專利名稱：一種復(fù)方抗結(jié)核藥物緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方抗結(jié)核藥物緩釋制劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含復(fù)方抗結(jié)核藥物的緩釋制劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。該緩釋劑局部應(yīng)用為主，可于結(jié)核病灶局部獲得并維持有效藥物濃度。
背景技術(shù)：
以肺結(jié)核為代表的結(jié)核病本來就是一種嚴(yán)重影響人民健康的疾病，在全世界廣泛流行，奪去了數(shù)億人的生命，人們稱之為白色瘟疫，曾有“十癆九死”之說。隨著鏈霉素等抗癆藥的問世，結(jié)核病成了一種可治療的疾病。然而隨著人們對其嚴(yán)重性的忽視、相關(guān)防治方面投入的明顯不足、治療不規(guī)范，由此引起的結(jié)核菌耐藥的產(chǎn)生已經(jīng)成為成功治療該病的最棘手的問題。
由于它的傳染性非常強(qiáng)，其發(fā)病率近年每年全球以1％的速度在增長。在世界衛(wèi)生組織確定的全球需要重點(diǎn)控制的三種疾病中，結(jié)核病僅次于艾滋病，居瘧疾之前。全球每秒鐘即有一個(gè)人受結(jié)核菌感染，每分鐘會(huì)有3到4個(gè)人因結(jié)核病死亡，目前全球平均每年仍有約300萬人死于結(jié)核病。中國的結(jié)核病目前流行非常嚴(yán)重，現(xiàn)已成為世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一；目前中國約有六百萬結(jié)核病人，占全球患病人數(shù)的三分之一，居世界第二位僅次于印度；在中國耐藥病人占了全球的四分之一。全國每年至少有150萬例新病人發(fā)生，其中傳染性病人超過65萬例，每年因結(jié)核病死亡的人數(shù)高達(dá)二十五萬，且多為中青年。其作為單一傳染病已成為頭號殺手。結(jié)核病需要六個(gè)月以上的連續(xù)用藥才能取得較滿意的預(yù)后。由于治療時(shí)間較長，不少病人可能就忘了及時(shí)定量服藥，因而常造成耐藥性的產(chǎn)生。而耐藥性結(jié)核病人的治療一方面是時(shí)間的拖長，另一方面就是多種藥物聯(lián)合化療應(yīng)用費(fèi)用昂貴。如在中國需兩三萬元以上。因此，研究開發(fā)新的有效的防治結(jié)核病的制劑或方法已經(jīng)成為急切解決的世界性課題。
目前，有不少新的抗結(jié)核藥物已經(jīng)顯示出較好的療效，然而對耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)效果不夠理想。因?yàn)閷芏嗦圆≡?，特別是局部病灶而言，常規(guī)療法給藥很難獲得有效殺菌濃度。加大劑量或長期服用藥物又會(huì)有很多副作用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含復(fù)方抗結(jié)核病藥物的緩釋制劑，具體而言，是一種緩釋注射劑和緩釋植入劑。
抗結(jié)核病藥物主要為口服制劑，不能于病灶部位獲得有效藥物濃度。即使一般的注射劑也不夠理想。由于藥量不足、單一用藥、不規(guī)律服藥等因素，不但不能達(dá)到有效的血液濃度，不足以徹底殺滅結(jié)核菌，而且誘使耐藥菌存活下來或促使結(jié)核菌變異。單靠增加劑量又會(huì)受到全身毒性反應(yīng)的限制。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的產(chǎn)生極大地限制了藥物的應(yīng)用。
耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)是指結(jié)核菌至少同時(shí)耐異煙肼(INH)和利福平(RFP)者，MDR-TB的治療已成為結(jié)核病控制工作中急待解決的問題。迄今，抗結(jié)核藥物對耐多藥結(jié)核菌依然是束手無策。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將復(fù)方抗結(jié)核病藥物制成緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)局部放置或注射不僅能夠極大地提高局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物應(yīng)用、減少療程、縮短治療時(shí)間、減少藥物的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用、減少單一藥物用量、增強(qiáng)治療效果、減少藥物耐受。對耐多藥結(jié)核病及結(jié)核局部病灶具有顯著獨(dú)特的治療效果。
以結(jié)核空洞為例，由于結(jié)核空洞壁的屏障作用，加之洞壁周圍血管稀少、硬化、甚至閉合，經(jīng)常規(guī)途徑(口服或肌肉注射或點(diǎn)滴)應(yīng)用的抗結(jié)核藥物很難滲透至空洞內(nèi)?？斩磧?nèi)的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，反而引起耐藥結(jié)核菌產(chǎn)生。在超聲波和/或CT等影像學(xué)技術(shù)幫助下經(jīng)皮肺穿刺放置或注射緩釋藥物不僅可將藥物較準(zhǔn)確地注入空洞內(nèi)，還可通過緩釋機(jī)制將藥物局限于洞壁內(nèi)數(shù)十天，從而直接有效殺滅洞壁內(nèi)的結(jié)核菌；此外，由于釋放出的藥物對洞壁的侵蝕作用，可促使干酪性病灶軟化、壞死物脫落排出；局部操作時(shí)也可借助于穿刺針或相應(yīng)器具(如但不限于支氣管鏡、膀胱鏡、腹腔鏡、關(guān)節(jié)腔鏡等)將局部灶清除。不僅如此，局部反復(fù)多次穿刺還可削弱空洞壁的屏障作用。如此不僅有利于血液中的藥物進(jìn)入病灶，還有利于肉芽組織的增生以及空洞的凈化。不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合(如抑制DNA合成的藥物與抑制RNA合成的藥物聯(lián)合)應(yīng)用還極大地增強(qiáng)了細(xì)菌的敏感性。并減少了單一藥物的應(yīng)用劑量，從而極大程度地降低藥物的副作用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該緩釋注射劑由以下成分組成(a)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成復(fù)方抗結(jié)核病藥物 1-70％緩釋輔料 30-99％
助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(b)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
復(fù)方抗結(jié)核病藥物指兩種或兩種以上的抗結(jié)核病藥物的組合，包括異煙肼與利福平或利福平類似物的組合，也可為利福平或利福平類似物與其它常用抗結(jié)核病藥物如吡嗪酰胺或鹽酸乙胺丁醇的組合。以異煙肼與利福平為優(yōu)選的組合還可選擇性地進(jìn)一步包括吡嗪酰胺或吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇。
本發(fā)明可選用的常用抗結(jié)核病藥物可大致分為一下四類(1)利福平(rifampin)及其類似物利福平、利福霉素(rifamycin)、利福噴汀(rifapentine，DL473，環(huán)戊哌嗪利福霉素)、利用布汀(螺環(huán)哌啶利福霉，ansamycin，LM427)；(2)異煙肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、對氨水楊酸鈉(sodium para-aminosalicylate)；(3)氨基醣甙類如但不限于，鏈霉素(streptomycin)、卡那霉素、丁胺卡那霉素、阿米卡星(AMK)；或(4)硫胺類如但不限于，乙硫異煙胺和丙硫異煙胺。
本發(fā)明藥物緩釋劑的有效成分為上述任一類中的任意兩種藥物的組合，或任一類中的任意一種或一種以上的藥物與其它任意一類中的任意一種或兩種藥物的組合。但優(yōu)選的是不同作用機(jī)制的藥物的組合，即不同種類的藥物組合，如(a)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合；(b)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合；(d)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；或(f)鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
其中最優(yōu)選的組合為(a)異煙肼和/或吡嗪酰胺與利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀的組合；(b)異煙肼和/或吡嗪酰胺與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)異煙肼和/或吡嗪酰胺與利福平和/或乙胺丁醇的組合；(d)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼或吡嗪酰胺與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)利福平與異煙肼和阿米卡星的組合；或(f)利福平與卡那霉素和吡嗪酰胺的組合。
最優(yōu)選的組合還可為(a)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(b)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(c)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(d)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
上述抗結(jié)核病藥物在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為1％-70％，以2％-50％為佳，5％-40％為最佳。
本發(fā)明抗結(jié)核緩釋微球中的有效成分及緩釋輔料的重量百分比優(yōu)選如下抗結(jié)核病藥物2-50％緩釋輔料50-98％助懸劑 0.0-30％緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、透明質(zhì)酸、膠原蛋白或明膠。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；或(5)55-90％的EVAc。
以上緩釋微球與含羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40或土溫80助懸劑的溶媒一起制成緩釋注射劑。其中羧甲基纖維素鈉在溶媒中的濃度可為0.1-5％，但以0.5-3％為優(yōu)選，以1-2％為最優(yōu)選。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗結(jié)核成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或。
C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、凝膠緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)局部注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時(shí))。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
因此，本發(fā)明緩釋劑的又一種形式是緩釋劑為緩釋植入劑。抗結(jié)核植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。體積大小取決于病灶的部位、大小等因素?？蔀?.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明緩釋植入劑的有效成分及重量百分比優(yōu)選如下抗結(jié)核病藥物 2-50％緩釋輔料 50-98％助懸劑 0.0-30％本發(fā)明緩釋植入劑中抗結(jié)核有效成分及其重量百分比優(yōu)選為(a)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合；(b)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合；(d)2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(f)2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(g)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(h)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(i)5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(j)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；或(5)55-90％的EVAc。
本發(fā)明抗結(jié)核緩釋微球中的緩釋輔料的重量百分比優(yōu)選如下除此之外，所選的輔料還可為上述任意一種以上的組合。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種結(jié)核的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。所制備的藥物制劑雖然可以用于全身結(jié)核如肺結(jié)核的治療，但以治療局部病灶為優(yōu)選。常見的局部病灶或稱之為肺外結(jié)核主要包括結(jié)核球、淋巴結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、滑膜結(jié)核、結(jié)核性骨髓炎、腎結(jié)核、皮膚結(jié)核、腸結(jié)核、乳腺結(jié)核、生殖器結(jié)核(輸卵管、子宮內(nèi)膜、睪丸、附睪)、肛門結(jié)核、甲狀腺結(jié)核、心包結(jié)核、胸壁結(jié)核、結(jié)核瘺道、胸膜結(jié)核等。除此之外，局部病灶還包括慢性纖維空洞性肺結(jié)核及因結(jié)核引起的或合并的慢性病變，如但不限于，重癥褥瘡、頑固性皮膚潰瘍、糖尿病足、股骨頭壞死和老年前列腺類疾病等。
給藥途徑取決于多種因素，為于結(jié)核所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、病灶周或病灶內(nèi)注射或放置、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射，但緩釋植入劑以病灶局部注射(緩釋注射劑)或放置(緩釋植入劑)為優(yōu)選。可于手術(shù)時(shí)或手術(shù)前后注射或放置；可經(jīng)纖支鏡等器械介入治療，如治療肺結(jié)核空洞；也可經(jīng)皮穿刺病灶內(nèi)給藥介入治療；還可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或放置；可與全身化療同時(shí)或前后分開應(yīng)用，但局部應(yīng)用前后最好有一周到數(shù)月的全身抗結(jié)核治療。
藥物劑量因藥物組成不同而異，但一藥物總量可為常規(guī)途徑日給藥量的10％到200％不等。其中各個(gè)藥量參照WHO2001年第一號(79卷第1期)公告所提出的最新配伍劑量要求。如吡嗪酰胺的全身日劑量2～60毫克/公斤，乙胺丁醇為1.5～40毫克/公斤；當(dāng)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，每一種藥物的劑量不要超過其常規(guī)途徑日給藥量的100％。吡嗪酰胺的全身日劑量不超過30毫克/公斤，乙胺丁醇不超過20毫克/公斤，對氨水楊酸鈉不超過10～12克/公斤。若病灶沒有完全清除或改善，可考慮20到40天后再次放置或注射緩釋劑。為防止病灶內(nèi)結(jié)核菌播散，每次局部給藥前后應(yīng)配以全身給藥。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)1、不同方式應(yīng)用抗結(jié)核病藥物(利福平)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將其分組后分別經(jīng)下列不同方式接受等量利福平(10毫克)組1，腹腔注射普通利福平注射劑；組2，季肋部皮下注射普通利福平注射劑；組3，季肋部皮下注射利福平緩釋注射劑；組4，季肋部皮下放置利福平緩釋植入劑。一周、兩周、三周后分別測定局部給藥處藥物濃度。結(jié)果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高，并有效維持給藥部位的有效藥物濃度。其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。然而，局部注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用抗結(jié)核病藥物后的體內(nèi)抑菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)結(jié)核桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后按照試驗(yàn)1的分組(10只/組)給于等量異煙肼治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果表明，注射異煙肼緩釋注射劑和放置異煙肼緩釋植入劑組效果最好，局部紅腫在治療后第一周開始明顯縮小，所有動(dòng)物無死亡。在腹腔注射(i.p.)普通異煙肼注射劑組，70％動(dòng)物20天內(nèi)死亡；在局部注射普通異煙肼注射劑組，20％動(dòng)物20天內(nèi)死亡，但70％動(dòng)物30天內(nèi)死亡。比較抑菌效果表明，經(jīng)不同方式應(yīng)用后的作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持所在部位的有效藥物濃度，其中以局部放置緩釋植入劑和注射緩釋注射劑的效果最好。不過，注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
以上結(jié)果表明，抗結(jié)核病藥物異煙肼經(jīng)不同途徑給藥的抑菌作用不同，以局部應(yīng)用的效果為好(P＜0.01)，其中局部注射異煙肼緩釋注射劑和局部放置異煙肼緩釋植入劑的效果更好。
試驗(yàn)3、聯(lián)合用藥與單一藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)結(jié)核桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給于含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果(表1)表明，異煙肼(10mg/kg)及利福平(5mg/kg)植入劑單獨(dú)應(yīng)用均有一定的治效效，局部紅腫在治療后第一周開始明顯縮小，60天內(nèi)動(dòng)物死亡率分別為50％和60％，然而聯(lián)合治療組的60天內(nèi)動(dòng)物死亡率僅為10％(緩釋植入劑)和20％(緩釋注射劑)。
表1
同樣的增效作用還見于異煙肼與利福霉素的組合及異煙肼與利用布汀的組合。
試驗(yàn)4、聯(lián)合用藥與單一藥物的體內(nèi)抑菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)結(jié)核桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給于含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果見表2表2
結(jié)果表明，異煙肼(5mg/kg)及利福噴汀(5mg/kg)植入劑單獨(dú)放置或注射均有一定的抑菌效果，抑菌率分別為30％和40％，然而，局部放置或注射含異煙肼和利福噴汀的緩釋植入劑或緩釋注射劑的效果最好，抑菌率分別為80％和70％。操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用小。
同樣的增效作用還見于利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合。
試驗(yàn)5、聯(lián)合用藥與單一藥物的體內(nèi)抑菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)結(jié)核桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給于含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果見表3。
表3
結(jié)果表明，異煙肼(5mg/kg)及卡那霉素(5mg/kg)植入劑單獨(dú)放置或注射均有一定的抑菌效果，抑菌率分別為30％和40％，然而，局部放置或注射含異煙肼和卡那霉素的緩釋植入劑或緩釋注射劑的效果最好，抑菌率分別為70％和60％。操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用小。
同樣的增效作用還見于利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合。
試驗(yàn)6、聯(lián)合用藥與單一藥物的體內(nèi)抗菌作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對象，將2×105個(gè)結(jié)核桿菌注射于其股骨骨髓腔內(nèi)，一周后分組(10只/組)并給于含不同藥物的緩釋植入劑治療。隨后檢查局部紅腫等炎癥變化，三十天后處死動(dòng)物并取局部骨髓檢菌。結(jié)果(表4)表明，鏈霉素(10mg/kg)及利福平(5mg/kg)植入劑單獨(dú)應(yīng)用均有一定的治效效，局部紅腫在治療后第一周開始明顯縮小，60天內(nèi)動(dòng)物死亡率均為50％，然而聯(lián)合治療組的60天內(nèi)動(dòng)物死亡率僅為10％(緩釋植入劑)和20％(緩釋注射劑)。
表4
同樣的增效作用還見于利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合。
試驗(yàn)7、不同藥物聯(lián)合的體外增效作用取2×105個(gè)結(jié)核桿菌培養(yǎng)24小時(shí)后用同濃度(5ug/ml)不同藥物處理24小時(shí)，檢測細(xì)胞生長抑制率(％)，結(jié)果見表5表5 不同藥物聯(lián)合的增效作用(抑制率％)
實(shí)驗(yàn)7結(jié)果表明，所用抗結(jié)核病藥單獨(dú)應(yīng)用均有明顯的抑菌作用，但聯(lián)合應(yīng)用的效果為好(P＜0.01)。
總之，局部放置及局部注射單一抗結(jié)核藥物緩釋劑對結(jié)核菌生長均有明顯的抑制作用，兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合會(huì)明顯增效，所表現(xiàn)出的治療作用和增效作用均與其局部獲得的有效藥物濃度有關(guān)。因此，本發(fā)明所述的緩釋劑的有效成分為兩種或兩種以上藥物的組合。
含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.
將90、90和80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入10mg利福平、10mg乙硫異煙胺、10mg利福平和10mg乙硫異煙胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％利福平、10％乙硫異煙胺及10％利福平和10％乙硫異煙胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為300cp-600cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分及其重量百分比為(a)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合；(b)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合；(d)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；或(f)鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
實(shí)施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)分別放入(甲)、(乙)及(丙)三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個(gè)容器中加入30mg利福噴汀、30mg丙硫異煙胺、15mg利福噴汀和15mg丙硫異煙胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％利福噴汀、30％丙硫異煙胺、15％利福噴汀和15％丙硫異煙胺的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。注射劑的黏度為300cp-600cp(20℃-30℃時(shí))。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分及其重量百分比為(a)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合；(b)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合；(d)2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；或(f)2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
實(shí)施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克利福噴汀和10毫克乙硫異煙胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％利福噴汀和10％乙硫異煙胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-35天左右。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分為2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合。
實(shí)施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg吡嗪酰胺和10mg丙硫異煙胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％吡嗪酰胺與10％丙硫異煙胺的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分為5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異煙胺與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合。
實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg丙硫異煙胺和15mg鏈霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含15％丙硫異煙胺和15％鏈霉素注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。
實(shí)施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分為5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異煙胺與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合。
實(shí)施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡那霉素和10mg吡嗪酰胺和10mg利福平，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％卡那霉素和10％吡嗪酰胺和10％利福平的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。
實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分為10-20％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與10-20％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與10-20％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀組合。
實(shí)施例13將70mg分子量峰值為45000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡那霉素和10mg利福噴汀和10mg吡嗪酰胺，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％卡那霉素和10％利福噴汀和10％吡嗪酰胺的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。
實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11、13相同，但所不同的是所含抗結(jié)核有效成分及重量百分比為(a)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(b)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(c)5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；或(d)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例16
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方抗結(jié)核藥物緩釋制劑，其特征在于該藥物緩釋劑含有效量的抗結(jié)核藥物和緩釋輔料，該劑在結(jié)核病灶局部放置或注射該劑能將抗結(jié)核病藥物在結(jié)核病灶局部緩慢釋放，在有效獲得和維持局部有效藥物濃度的同時(shí)降低其全身毒性、方便用藥、增加藥物治療效果。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗結(jié)核病藥物緩釋劑，其特征在于該抗結(jié)核病藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括復(fù)方抗結(jié)核病藥物1-70％緩釋輔料30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述之抗結(jié)核緩釋注射劑，其特征在于抗結(jié)核緩釋注射劑的抗結(jié)核有效成分為(a)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合；(b)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合；(d)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(f)鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(g)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(h)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(i)異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合；或(j)利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述之抗結(jié)核緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合；a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述之抗結(jié)核緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗結(jié)核病藥物緩釋劑，其特征在于該抗結(jié)核病藥物緩釋劑為緩釋植入劑，由以下成分組成(1)抗結(jié)核病藥物 1-70％(2)緩釋輔料 30-99％(3)助懸劑0.0-30％以上為重量百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗結(jié)核緩釋植入劑，其特征在于抗結(jié)核緩釋植入劑的抗結(jié)核有效成分及其重量百分比為(a)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c的組合；(b)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(c)2-50％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異煙胺的組合；(d)2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(e)2-50％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(f)2-50％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與2-50％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(g)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的組合；(h)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；(i)5-40％的異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或?qū)Π彼畻钏徕c與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合；或(j)5-40％的利福平、利福霉素、利福噴汀或利用布汀與5-40％的鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星與5-40％的乙硫異煙胺或丙硫異的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述之抗結(jié)核緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述之所述之抗結(jié)核緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料中a)聚乳酸的分子量峰值選自10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2和6所述之所抗結(jié)核緩釋制劑，其特征在于所述緩釋輔料及其重量百分比為(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；或(5)55-90％的EVAc。
全文摘要
一種復(fù)方抗結(jié)核藥物緩釋制劑含利福平、吡嗪酰胺、卡那霉素、異煙肼、利福噴汀、阿米卡星等一種以上藥物的組合。緩釋制劑為緩釋注射劑或緩釋植入劑，注射劑由緩釋微球和溶媒組成，緩釋微球含緩釋輔料和抗結(jié)核藥，溶媒為特殊溶媒，含羧甲基纖維素鈉等助懸劑，黏度為100cp－3000cp (20℃－30℃時(shí))；緩釋輔料選自EVAc、聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物等；緩釋植入劑由緩釋微球或經(jīng)其它方法制備。該劑在結(jié)核灶局部放置或注射能將藥物緩慢釋放至30－40天，在有效獲得和維持局部灶有效藥物濃度的同時(shí)明顯降低其全身毒性。對耐多藥結(jié)核菌、結(jié)核球及淋巴、關(guān)節(jié)、腎、皮膚、腸、乳腺、生殖器等處結(jié)核、結(jié)核性骨髓炎、瘺道、空洞性肺結(jié)核等頑固性結(jié)核病變具有顯著獨(dú)特的治療效果。
文檔編號A61P31/00GK1857280SQ20061020033
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月11日
發(fā)明者孔慶新 申請人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司