(shù)，并且為基本飽和的。經(jīng)證明，潛在的有害副反應(yīng)與聚合物低分子量、不飽和部分有關(guān)，而醫(yī)藥上的有益效果與均勻的高分子量物質(zhì)有關(guān)。其它相似的得到改進(jìn)的共聚物可以通過在共聚物合成中純化聚氧化丙烯中心嵌段，或純化共聚物產(chǎn)品本身而得到(如，美國(guó)專利No.5,523,492和美國(guó)專利No.5,696,298;這兩篇文獻(xiàn)在此通過參考并入本文)。進(jìn)一步，一種超臨界流體提取技術(shù)已經(jīng)被用于分級(jí)聚氧化烯嵌段共聚物，如在美國(guó)專利No.5,567,859(在此通過參考并入本文)中公開的那樣。得到經(jīng)純化的級(jí)分，該級(jí)分由基本均勻的聚氧化烯嵌段共聚物組成，該嵌段共聚物的多分散性為小于1.17。根據(jù)這個(gè)方法，較低分子量的級(jí)分通過夾雜在二氧化碳?xì)饬髦卸粠ё?，所述二氧化碳保持在每平方英?200磅的壓力(psi)和4(TC的溫度條件下。此外，美國(guó)專利No.5，800,711(在此通過參考并入本文)公開了一種用于分級(jí)聚氧化烯嵌段共聚物的方法，該方法是利用鹽提取和液相分離技術(shù)通過逐批移出低分子量物質(zhì)進(jìn)行的。泊洛沙姆407和泊洛沙姆188即是通過這種方法進(jìn)行分級(jí)的。在每種情況下，得到的共聚物級(jí)分與起始原料相比具有較高的平均分子量和較低的多分散指數(shù)。然而，多分散指數(shù)的變化是適度的，凝膠滲透色譜分析表明還存在一定量的低分子量物質(zhì)。經(jīng)分級(jí)的聚合物的水溶液的粘度在10。C至37。C時(shí)明顯比商業(yè)購(gòu)得的聚合物的粘度高，這對(duì)于某些醫(yī)療和藥物給藥應(yīng)用來說是非常重要的性質(zhì)。然而，這些聚合物中的某些低分子量污染物被認(rèn)為當(dāng)在體內(nèi)使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良副反應(yīng)，所以將在分級(jí)步驟將這些小分子污染物除去是特別重要的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用的聚合物為嵌段聚合物，如聚氧化乙烯-聚氧化丙烯(PEO-PPO)嵌段聚合物，其通式結(jié)構(gòu)為A-B,(A-B)m，A畫B-A(如Pluronic逸)，或(A-B-A)n,其中A為PEO部分，B為PPO部分，n大于l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所使用的聚合物為聚氧化乙烯-聚氧化丙烯(PEO-PPO)支化聚合物如四官能泊洛沙胺(如，Tetronic)。本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及一種治療結(jié)石病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，將聚合物注射到腔進(jìn)口和在該腔中的結(jié)石之間，形成聚合物塞子，該塞子將腔封閉；接下來的蠕動(dòng)作用會(huì)使聚合物塞子穿過腔，從而將結(jié)石從該腔中推(force)出。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療結(jié)石病的方法，該方法包括下述步驟向哺乳動(dòng)物的腔中在結(jié)石的上游第一位置注射第一組合物，其中所述第一組合物不與所述結(jié)石接觸；任選地向所述腔中在所述結(jié)石上游的第二位置注射第二組合物，其中所述第二組合物不與所述結(jié)石接觸；從而形成聚合物塞子；和通過蠕動(dòng)使所述聚合物塞子穿過所述腔，從而將所述結(jié)石擠出所述腔。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中將所述第二組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約lcm至約5cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約2cm至約4cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約3cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約3mm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約lmm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約0.5mm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約O.lmm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中通過經(jīng)皮進(jìn)入(percutaneousaccess)裝置將所述第一組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中通過導(dǎo)管或注射器將所述第一組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述導(dǎo)管為雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述腔為整個(gè)腎臟、膽嚢、輸尿管、膀胱、胰、唾液腺、小腸或大腸或它們的一部分。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述腔為整個(gè)輸尿管或腎臟或它們的一部分。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石、胰腺結(jié)石、唾液腺結(jié)石或膽結(jié)石。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第二組合物包括反差增強(qiáng)劑。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述的反差增強(qiáng)劑選自輻射透不過的物質(zhì)、順磁性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系、錒系、染料和含放射性元素的物質(zhì)。本發(fā)明的另一方面涉及治療結(jié)石病的方法，該方法包括下述步驟向哺乳動(dòng)物的腔中在結(jié)石的上游距結(jié)石第一距離處注射第一組合物，該組合物含有反相熱敏聚合物，其中所述第一組合物不與所述結(jié)石接觸；從而形成聚合物塞子；任選地向所述腔中在結(jié)石上游距結(jié)石第二距離處注射第二組合物，其中所述第二組合物不與所述結(jié)石接觸；和通過蠕動(dòng)使所述聚合物塞子穿過所述腔，從而將所述結(jié)石推出所述腔。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法述結(jié)石上游約lcm至約5cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法述結(jié)石上游約2cm至約4cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法所述結(jié)石上游約3cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法述第二位置之間的距離為小于約3mm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法述第二位置之間的距離為小于約lmm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法述第二位置之間的距離為小于約0.5mm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法述第二位置之間的距離為小于約O.lmm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法置將所述第一組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法器將所述第一組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法管或三腔導(dǎo)管。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述腔為整個(gè)腎臟、膽嚢、輸尿管、膀胱、胰、唾液腺、小腸或大腸或它們的一部分。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述腔為整個(gè)輸尿管或腎臟或它們的一部分。其中將所述第二組合物其中將所述第二組合物其中所述第一位置為所其中所述第一位置為所其中所述第一位置為在其中所述第一位置和所其中所述第一位置和所其中所述第一位置和所其中所述第一位置和所其中是通過經(jīng)皮進(jìn)入裝其中是通過導(dǎo)管或注射其中所述導(dǎo)管為雙腔導(dǎo)在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石、胰腺結(jié)石、唾液腺結(jié)石或膽結(jié)石。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第二組合物包括反差增強(qiáng)劑。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述的反差增強(qiáng)劑選自輻射透不過的物質(zhì)、順》茲性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系、錒系、染料和含放射性元素的物質(zhì)。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物或支化共聚物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為嵌段聚合物或支化共聚物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的并且選自泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆407。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約1(TC至4(TC。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約15"C至3(TC。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約25°C。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括約5%至約30%的所述反相熱敏聚合物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括約10%至約25%的所述反相熱敏聚合物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物的多分散指數(shù)為約1.5至1.0。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物的多分散指數(shù)為約1.2至1.0。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物的多分散指數(shù)為約1.1至1.0。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺；且所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約10。C至40。C。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺；且所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約15匸至30°C。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺；且所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約25'C。本發(fā)明另一方面涉及治療結(jié)石病的方法，該方法包括下述步驟向哺乳動(dòng)物的腔中在結(jié)石的上游距結(jié)石第一距離處注射第一組合物，其中所述第一組合物不與所述結(jié)石接觸；任選地向所述腔中在結(jié)石上游距結(jié)石第二距離處注射第二組合物，其中所述第二組合物不與所述結(jié)石接觸；其中所迷第一組合物與第二組合物混合，從而形成聚合物塞子；任選地，向所述腔中在結(jié)石的上游距結(jié)石第三距離處注射第三組合物，其中所述第三組合物不與所述結(jié)石接觸；和通過蠕動(dòng)使所述聚合物塞子穿過所述腔，從而將所述結(jié)石推出所述腔。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中將所述第三組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中將所述第二組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置為所述結(jié)石上游約lcm至約5cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置為所述結(jié)石上游約2cm至約4cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約3cm位置。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約3mm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約lmm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約0.5mm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約O.lmm。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中是通過經(jīng)皮進(jìn)入裝置將所述第一和第二組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中是通過導(dǎo)管或注射器將所述第一和第二組合物注射到所述腔中。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述導(dǎo)管為雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述腔為整個(gè)腎臟、膽嚢、輸尿管、膀胱、胰、唾液腺、小腸或大腸或它們的一部分。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述腔為整個(gè)輸尿管或腎臟或它們的一部分。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石、胰腺結(jié)石、唾液腺結(jié)石或膽結(jié)石。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所迷哺乳動(dòng)物為人類。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所迷第二組合物包括反差增強(qiáng)劑。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所迷的反差增強(qiáng)劑選自輻射透不過的物質(zhì)、順^f茲性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系、錒系、染料和含放射性元素的物質(zhì)。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括陰離子、陽(yáng)離子或非離子可交聯(lián)聚合物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、冷結(jié)酸鈉、冷結(jié)酸鉀、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第二組合物包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、釣、鎂、鋇、鍶，或它們的組合。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、冷結(jié)酸鈉和冷結(jié)酸鉀；且所述第二組合物包括釣、鎂或鋇。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物藻酸、藻酸鈉或藻酸鉀；且所述第二組合物包括4丐。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物冷結(jié)酸鈉或冷結(jié)酸鉀；且所述第二組合物包括鎂。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括透明質(zhì)酸；且所述第二組合物包括鈣。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述第一組合物包括聚乙烯醇；且所述第二組合物包括硼酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物溶液可以通過導(dǎo)管引入。所述導(dǎo)管可以是擴(kuò)張導(dǎo)管。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管大小為3-10French,優(yōu)選為3-6French。在另一個(gè)實(shí)施方案中，導(dǎo)管可以用來分配一種或多種除了所述聚合物溶液之外(或包括所述聚合物溶液在內(nèi))的液體。在所述實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管可以是多腔導(dǎo)管，其中一個(gè)腔用來輸送聚合物溶液，其它腔用來輸送其它液體如反差劑溶液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用來將所述聚合物溶液注射到體內(nèi)的注射器或其它裝置可以是如l-100cc注射器、l-50cc注射器或l-5cc注射器。施加到注射器上的壓力可以人工施加或通過自動(dòng)注射推進(jìn)器施加。實(shí)施例上述已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了大致描述，通過下述實(shí)施例可以更容易地而;是對(duì)本發(fā)明進(jìn)^限制。、"'''々''實(shí)施例1摩遞^和r"ramc⑧,合參溶該的凝展溫j將聚合物稱重裝入塑料管中。為了得到所需濃度，針對(duì)25wt%(w%)，將重量乘以4,針對(duì)20wt%(w%),將重量乘以5,通過加入鹽水得到所需的最終重量。將該溶液置于4。C冰箱中，通常在24小時(shí)內(nèi)該溶液就可以使用了。在布氏(Brookfield)粘度測(cè)定儀中測(cè)量凝膠點(diǎn)，在粘度超過板/錐的范圍時(shí)的那一點(diǎn)(大于約102,000cP)稱為凝膠溫度。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例2摩逸的舍^"4化A^WWr"ramc⑧菜合參溶濕^凝履溫,將經(jīng)純化的聚合物稱重置于50mL離心管中，將鹽水和100%Omnipaque300的1:1混合物加入其中直到達(dá)到特定重量百分比。在布氏粘度測(cè)定儀中測(cè)量凝膠點(diǎn)，在粘度超過板/錐(cone)的范圍時(shí)的那一點(diǎn)(大于約102,000cP)稱為凝膠溫度。將所有溶液進(jìn)一步加熱到37°C以確定所述物質(zhì)一直超出粘度范圍并保持在凝膠狀態(tài)。所有的凝膠都合格。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例3^靜,杏殺伴7"W溶席^7《通過將0.5毫升凝膠注射到皮氏培養(yǎng)皿(petridish)中來檢測(cè)經(jīng)純化的泊洛沙姆407凝膠的溶解情況，其中所述皮氏培養(yǎng)皿被蓋住放置在37。C鹽水中。通過少量加入亞甲藍(lán)肉眼觀察凝膠和隨后的凝膠溶解。兩種不同形狀的凝膠用于溶解試驗(yàn)表面積最小的球形；和表面積最大的線型(string),其中使用20口徑(gauge)注射器將線型聚合物擠壓到皮氏培養(yǎng)亞底部。不晃動(dòng)皮氏培養(yǎng)皿，每隔一分鐘肉眼觀察皮氏培養(yǎng)皿，通過旋動(dòng)皮氏培養(yǎng)皿使溶解完全。溶解依賴于聚合物的濃度。聚合物濃度越低，凝膠溶解越快，如圖5所示。進(jìn)一步，所述溶解依賴于與周圍液體直接接觸的表面積，與線型相比，球形凝膠溶解的時(shí)間更長(zhǎng)。這些體外實(shí)驗(yàn)可能仍然過長(zhǎng)估計(jì)了真正的溶解時(shí)間，因?yàn)闆]有在凝膠上施加脈動(dòng)產(chǎn)生的力量。實(shí)施例44#濕哞靜在襲斧7W溶庫(kù)^/《通過將2.5毫升凝膠注射到皮氏培養(yǎng)皿中來檢測(cè)22.5%經(jīng)純化的泊洛沙姆407凝膠的溶解情況，其中所述皮氏培養(yǎng)皿被蓋住放置在37匸約100mL尿液中。用不帶針頭的注射器將線型聚合物擠出在皮氏培養(yǎng)皿底部。通過少量加入亞甲藍(lán)肉眼觀察凝膠和隨后的凝膠溶解。通過擠出，線型凝膠斷為兩部分。不晃動(dòng)皮氏培養(yǎng)i,每隔一分鐘肉眼觀察皮氏培養(yǎng)皿，通過旋動(dòng)皮氏培養(yǎng)皿使溶解完全。兩個(gè)線型凝膠的完全溶解時(shí)間(約26分鐘)相同。實(shí)施例5采用的是裝在Medallion5ml注射器中的22.5w。/o經(jīng)純化的亞曱藍(lán)著色的泊洛沙姆PF127溶液。對(duì)于三只豬的每一只，將由巴黎石膏制成的人造石頭手術(shù)性植入到右側(cè)輸尿管中，位置位于高于切口位置幾厘米處。然后將所述溶液經(jīng)由同一切口利用3F導(dǎo)管[EmbocathHIC100，來自BioSphereMedical,lot#03W-6930〗注射到石頭后面。在緊鄰注射前用lOcc冷鹽水沖洗導(dǎo)管以使其在注射過程中保持冷卻并避免聚合物在導(dǎo)管內(nèi)硬化。每一步驟都用照相機(jī)監(jiān)測(cè)，該照相機(jī)安置在輸尿管內(nèi)的石頭和切口^立置之間。豬#1一將3ml溶液注射到石頭后面，該石頭占據(jù)輸尿管橫截面積的大約1/4至1/3,并產(chǎn)生易觀察到的藍(lán)色聚合物塞子，該塞子完全堵塞了石頭后面的輸尿管。經(jīng)幾分鐘后，所述聚合物塞子或在其后面積攢的一些尿液會(huì)產(chǎn)生對(duì)輸尿管壁的收縮波動(dòng)(蠕動(dòng))，該波動(dòng)壓迫塞子向前朝著照相機(jī)滑動(dòng)并最終攜帶整個(gè)結(jié)石移出輸尿管，而不需要將石頭弄碎。豬#2—與第一只豬相同，但石頭稍大，并在注射所述聚合物后立即用碎石法(EHL)將其破碎成小的塊。在碎石完成后的一分鐘內(nèi)，蠕動(dòng)開始，石頭碎片被滑動(dòng)的塞子推出到輸尿管外。豬#3—與第二只豬相同，但石頭體積更大。在碎石完成后的一分鐘內(nèi)，蠕動(dòng)開始，石頭碎片被滑動(dòng)的塞子推出到輸尿管外。通過參考形式進(jìn)行的合并本發(fā)明中所引用的所有美國(guó)專利和美國(guó)專利申請(qǐng)出版物在此通過參考并入本文。等效發(fā)明本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識(shí)到或可以不經(jīng)常規(guī)實(shí)驗(yàn)就可以確定的是本發(fā)明在此描述的特定實(shí)施方案具有許多等效發(fā)明。這樣的等效發(fā)明由如下纟又利要求進(jìn)^于概括。權(quán)利要求1.一種治療結(jié)石病的方法，該方法包括下述步驟向哺乳動(dòng)物的腔中在結(jié)石上游的第一位置注射第一組合物，其中所述第一組合物不與所述結(jié)石接觸；任選地向所述腔中在所述結(jié)石上游的第二位置注射第二組合物，其中所述第二組合物不與所述結(jié)石接觸；從而形成聚合物塞子；和通過蠕動(dòng)使所述聚合物塞子穿過所述腔，從而將所述結(jié)石推出所述腔。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述第二組合物注射到所述腔中。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約lcm至約5cirM立置。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約2cm至約4cm位置。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約3cm位置。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約3mm。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約lmm。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約0.5mm。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約O.lmm。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過經(jīng)皮進(jìn)入裝置將所述第一組合物注射到所述腔中。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過導(dǎo)管或注射器將所述第一組合物注射到所述腔中。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述導(dǎo)管為雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腔為整個(gè)腎臟、膽嚢、輸尿管、膀胱、胰、唾液腺、小腸或大腸或它們的一部分。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腔為整個(gè)輸尿管或腎臟或它們的一部分。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石、胰腺結(jié)石、唾液^^結(jié)石或膽結(jié)石。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述第二組合物包括反差增強(qiáng)劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的反差增強(qiáng)劑選自輻射透不過的物質(zhì)、順磁性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系元素、鄰了系元素、染料和含放射性元素的物質(zhì)。20.—種治療結(jié)石病的方法，該方法包括下述步驟向哺乳動(dòng)物的腔中在結(jié)石的上游距結(jié)石第一距離處注射第一組合物，該組合物含有反相熱敏聚合物，其中所述第一組合物不與所述結(jié)石接觸；從而形成聚合物塞子；任選地向所述腔中在結(jié)石上游距結(jié)石第二距離處注射第二組合物，其中所述第二組合物不與所述結(jié)石接觸；和通過蠕動(dòng)使所述聚合物塞子穿過所述腔，從而將所述結(jié)石推出所述腔。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中將所述第二組合物注射到所述腔中。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中將所述第二組合物注射到所述腔中。23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一位置為所述結(jié)石上游約lcm至約5cm位置。24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一位置為所述結(jié)石上游約2cm至約4cnH立置。25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約3cm^立置。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約3mm。27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約lmm。28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約0.5mm。29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約O.lmm。30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中通過經(jīng)皮進(jìn)入設(shè)備將所述第一組合物注射到所述腔中。31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中通過導(dǎo)管或注射器將所述第一組合物注射到所述腔中。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述導(dǎo)管為雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管。33.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述腔為整個(gè)腎臟、膽嚢、輸尿管、膀胱、胰、唾液腺、小腸或大腸或它們的一部分。34.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述腔為整個(gè)輸尿管或腎臟或它們的一部分。35.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石、胰腺結(jié)石、唾液腺結(jié)石或膽結(jié)石。36.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石。37.根據(jù)權(quán)利要求20-36任一項(xiàng)所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第二組合物包括反差增強(qiáng)劑。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的反差增強(qiáng)劑選自輻射透不過的物質(zhì)、順磁性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系元素、鄰了系元素、染料和含放射性元素的物質(zhì)。40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、接枝聚合物或支化共聚物。41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為嵌段聚合物或支化共聚物。42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺。43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的并且選自泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。44.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆407。45.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約1(TC至4(TC。46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約15。C至30°C。47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第一組合物包括約5%至約30%的所述反相熱敏聚合物。48.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第一組合物包括約10%至約25%的所述反相熱敏聚合物。49.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物的多分散指數(shù)為約1.5至1.0。50.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺；所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約l(TC至4CTC。51.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述反相熱敏聚合物為任選經(jīng)純化的泊洛沙姆或泊洛沙胺；所述第一組合物的轉(zhuǎn)變溫度為約15X:至30°C。52.—種治療結(jié)石病的方法，該方法包括下述步驟向哺乳動(dòng)物的腔中在結(jié)石的上游距結(jié)石第一距離處注射第一組合物，其中所述第一組合物不與所述結(jié)石接觸；向所述腔中在結(jié)石上游距結(jié)石第二距離處注射第二組合物，其中所述第二組合物不與所述結(jié)石接觸；其中所述第一組合物與所述第二組合物混合，從而形成聚合物塞子；任選地，向所述腔中在結(jié)石的上游距結(jié)石第三距離處注射第三組合物，其中所述第三組合物不與所述結(jié)石接觸；和通過蠕動(dòng)使所述聚合物塞子穿過所述腔，從而將所述結(jié)石推出所述腔。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中將所述第三組合物注射到所述腔中。54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中將所述第二組合物注射到所述腔中。55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置為所述結(jié)石上游約lcm至約5cm位置。56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置為所述結(jié)石上游約2cm至約4cm卩立置。57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置為在所述結(jié)石上游約3cm位置。58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約3mm。59.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約lmm。60.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約0.5mm。61.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一位置和所述第二位置之間的距離為小于約O.lmm。62.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中通過經(jīng)皮進(jìn)入裝置將所述第一組合物注射到所述腔中。63.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中通過導(dǎo)管或注射器將所述第一組合物和第二組合物注射到所述腔中。64.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述導(dǎo)管為雙腔導(dǎo)管或三腔導(dǎo)管。65.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述腔為整個(gè)腎臟、膽嚢、輸尿管、膀胱、胰、唾液腺、小腸或大腸或它們的一部分。66.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述腔為整個(gè)輸尿管或腎臟或它們的一部分。67.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石、胰腺結(jié)石、唾液腺結(jié)石或膽結(jié)石。68.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述結(jié)石為腎結(jié)石。69.根據(jù)權(quán)利要求52-68任一項(xiàng)所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述第二組合物包括反差增強(qiáng)劑。71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述的反差增強(qiáng)劑選自輻射透不過的物質(zhì)、順/磁性物質(zhì)、重原子、過渡金屬、鑭系元素、鄰了系元素、染料和含放射性元素的物質(zhì)。72.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括陰離子、陽(yáng)離子或非離子可交聯(lián)聚合物。73.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、冷結(jié)酸鈉、冷結(jié)酸鉀、羧曱基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇。74.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第二組合物包括磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、鈣、鎂、鋇、鍶，或它們的組合。75.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、冷結(jié)酸鈉和冷結(jié)酸鉀；所述第二組合物包括釣、鎂或鋇。76.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物藻酸、藻酸鈉和藻酸鉀；所述第二組合物包括鈣。77.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括選自下列的聚合物冷結(jié)酸鈉和冷結(jié)酸鉀；所述第二組合物包括鎂。78.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括透明質(zhì)酸；所述第二組合物包括鈣。79.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第一組合物包括聚乙烯醇；所述第二組合物包括硼酸鹽。全文摘要本發(fā)明一方面涉及利用蠕動(dòng)壓迫聚合物塞子通過哺乳動(dòng)物的腔從而將存在于腔中的結(jié)石和/或結(jié)石碎塊推出的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法是作為傳統(tǒng)碎石方法的替代。在另一實(shí)施方案中，所述方法用于與碎石法結(jié)合從而將由碎石法產(chǎn)生的較小碎塊移出。文檔編號(hào)A61K47/10GK101237887SQ200680024246公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年4月27日優(yōu)先權(quán)日2005年5月2日發(fā)明者A·施瓦茨,D·E·薩科,J·-M·富格爾,W·S·麥杜加爾申請(qǐng)人:普拉羅美德公司;綜合醫(yī)院公司