專利名稱：使用某些褪黑素衍生物的治療方法
使用某些褪黑素衍生物的治療方法相關(guān)申請的交叉參考本申請涉及并且要求Zemlan在2005年3月31日提交的美國臨時 專利申請60/666， 954的優(yōu)先權(quán)，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。技術(shù)領(lǐng)域本申請涉及褪黑素衍生物在治療如本文定義的幾種醫(yī)學(xué)疾病中的 應(yīng)用。本發(fā)明涉及治療選自焦慮癥、情感障礙、肥胖、顱內(nèi)損傷、脊髓 損傷、阿爾茨海默型癡呆、帕金森病、硬化癥、偏頭痛、纖維肌痛和 腦血管疾病的醫(yī)學(xué)疾病的方法，通過對有這類治療需要的患者給予安 全和有效量的褪黑素衍生物來進(jìn)行，所述的衍生物選自其中W為氫、d-a烷基或CH^烷氧基； W為氫或d-C4烷基；f為氫、d-仏烷基、苯基或取代的苯基；114為氫、鹵代乙?；-Cs烷?；?、苯曱酰基或被卣素或甲基取 代的苯曱?；?15和116各自獨(dú)立為氫或卣素；且 R'為氫或C廣G烷基；發(fā)明概述條件是當(dāng)R3、 R'和RS各自為氫時，R、必須為C「C4烷基。附圖簡述附圖l報告了證實本發(fā)明在提供抗抑郁作用中的應(yīng)用的試驗結(jié)果 (以直立行為的方式)。附圖2報告了證實本發(fā)明在提供抗抑郁作用中的應(yīng)用的試驗結(jié)果 (以不動行為的方式)。附圖3報告了證實本發(fā)明在治療外傷性腦損傷中的應(yīng)用的試驗結(jié)果。附圖4報告了證實本發(fā)明在治療神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用的試驗結(jié)果。附圖5報告了證實本發(fā)明在治療神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用的試驗結(jié)果。附圖6報告了證實本發(fā)明在治療腦血管疾病中的應(yīng)用的試驗結(jié)果。發(fā)明詳述用于本發(fā)明的褪黑素衍生物為已知的。1997年8月5日授權(quán)給 Flaugh的引入本文作為參考的美國專利5， 654， 325中所述的一組褪黑 素衍生物具有下式其中R]為氫、C「C烷基或CfC4烷氧基； R2為氫或C廣C4烷基;W為氫、d-。烷基、苯基或取代的苯基；114為氫、鹵代乙?；-Cs烷?；⒈郊柞；虮回账鼗驎趸〈谋郊柞；?；W和W各自獨(dú)立為氫或鹵素；且 R'為氫或C「C4烷基；條件是當(dāng)R3、 R4和R5各自為氫時，112必須為d-C4烷基。在一個實施方案中，用于本文請求保護(hù)的治療方法中的化合物包 括這類化合物，其中W為C廣G烷基(尤其是甲基)，^為氫或C廣C4烷 基(尤其是曱基)，且114為氫。在這類化合物中，另一個實施方案包括 這類化合物，其中W和IT各自獨(dú)立為d-C,烷基(優(yōu)選甲基)。這類化 合物的實例包括N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟吲哚-3-基)乙基]乙酰 胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲 基-2-(5-曱氧基-6，7-二氯吲味-3-基)乙基]乙酰胺和N-[2-曱基 -2-(5-甲氧基-6-氯-引味-3-基)乙基]乙酰胺和這些化合物的混合物。用于本發(fā)明的具體化合物為P -曱基-6-氯褪黑素(否則稱作 (R)-N-[2-(6-氯-5-曱氧基- 1 H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺)。這些化合物為已知的并且可以通過本領(lǐng)域中披露的方法制備。教 導(dǎo)這些化合物制備的有代表性的公開文獻(xiàn)包括1978年5月2日授權(quán) 給Flaugh等的美國專利4,087,444; 1986年9月30日授權(quán)給Flaugh 的美國專利4， 614， 807;和1991年3月5日授權(quán)給Flaugh的美國專 利4， 997， 845，將所有這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。本文所述的褪黑素衍生物可以用于治療下列疾病(它們均描述在 American Psychiatric Association, Washington, DC, 2000出版的 Diagnostic and Statistical Manual, Fourth Edition(DSM-IV)或 World Health Organizat ion (WHO) ， Geneva, 1992出版的The ICD-IO Classification of Mental and Behavioral Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines中)焦慮癥-包括恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 泛化性焦慮癥；情感障礙-包括雙相性精神障礙、抑郁癥、嚴(yán)重的抑郁性障礙、 精神抑郁癥；顱內(nèi)損傷-包括外傷性腦損傷、閉合性頭部外傷、開放性頭部損傷；脊髓損傷；肥胖-包括病態(tài)肥胖癥；神經(jīng)變性疾病-包括阿爾茨海默型癡呆(包括阿爾茨海默病)和 帕金森?。挥不Y-包括肌萎縮性側(cè)索和多發(fā)性硬化癥；偏頭痛-包括典型偏頭痛、普通型偏頭痛、叢集性頭痛、神經(jīng)痛；纖維肌痛；和腦血管疾病-包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、大腦內(nèi)出血、腦梗塞、中風(fēng) 和腦動樂:K瘤。如本文所述，本發(fā)明提供了使用具體定義的褪黑素類似物治療指 定的精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法。請求保護(hù)的褪黑素類似物表現(xiàn) 出對褪黑素受體的顯著親和力。例如，本發(fā)明的一種化合物(3-甲基-6-氯褪黑素表現(xiàn)出對褪黑素受體的高度結(jié)合親和力(Mulchahey，等， 2004)。認(rèn)為本發(fā)明的治療方法在功效、作用期限和副作用方面比在先 已知治療所述病癥的方法更有效。另外，認(rèn)為本發(fā)明的褪黑素類似物 在優(yōu)選的治療劑量下無毒性(2Q mg-100 mg活性組分/天)，并且照此 代表了治療所述病癥中的顯著改善。例如，使用20 mg-100 mg/天的 本發(fā)明化合物(3-甲基-6-氯褪黑素治療人導(dǎo)致與安慰劑治療相比無明 顯副作用(Zemlan等，2005)。參考文獻(xiàn)Mulchahey, J.等(2004). A single bl ind， placebo control led, across groups dose escalation study of the safety, tolerability pharmacokinetics and pharmacodynamics of the melatonin analog beta—methyl—6-chloromelatonin. Life sciences, 75(15)， 1843-1856。Zemlan， F.等(2005). The efficacy and safety of the melatonin agonist beta-methyl-6-chloromelatonin in primaryinsomnia: a randomized, placebo-control led, crossover clinical trial. The Journal of clinical psychiatry, 66(3)， 384-390。肥胖褪黑素為有效治療肥胖的手段(Barrenetxe等，2004)。在人膳食誘發(fā)的肥胖的臨床前期模型中，每日給予褪黑素顯著降低了以高脂肪 膳食為食的受試者的體重(Pruet-Marcassus等，2003)。這種體重的 顯著下降在最初每日褪黑素治療后5天就可觀察到并且持續(xù)整個褪黑 素治療時程。除褪黑素在治療膳食誘發(fā)的肥胖的功效外，褪黑素還有 效地治療中年肥胖(Wolden-Hanson等，2000)。例如，每日使用褪黑 素治療顯著降低了中年肥胖的臨床前期模型的體重(Rasmussen等， 1999)。重要的是，這種褪黑素誘發(fā)的中年肥胖減輕是因脂肪含量顯著 下降所致，與減肥相反，進(jìn)一步表明了褪黑素在治療肥胖中的有效性。 本文所述的褪黑素衍生物有效治療肥胖。 參考文獻(xiàn)Barrenetxe， J. 等(2004). Physiological and metabolic functions of melatonin. Journal of physiology and biochemistry, 60 (1), 61-72。Prunet-Marcassus， B.等(2003). Melatonin reduces body weight gain in Sprague Dawley rats with diet-induced obesity. Endocrinology, 144(12)， 5347-5352。Rasmussen， D.等(1999). Daily melatonin administration at middle age suppresses male rat visceral fat， plasma leptin， and plasma insulin to youthful levels. Endocrinology, J 40(2)， 1009-1012。Wolden-Hanson， T.等UOOO). Daily melatonin administration tomiddle-agedmalerats suppresses body weight, intra-abdominal adiposity, and plasma leptin and insulin independent of food intake and total body fat. Endocrinology,141(2)， 487-497。偏頭痛已經(jīng)證實褪黑素可有效治療偏頭痛和其他類型的頭痛(Gagnier， 2001; Peres, 2005)。例如，每日使用褪黑素治療診斷具有或無先兆 的偏頭痛患者(Peres等，2004)。在本研究中，褪黑素治療導(dǎo)致頭痛 頻率顯著下降并且頭痛強(qiáng)度減輕，從而清楚地表明了褪黑素在治療偏 頭痛中的功效。本文所述的褪黑素衍生物類似地可有效治療偏頭痛。參考文獻(xiàn)Gagnier， J. J. (2001). The therapeutic potential of melatonin in migraines and other headache types. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic, 6(4)， 383-389。Peres， M. F.等，(2004). Melatonin, 3 mg， is effective for migraine prevention. Neurology, 03(4)， 757。Peres, M. F， P. (2005). Melatonin, the pineal gland and their implications for headache disorders. Cephalalgia : an international journal of headache, 25(6)， 403-411。纖維肌痛已經(jīng)證實褪黑素可有效治療纖維肌痛。在近期研究中，使用褪黑 素將20位診斷為患有纖維肌痛的患者治療30天(Citera等，2000)。 觀察到纖維肌痛的核心癥狀顯著改善，包括疼痛嚴(yán)重程度和壓痛點(diǎn)計 數(shù)改善以及更為肯定的具有臨床改善的患者分級和臨床醫(yī)師分級。在 類似的研究中，每日使用褪黑素治療纖維肌痛患者 (Acuna-Castroviejo等，2006)。在治療結(jié)束時，本研究中所有的患 者均報告了顯著的改善，包括纖維肌痛的兩種主要征兆頭痛和疲勞的 減輕。本文所述的褪黑素衍生物類似地有效治療纖維肌痛。參考文獻(xiàn)Ac畫-Castroviejo， D.等(2006) Melatonin therapy in fibromyalgia. Journal of pineal research: 40(1):98-9。Citera， G.等(2000). The effect of melatonin in patients with fbromyalgia: a pilot study. Clinical rheumatology, 19(1)， 9-13。情感障礙和焦慮癥本發(fā)明的化合物有效治療情感障礙(抑郁癥、嚴(yán)重型抑郁癥、精神 抑郁癥和雙相性精神障礙)和焦慮癥(泛化性焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫 觀念與行為障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙)。使用為公認(rèn)的情緒障礙， 包括情感障礙和焦慮癥臨床前期模型的開放野試驗證實本發(fā)明化合物 的功效(Ramos和Mormede， 1998)。正如附

圖1和2中所示，U. S. Food and Drug Admini s trat ion (FDA)批準(zhǔn)用于治療人情感障礙的化合物， 諸如丙米溱在開放野試驗中顯著減少了直立行為并且增加了不動性行 為(Physicians' Desk Reference, 2006)。因jt匕，i人為在開方文野試驗 中減少直立行為并且增加不動性行為的化合物有效治療這種臨床前期 模型中的情感障礙和焦慮癥(Ramos和Mormede， 1998)。按照下列方案 證實本發(fā)明一種化合物的功效。受試者為體重為250-300 g的寄居在溫度和濕度受控的12: 12小 時光照黑暗循環(huán)并且可自由取食飲水的動物飼養(yǎng)所中的雄性 Sprague-Dawley大鼠。在熄燈后2小時進(jìn)行行為測試。將受試者隨機(jī) 指定入三個治療組P-甲基-6-氯-褪黑素；FDA-批準(zhǔn)的抗抑郁藥丙米 嗪；或載體對照組；以兩種劑量給予|3-曱基-6_氯褪黑素10和100 mg/kg i.p.;以10 mg/kg i.p.給予丙米嗪，并且以相差無幾的體積 i.p.給予栽體，所有試驗均在開放野測試前1小時進(jìn)行。對每個治療 組中的8只大鼠的動物給予所有治療一次(不重復(fù)給藥)。在先已經(jīng)描述了開放野測試操作步驟(Herman等2003)。簡言之， 開放野儀器為分成等尺寸的36個正方形的36 X 36-英寸白色 PLEXIGLAS⑧箱體。將動物置于儀器中并且使其探查環(huán)境5分鐘。在此期間錄像并且由對治療條件不了解的研究人員對行為進(jìn)行評分。對下列行為進(jìn)行評分兩種主要結(jié)果測量值直立和不動，以及理毛行為； 和繼發(fā)性鎮(zhèn)靜測量結(jié)果總體可動性和象限交叉(quadrant cross ing )。測定(3-曱基-6-氯褪黑素(10和100 mg/kg， i. p.，開放野測試前 l小時)、丙米溱(IO rag/kg， i.p.，開放野測試前1小時)和載體對照 對開放野行為的作用。認(rèn)為直立和不動性為抗抑郁活性的可靠測量結(jié) 果(即USFDA批準(zhǔn)用于治療人抑郁癥的藥物增加了直立和減少了不動 性)(附圖1和2)。在本研究中，10和100 mg/kg (3-甲基-6-氯褪黑素 劑量比載體對照組顯著增加了直立行為(對兩組而言P = 0. 006，附圖 1)。類似地，F(xiàn)DA-批準(zhǔn)的抗抑郁藥丙米溱顯著增加了直立行為(P -0.005)。就不動性而言，10和100 mg/kg p-曱基-6-氯-褪黑素比對 照組顯著減少了不動性(分別為P = 0.011和0.003)。類似地，F(xiàn)DA-批準(zhǔn)的抗抑郁藥丙米噪顯著減少了不動性(P = 0.043)。參見附圖2。 兩種P-曱基-6-氯褪黑素劑量均不會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，因為不存在對總 體可動性或象限交叉的顯著藥物作用(P值> 0.10)。這些數(shù)據(jù)表明(3-甲基-6-氯褪黑素在公認(rèn)的臨床前期模型中以并非鎮(zhèn)靜的劑量表現(xiàn)出 顯著和可靠的抗抑郁/抗焦慮作用。參考文獻(xiàn)Herman, J.等(2003). Norepinephrine-gamma-aminobutyric acid(GABA) interaction in limbic stress circuits: effects of reboxetine on GABAergic neurons. Biological psychiatry, 53(2)， 166-174。Physicians' Desk Reference. 60th ed. ， Thomson Healthcare, Inc.: Montvale(NJ)， 2006， p. 2491。Ramos, A. ， & Mormede， P. (1998). Stress and emotiona 1 ity: a multidimensional and genetic approach. Neuroscience and biobehavioral reviews, 22(1)， 33-57。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括顱內(nèi)損傷和脊髓損傷 本發(fā)明的化合物有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括顱內(nèi)損傷，也稱作外傷性腦損傷(TBI)和脊髓損傷(SCI)。使用公認(rèn)的臨床前期TBI 模型證實本發(fā)明化合物的功效(Facchinetti等，1998; Chen等， 2003)。按照下列方案證實本發(fā)明一種化合物的功效。受試者為體重為250-300 g的寄居在溫度和濕度受控的12: 12小 時光照黑暗循環(huán)并且可自由取食飲水的動物祠養(yǎng)所中的雄性 Sprague-Dawley大鼠。使用受控的皮質(zhì)碰撞模型使動物發(fā)生 TBI (Sullivan等2000a)。麻醉動物并且使其大腦皮質(zhì)暴露。使用具 有5 mm直徑傾斜端的由空氣作用控制的碰撞桿以3.5 m/秒壓制皮質(zhì) 之一至預(yù)定的1. 5 ram深度，導(dǎo)致TBI。另 一皮質(zhì)未受損傷并且保持完 整。按照該實驗性TBI方案，將動物隨機(jī)分成兩組并且對每組各自用 栽體或10 mg/kg p-曱基-6-氯褪黑素經(jīng)腹膜內(nèi)治療(兩種劑量；第一 種劑量在TBI后15分鐘且第二種劑量在24小時后)。使動物恢復(fù)168 小時(7天)。在第7天時，將定量形態(tài)測定圖像分析用于評價皮質(zhì)組 織損害。認(rèn)為定量形態(tài)測定法為評價神經(jīng)保護(hù)藥物在TBI中的"金標(biāo)準(zhǔn) "(Sullivan等，1999; Sullivan等，2000a; Sullivan等,2000b)。 基于與未受損皮質(zhì)中存在的完整組織校準(zhǔn)的受損皮質(zhì)中完整組織的量 計算組織損害百分比。P-甲基-6-氯褪黑素治療導(dǎo)致與載體治療的TBI 大鼠相比TBI大鼠受損皮質(zhì)顯著減少了 68 %(* P =0. 01;附圖3)。這 些數(shù)據(jù)表明p-甲基-6-氯褪黑素阻斷了與TBI相關(guān)的皮質(zhì)組織損害并 且有效治療這一臨床前期模型中的TBI。參考文獻(xiàn)Facchinetti, F.等(1998) Free radicals as mediators of neuronal injury. Cell Mol， Neurobiol, 18(6): 667-82。Chen， S.，等(2003) Time course of cellular pathology after control led cortical impact injury. Exp. Neurol, 182 (1): 87-102。Sullivan, P. G.，等(1999) Cyclosporin A attenuates acute mitochondrial dysfunction following traumatic brain injury.Exp. Neurol. ， 160 (1): 226-34。Sullivan, P. G.， 等，(2000a) Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury in rodents。 Exp. Neurol. 161(2): 631-7。Sullivan, P. G.，等，(2000b) Dose-response curve and optimal dosing regimen of cyclosporin A after traumatic brain injury in rats. Neuroscience， 101(2): 289-95。神經(jīng)變性疾病本發(fā)明的化合物有效治療神經(jīng)變性疾病，諸如肌萎縮性側(cè)索硬化 (ALS)、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓舞蹈病(HD)和帕金森病(PD)。使用 公認(rèn)的炎癥誘發(fā)的神經(jīng)元損傷諸如ALS、 AD、 HD和PD的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì) 胞培養(yǎng)物模型EOC-20小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，證實本發(fā)明化合物的功效 (Hensley等，2003; West, 2004)。按照下列方案證實本發(fā)明化合物 的功效。實驗由使用增加濃度的P-曱基-6-氯褪黑素處理TNF-a刺激的 EOC-20細(xì)胞，隨后測定與神經(jīng)炎癥相關(guān)的標(biāo)記組成。神經(jīng)炎癥活化小 神經(jīng)膠質(zhì)而產(chǎn)生ALS、 AD、 HD和PD-相關(guān)病理生理學(xué)中的促炎細(xì)胞因 子、活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS) (Deckel, 2001 ; Cacquevel， 2004; McGeer和McGeer， 2004; Sargsyan等，2005)。有效炎癥介體 前列腺素(PGE2)和RNS產(chǎn)生間接量度的亞硝酸鹽的增加表明在ALS、 AD、 HD和PD患者中炎癥誘發(fā)的神經(jīng)變性(Milstien等，1994; Tohgi 等，1999; Deckel, 2001; Cacquevel, 2004)。用20 ng/ml TNF-a 處理的BOC-20細(xì)胞導(dǎo)致亞硝酸鹽和PGE2水平顯著增加(Hensley等， 2003; West, 2004)。 0-甲基-6-氯褪黑素以劑量依賴性方式阻斷20 ng/ml TNF-a-刺激的EOC-20細(xì)胞中的亞硝酸鹽產(chǎn)生(*P < 0.01;附 圖4)。此外，p-甲基-6-氯褪黑素還以劑量依賴性方式阻斷了 20 ng/ml TNF-a-刺激的EOC-20細(xì)胞中PGE2水平的顯著增加(*P < 0.01;附圖5)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明p-甲基-6-氯褪黑素為有效治療神經(jīng)變性疾 病，諸如ALS、 AD、 HD和PD的手段。 參考文獻(xiàn)Cacquevel， Mathias. (2004). Cytokines in Neuroinflammation and Alzheimer's Disease. Current Drug Targets, 5(6)， 529。Deckel, A， W. (2001). Nitric oxide and nitric oxide synthase in Huntington's disease. Journal of neuroscience research, 64(2)， 99-107。Hensley, K.，等(2003). Message and protein-level elevation oftumornecrosisfactoralpha (TNFalpha)and TNF alpha-modulating cytokines in spinal cords of the G93A-S0D1 mouse model for amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiology of disease, 14(1)， 74_80。McGeer， P. ， L， & McGeer, G-(2004). Inflammation and neurodegeneration in Parkinson's disease. Parkinsonism & related disorders, 10 Suppl 1, S3-7。Milstien， S.， 等 (1994). Cerebrospinal fluid nitrite/nitrate levels in neurologic diseases. Journal of 簡rochemistry， 63(3)， 1178-1180。Sargsyan, S.，等(2005). Microgl ia as potent ial contributors to motor neuron injury in amyotrophic lateral sclerosis. Glia， 51(4)， 241-253。Tohgi， H.，等(1999). Increase in oxidized NO products and reduction in oxidized glutathione in cerebrospinal fluid from patients with sporadic form of amyotrophic lateral sclerosis. Neuroscience letters, 260(3)， 204-206。West, Melinda. (2004). The arachidonic acid 5-1ipoxygenase inhibitor nordihydroguaiaretic acid inhibits tumor necrosis factor-A activation of microglia and extends survival of G93A-S0D1 transgenic mice. Journal of Neurochemistry， 91(1)， 133。腦血管疾病本發(fā)明的化合物有效治療腦血管疾病，諸如蛛網(wǎng)膜下腔出血、中 風(fēng)、腦梗塞、大腦內(nèi)出血和腦動脈瘤。使用公認(rèn)的腦血管疾病臨床前 期模型證實功效(Vannucci， 2001)。按照下列方案證實本發(fā)明優(yōu)選實 施方案的功效。受試者為寄居在溫度和濕度受控的12:12小時光照黑暗循環(huán)并 且可自由取食飲水的動物飼養(yǎng)所中的8-12周成年雄性C57B1/6小鼠。 對小鼠進(jìn)行局部缺血-低氧損傷(IHI)。在麻醉下使用防毒面罩通過持 久閉合右側(cè)頸總動脈并且遞送含氧量低的氣體(7. 5% 02) 30分鐘產(chǎn)生 損傷。在整個實驗中將動物體溫維持在36. 5- 37. 5'C。就藥物功效研 究而言，在低氧前30分鐘和后30分鐘以O(shè)(僅載體)、10和100mg/kg 劑量經(jīng)腹膜內(nèi)給予P-曱基-6-氯-褪黑素。在損傷后第3天，將定量形 態(tài)測定圖像分析用于評價分離自動物的尼斯?fàn)柸旧哪X切片中的梗死 大小，P-甲基-6-氯褪黑素給藥導(dǎo)致IHI小鼠的腦梗死大小比載體治 療的IHI小鼠減少了 33-40%(附圖6)。 曱基-6-氯褪黑素賦予的保 護(hù)作用為劑量依賴性的。這些數(shù)據(jù)表明P-曱基-6-氯-褪黑素阻斷了與 IHI-相關(guān)的組織損害并且有效治療這種臨床前期模型中的中風(fēng)。參考文獻(xiàn)Vannucci， SJ.等(2001) Experimental stroke in the female diabetic, db/db， mouse. J. Cereb. Blood Flow Metab. ， 21(1): 52-60。治療焦慮癥和情感障礙為本文優(yōu)選的應(yīng)用。認(rèn)為外傷性腦損傷、 阿爾茨海默病和帕金森病的治療至少部分基于所定義化合物的抗氧化 和自由基清除能力。如上所述，所定義的褪黑素衍生物用于治療所列的哺乳動物病癥。 這類方法包含對有這類治療需要的哺乳動物(優(yōu)選人)給予安全和有效 量的所定義化合物中的一種或多種，以便獲得所需的治療干預(yù)?？梢酝ㄟ^各種途徑給予所述的化合物，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜 脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑。優(yōu)選口服和透皮途徑。無論選擇何種給藥途 徑，這類給藥均通過由制藥科學(xué)中眾所周知的技術(shù)制備的藥物組合物 來進(jìn)行。如上所述，本發(fā)明的方法使用藥物組合物。在制備這些藥物組合 物的過程中，通常將所定義的褪黑素衍生物(活性組分)中的一種或多 種與栽體混合或用載體稀釋或?qū)⑺鼈儼庠诳梢詾槟z囊、小藥嚢、紙或其它容器的栽體中。當(dāng)栽體作為稀釋劑使用時，它可以為起活性組 分的媒介物、賦形劑或介質(zhì)作用的半固體或液體物質(zhì)。因此，組合物 可以為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、混懸液、 乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或液體介質(zhì))、軟骨劑、軟和 硬明膠膠嚢、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式，例如，它們各自包含約0. 01%-約10%重量的活性化合物。這類載體為藥物制劑領(lǐng)域中常規(guī)的。合適的載體、賦形劑和稀釋 劑的某些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、 阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、曱基纖維素、甲基-和丙基羥基苯曱酸酯類、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑還可以包 括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑或矯味劑?？?以通過使用本領(lǐng)域眾所周知的操作步驟配制組合物，以便在對患者給 藥后提供活性組分的快速、持續(xù)或延遲釋放。優(yōu)選將組合物配制成單位劑型，使得各劑量包含約0. 05-約150 mg，更通常約為20-約150mg,甚至更通常約為20-約100mg的活性 組分。術(shù)語"單位劑型"意旨適合于作為用于人體受試者和其它哺乳動物 的單位劑量的物理分散單位，各單位包含預(yù)定量的計算為產(chǎn)生所需治療 作用的活性物質(zhì)與 一種或多種合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體。本發(fā)明方法中使用的化合物在約0. 1 mg活性組分/天-約150 mg， 優(yōu)選約20-約150 mg，甚至更優(yōu)選約20-約100 mg活性組分/天的 劑量范圍內(nèi)可有效治療所列的病癥。因此，本文所用的術(shù)語"安全和有效量"指約0.1-約150mg活性組分/天的劑量范圍。在治療成年人的 過程中，優(yōu)選約20-約150 mg活性組分/天的范圍，可以為單次或分 次劑量。然而，應(yīng)理解化合物的實際給藥量由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況 決定，包括所給予的化合物的選擇、選擇的給藥途徑、個體患者的年 齡、體重和反應(yīng)以及患者癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
權(quán)利要求
1.治療患有選自焦慮癥、情感障礙、肥胖、顱內(nèi)損傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性病癥、硬化癥、偏頭痛、纖維肌痛和腦血管疾病的病癥的患者的方法，包含對該患者給予安全和有效量的褪黑素衍生物，該衍生物選自具有下式的化合物其中R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2為氫或C1-C4烷基；R3為氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4為氫、鹵代乙?；?、C1-C5烷?；?、苯甲?；虮畸u素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6各自獨(dú)立為氫或鹵素；且R7為氫或C1-C4烷基；條件是當(dāng)R3、R4和R5各自為氫時，R2必須為C1-C4烷基。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中以約0. 1 mg/天-約150 mg/天 給予所述的褪黑素衍生物。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的褪黑素衍生物選自式(ii) 的化合物。
4. 權(quán)利要求3所述的方法，其中t為C廣C4烷基，R2為氫或d-。 烷基且W為氫。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中Ri為甲基。
6. 權(quán)利要求4所述的方法，其中W和R'獨(dú)立為C廣C4烷基。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中R2和R'均為甲基。
8. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的褪黑素衍生物選自N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟吲哚-3-基)乙基]乙酰胺； N-[2-乙基-2-(5-曱氧基-6-氯p引咮-3-基)乙基]乙酰胺； N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6， 7-二氯吲哚-3-基)乙基]乙酰胺； N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯吲哚-3-基)乙基]乙酰胺； 及其混合物。
9. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的褪黑素衍生物為 (R)-N-[2-(6-氯-5-曱氧基-lH-P引咮-3-基)丙基]乙酰胺。
10. 權(quán)利要求9所述的方法，其中以約20 mg/天-約100 mg/天 給予所述的褪黑素衍生物。
11. 權(quán)利要求2所述的方法，其中以約20 mg/天-約100 mg/天 給予所述的褪黑素衍生物。
12. 權(quán)利要求l所述的方法，用于治療患有選自焦慮癥、情感障 礙、顱內(nèi)損傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病和腦血管疾病的病癥的患者。
13. 權(quán)利要求12所述的方法，用于治療患有選自焦慮癥和情感障 礙的病癥的患者。
14. 權(quán)利要求IO所述的方法，用于治療患有選自焦慮癥和情感障 礙的病癥的患者。
全文摘要
披露了使用褪黑素衍生物治療焦慮癥、情感障礙、肥胖、顱內(nèi)損傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病、硬化癥、偏頭痛、纖維肌痛和腦血管疾病的方法。用于所披露的方法中的具體褪黑素衍生物為β-甲基-6-氯褪黑素(另稱作(R)-N-[2-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺)。
文檔編號A61P25/28GK101237865SQ200680014439
公開日2008年8月6日 申請日期2006年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者F·P·澤姆蘭 申請人:二期發(fā)現(xiàn)公司