專利名稱：：配有專用溶媒的吡硫醇注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑。2
背景技術(shù)：
：吡硫醇為腦代謝改善藥，系維生素B6的衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸代謝，改善全身同化作用，增加頸動(dòng)脈血流量，改善腦血流量，增強(qiáng)腦功能。臨床上適用于腦外傷后遺癥、腦炎及腦膜炎后遺癥等的頭暈脹痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、情緒變化的改善；亦用于腦動(dòng)脈硬化、老年癡呆性精神癥狀等。吡硫醇的化學(xué)名為3，3-(二硫代亞甲基)雙(5-羥基-6-甲基-吡啶甲烷)，結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>上市的鹽酸吡硫醇為吡硫醇二鹽酸鹽一水合物，已收載入2005年版《中國(guó)藥典》中。上市的制劑有片、膠囊、水針、粉針、氯化鈉注射液和葡萄糖注射液，其注射劑在臨床應(yīng)用時(shí)容易引起靜脈刺激，大大限制了其臨床用藥。
發(fā)明內(nèi)容為了解決鹽酸吡硫醇注射劑在臨床應(yīng)用中易引起的嚴(yán)重靜脈刺激的問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究工作，驚奇地發(fā)現(xiàn)堿金屬的堿性化合物可以大大降低吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑臨床用藥時(shí)的血管刺激性，顯著提高病人的耐受性以及臨床使用的安全性，用藥極為方便，可作為現(xiàn)有市售鹽酸吡硫醇注射劑的替代物。本發(fā)明要求保護(hù)一種配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑。本發(fā)明所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑為供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌濃溶液，可注入體內(nèi)的無(wú)菌溶液、乳液或混懸液，包括注射用無(wú)菌粉針、注射用凍干粉針、注射用濃溶液、小容量注射液、大容量注射液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混惡液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物；可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；可以用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于靜脈注射或靜脈滴注等；其標(biāo)示裝量可以為0.5ml、lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般小于20ml的稱為小容量注射液，不小于50ml的稱為大容量注射液(供靜脈滴注用的也稱靜脈輸液)。本發(fā)明所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，必要時(shí)可加入各種藥學(xué)上可接受的附加劑。注射用無(wú)菌粉針可以用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法制得，供直接分裝。注射用無(wú)菌塊狀物可以用冷凍干燥法制得，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如賦形劑等，常用賦形劑包括甘露醇、右旋糖苷、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇等。制成注射液時(shí)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液、5%的葡萄糖溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射液時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、乳化劑、抗氧劑、抑菌劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇、甘油等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉等；常用的增溶劑、乳化劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚維酮等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、羥丙丁酯等；常用的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、果膠等。本發(fā)明所述的專用溶媒的主要成分為堿金屬的堿性化合物，選自氣氧化鈉、氨氧化鉀、鈉或鉀的氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種。本發(fā)明所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的活性成分為吡硫醇時(shí)，所配的專用溶媒中的堿金屬的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉的氧化物，鉀的氧化物中的一種或幾種，其中堿金屬的堿性化合物中的金屬離子的摩爾量至少為吡硫醇的摩爾量的2倍。優(yōu)選為氫氧化鈉，其摩爾量至少為吡硫醇的摩爾量的2倍。本發(fā)明所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的活性成分為吡硫醇藥學(xué)上可接受的酸式鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或苯甲磺酸鹽時(shí)，所配的專用溶媒中的堿金屬的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉的氧化物，鉀的氧化物中的一種或幾種，其中堿金屬的堿性化合物中的金屬離子的摩爾量至少為吡硫醇的摩爾量的4倍。本發(fā)明所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的活性成分為吡硫醇藥學(xué)上可接受的堿式鹽，如鈉鹽、鉀鹽或鈉鉀鹽時(shí)，所配的專用溶媒中的堿金屬的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉或鉀的氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種，專用溶媒的pH值不低于7。本發(fā)明所述的專用溶媒可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，除加入上述堿金屬的堿性化合物外，也可加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、乳化劑、抗氧劑、抑菌劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇、甘油等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉等；常用的增溶劑、乳化劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚維酮等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醉、羥丙丁酯等；常用的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、果膠等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑配有的專用溶媒在降低吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的血管刺激性中的應(yīng)用。所配的專用溶媒所含的堿金屬的堿性化合物可以大大降低吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑臨床用藥時(shí)的血管刺撖性，顯著提高病人的耐受性以及臨床使用的安全性，用藥極為方便。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明，所用的注射用吡硫醇l、2、3參見(jiàn)實(shí)施例1制備所得，所用注射用鹽酸吡硫醇1參見(jiàn)實(shí)施例2制備所得，所用鹽酸吡硫醇注射液參見(jiàn)實(shí)施例3制備所得，所用注射用吡硫醇鈉l、2參見(jiàn)實(shí)施例4制備所得，所用吡硫醇鈉注射液l、2參見(jiàn)實(shí)施例5制備所得。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明的配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑與市售鹽酸吡硫醇注射液對(duì)家兔的靜脈刺激性實(shí)驗(yàn)te較實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明的配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑對(duì)血管有無(wú)刺激性。受試藥物下列受試藥物的規(guī)格均以吡硫醇(C16H2()N204S2)計(jì)，均為自制。注射用吡硫醇l:規(guī)格167mg，專用溶媒10ml(含氫氧化鈉38mg);注射用吡硫醇2:規(guī)格167mg，專用溶媒10ml(含氫氧化鉀53mg);注射用吡硫醇3:規(guī)格167mg，專用溶媒10ml(含氫氧化鈉20mg、氨氧化鉀25mg);注射用鹽酸吡硫醇l:規(guī)格167mg,專用溶媒10ml(含氫氧化鈉75mg);鹽酸吡硫醇注射液l:規(guī)格2ml:167mg，專用溶媒10ml(含氫氧化鈉75mg);注射用吡硫醇鈉l:規(guī)格167mg，專用溶媒10ml(含氫氧化鈉lmg);注射用吡硫醇鈉2:規(guī)格167mg，專用溶媒10ml(含碳酸氫鈉2mg);吡硫醇鈉注射液l:規(guī)格2ml:167mg，專用溶媒10ml(含氫氧化鈉lmg);吡硫醇鈉注射液2:規(guī)格2ml:167mg,專用溶媒10ml(含碳酸氫鈉2mg)。對(duì)照藥5%葡萄糖注射液，濟(jì)南三九益民制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)0407160301;鹽酸吡硫醇注射液，規(guī)格2ml:0.2g，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司。動(dòng)物家兔，體重2.02.5kg,3兼用，由山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)有限公司提供，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(魯)20030006。劑量設(shè)置分靜滴和靜推2種給藥途徑。靜滴市售鹽酸吡硫醇注射液2支稀釋至250ml葡萄糖注射液中；注射用吡硫醇l、2、3,注射用鹽酸吡硫醇l，鹽酸吡硫醇注射液l，注射用吡硫醇鈉1、2，吡硫醇鈉注射液1、2各2支分別用所附專用溶媒溶解后稀釋至250ml葡萄糖注射液中；每次12.5ml/kg(稀釋液)。靜推鹽酸吡硫醇注射液用注射用水稀釋至10ml;注射用吡硫醇l、2、3，注射用鹽酸吡硫醇l，鹽酸吡硫醇注射液l，注射用吡硫醇鈉l、2，吡硫醇鈉注射液l、2用所附專用溶媒溶解；每次0.5ml/kg。方法取健康家兔66只，隨機(jī)分為供試藥組及5%葡萄糖注射液對(duì)照組，每組3只。給藥前將兔置固定箱中，于耳緣靜脈按上述分組分別滴注、推注供試藥和5%葡萄糖注射液，滴注速度為lml/min(20滴/min)，推注速度緩慢，觀察給藥后24h注射局部有無(wú)充血、水腫、出血、壞死。連續(xù)給藥3天，于末次給藥后24h在遠(yuǎn)離注射部位lcm的向心端取兔耳用10%福爾馬林固定，做病理學(xué)檢査。肉眼觀察用藥部位的血管及周圍組織有無(wú)充血、水腫、變性、硬結(jié)和壞死，與5%葡萄糖注射液的部位比較有無(wú)明顯差別；病理檢査時(shí)在遠(yuǎn)離注射部位lcm處取樣本，然后進(jìn)行切片。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和2。5%葡萄糖注射液靜脈推注及靜脈滴注組6只家兔肉眼觀察用藥部位的血管及周圍組織均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死，耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)，軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。表1本發(fā)明的配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑與市售鹽酸吡硫醇注射液兔耳靜脈給藥后24h及3d的肉眼觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>.鹽酸吡硫醇注射液靜脈推注組推注開(kāi)始時(shí)，3只家兔出現(xiàn)躁動(dòng)；推注后，肉眼觀察用藥部位可見(jiàn)毛細(xì)血管充血，無(wú)出血，毛細(xì)血管周圍變紅，初步判斷有嚴(yán)重刺激性；病理檢査結(jié)果表明靜脈血管擴(kuò)張充血，皮下組織及真皮出現(xiàn)充血、水腫和炎癥等改變。注射用吡硫醇1、2、3靜脈推注組推注時(shí)，3只家兔未出現(xiàn)躁動(dòng)現(xiàn)象；肉眼觀察用藥部位的均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死；耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。與5/。葡萄糖注射液靜脈推注組無(wú)顯著性差異。注射用鹽酸吡硫醇1或鹽酸吡硫醇注射液1靜脈推注組推注時(shí)，3只家兔未出現(xiàn)躁動(dòng)現(xiàn)象；肉眼觀察用藥部位的均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死；耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。與5%葡萄糖注射液靜脈推注組無(wú)顯著性差異。注射用吡硫醇鈉1、2或吡硫醇鈉注射液1、2靜脈推注組推注時(shí)，3只家兔未出現(xiàn)躁動(dòng)現(xiàn)象；肉眼觀察用藥部位的均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死；耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。與5%葡萄糖注射液靜脈推注組無(wú)顯著性差異。表1本發(fā)明的配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑與市售鹽酸吡硫醇注射液兔耳靜脈給藥后24h及3d的肉眼觀察結(jié)果(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>鹽酸吡硫醇注射液靜脈滴注組3只家兔靜滴后，肉眼觀察用藥部位可見(jiàn)毛細(xì)血管輕微充血，無(wú)出血，初步判斷有刺激性；病理檢査結(jié)果表明出現(xiàn)靜脈血管擴(kuò)張充血等改變。注射用吡硫醇l、2、3靜脈滴注組肉眼觀察用藥部位的均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死；耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。與5%葡萄糖注射液靜脈滴注組無(wú)顯著性差異。注射用鹽酸吡硫醇1或鹽酸吡硫醇注射液1靜脈滴注組肉眼觀察用藥部位的均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死；耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。與5%葡萄糖注射液靜脈滴注組無(wú)顯著性差異。注射用吡硫醇鈉l、2或吡硫醇鈉注射液1、2靜脈滴注組肉眼觀察用藥部位的均未見(jiàn)充血、水腫、出血；病理檢査結(jié)果表明血管組織結(jié)構(gòu)正常，表皮無(wú)增厚，皮下組織及真皮無(wú)充血、水腫、炎癥及壞死；耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，管腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)附壁血栓及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；軟骨組織的軟骨細(xì)胞排列整齊，未見(jiàn)變性、壞死等改變。與5%葡萄糖注射液靜脈滴注組無(wú)顯著性差異。表2本發(fā)明的配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑與市售鹽酸吡硫醇注射液兔耳靜脈給藥后的病理檢査結(jié)果給藥途徑組別5%葡萄糖注射液組鹽酸吡硫醇注射液組注射用吡硫醇1組注射用吡硫醇2組注射用吡硫醇3組靜脈推注注射用鹽酸吡硫醇1組鹽酸吡硫醇注射液1組注射用吡硫醇鈉1組注射用吡硫醇鈉2組吡硫醇鈉注射液1組吡硫醇鈉注射液2組_觀察指標(biāo)_靜脈擴(kuò)張充血血栓形成""""S+一++5%葡萄糖注射液組一一一—鹽酸吡硫醇注射液組+一注射用吡硫醇l組一一一一注射用吡硫醇2組一—一—注射用吡硫醇3組一一—一靜脈滴注注射用鹽酸吡硫醇l組一一一一鹽酸吡硫醇注射液l組一一一一注射用吡硫醇鈉l組一一一注射用吡硫醇鈉2組一一一一吡硫醇鈉注射液l組—一一—_吡硫醇鈉注射液2組_=_::_—一上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明注射用吡硫醇l、2、3,注射用鹽酸吡硫醇l，鹽酸吡硫醇注射液l,注射用吡硫醇鈉K2，吡硫醇鈉注射液1、2與市售鹽酸吡硫醇注射液比較，對(duì)靜脈的刺撒性顯著降低，基本沒(méi)有刺激性，表明本發(fā)明的配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的靜脈給藥血管刺激性大大降低，值得臨床推廣應(yīng)用。具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中的輔料可用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1注射用批硫醇(無(wú)菌粉)的制備注射用吡硫醇處方吡硫醇_167g(以dsH2()N204S2計(jì))_共制備畫(huà)支制備工藝(1)將生產(chǎn)所需抗生素瓶及膠塞等進(jìn)行清洗和無(wú)菌處理。(2)吡硫醇粉碎過(guò)100目篩。(3)將吡硫醇分裝入抗生素瓶中，壓塞，軋蓋。(4)成品全檢；包裝入庫(kù)。專用溶煤處方l:氫氧化鈉38g注射用水_加至讓0ml_共制備誦支處方2:氫氧化鉀53g注射用水_加至10000ml_共制備誦支處方3:20g25g加至10000ml_1000支(1)將生產(chǎn)所需安瓿進(jìn)行清洗及無(wú)菌處理；(2)堿金屬的堿性化合物加入配液量80%的注射用水，攪拌溶解；(3)補(bǔ)加注射用水至全量定容，攪拌均勻；10納鐘水化化用恪l諱氫氫注共藝工(4)加配液量0.03%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭；(5)藥液過(guò)0.45nm微孔濾膜精濾；(6)檢査溶液澄明度；(7)半成品檢驗(yàn)；(8)將藥液灌封入無(wú)色玻璃安瓿中；(9)100度流通蒸汽滅菌30分鐘；(10)檢漏，燈檢；(11)成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例2注射用吡琉醇(無(wú)菌粉)的制備2注射用吡硫醇處方吡硫醇_160g、165g、170g或200g(以<:16&(^20482計(jì))共制備畫(huà)支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。專用溶煤處方氫氧化鈉根據(jù)上述處方中吡硫醇的量相應(yīng)為35g、38g、40g或45g注射用水加至10000ml共制備1000支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。實(shí)施例3注射用鹽酸耽褲醉(凍干粉)的制備1注射用鹽酸批癍醇處方乾醇167g(以C16H20N2O4S2計(jì))200g^_3000ml_讓支制備工藝(1)將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原;(2)按處方稱取原料和輔料；(3)將甘露醇加配液量80%注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min,過(guò)濾，脫炭；(4)向溶液中加入鹽酸吡硫醇，攪拌溶解；吡醇用酸露射湘鹽甘注共(5)測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過(guò)0.22pm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)藥液分裝于西林瓶中，半壓塞；(10)將樣品置凍干機(jī)中，采用下述凍干工藝凍干-40t:預(yù)凍4小時(shí)，-300^低溫真空干燥18小時(shí)，030'C升溫干燥2小時(shí)，30'C恒溫干燥2小時(shí)。(11)凍干結(jié)束，壓塞、扎蓋；(12)成品全檢，包裝入庫(kù)。專用溶煤處方l:氫氧化鈉75g注射用水_加至騰Oml_共制備讓支處方2:氫氧化鉀105g注射用水_加至10000ml_共制備畫(huà)支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。實(shí)施例4注射用鹽酸耽硫酵(凍干粉)的制備2注射用鹽酸吡瑰醇處方鹽酸吡硫醇_160g、165g、170g或200g(以C16H20N2O4Sjt)共制備廳支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例3。專用溶煤處方氫氧化鈉根據(jù)上述處方中吡硫醇的量相應(yīng)為70g、75g、80g或卯g注射用水_加至10000ml_共制備麵支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。實(shí)灘例5jfe酸耽褲醉注射液的制備鹽酸吡琉醇注射液處方鹽酸吡硫醇167g(以Cl6H20N2O4S2計(jì))聚山梨酯8050g注射用水_2000ml_共制備聽(tīng)支制備工藝(1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)取聚山梨酯加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過(guò)濾，脫炭；(4)向溶液中鹽酸吡硫醇，攪拌溶解；(5)測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過(guò)0.22nm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)將藥液裝于安瓿中；(10)100'C流通蒸汽滅菌30min;(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫(kù)。專用溶煤處方參見(jiàn)實(shí)施例3。制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。實(shí)施例6注射用吡姨醉鈉(凍干粉)的制備l注射用nft琉醉鈉處方167g(以C!eH2oN204S2計(jì))200g3000ml_畫(huà)支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例3。專用溶煤處方h氫氧化鈉lg注射用水_加至腦Oml_共制備腦支13鈉酑水醇糖用硫旋射葡吡右注共處方2:氫氧化鉀2g注射用水_加至10000ml共制備1000支處方3:碳酸氫鈉2g注射用水_加至腦0ml共制備薩支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。實(shí)施例7注射用吡痛酵鈉(凍干粉)的制備2注射用吡琉醉鈉處方吡硫醇鈉_160g、165g、170g或200g(以Ci6H20N2O4S^t)共制備1000支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例3。專用溶煤處方氫氧化鈉lg2g注射用水加至10000ml共制備1000支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例5。專用溶煤處方參見(jiàn)實(shí)施例7。制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。共制備1000支制備工藝參見(jiàn)實(shí)施例l。錯(cuò)W8吡瑰,鄉(xiāng)麯縱吡琉醇鈉注射液處方167g(以C,6H2oN204S2計(jì))8010g2000ml鈉酯水醇梨用硫山射吡聚注權(quán)利要求1、一種配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑。2、如權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于，所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑為供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌濃溶液，可注入體內(nèi)的無(wú)菌溶液、乳液或混懸液。3、如權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于，所述的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑為注射用無(wú)菌粉針、注射用凍干粉針、注射用濃溶液、小容量注射液、大容量注射液。4、如權(quán)利要求13所述的任一注射劑，其特征在于，所述的專用溶媒的主要成分為堿金屬的堿性化合物，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉或鉀的氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種。5、如權(quán)利要求13所述的任一注射劑，其特征在于，活性成分為吡硫醇時(shí)，所配的專用溶媒中的堿金屬的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉的氧化物，鉀的氧化物中的一種或幾種，其中堿金屬的堿性化合物中的金屬離子的摩爾量至少為吡硫醇的摩爾量的2倍。6、如權(quán)利要求5所述的注射劑，其特征在于，活性成分為吡硫醇時(shí)，所配的專用溶媒的主要成分為氫氧化鈉，其摩爾量至少為吡硫醇的摩爾量的2倍。7、如權(quán)利要求13所述的任一注射劑，其特征在于，活性成分為吡硫醇藥學(xué)上可接受的酸式鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或苯甲磺酸鹽時(shí)，所配的專用溶媒中的堿金屬的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉的氧化物，鉀的氧化物中的一種或幾種，其中堿金屬的堿性化合物中的金屬離子的摩爾量至少為吡硫醇的摩爾量的4倍。8、如權(quán)利要求13所述的任一注射劑，其特征在于，活性成分為吡硫酵藥學(xué)上可接受的堿式鹽，選自鈉鹽、鉀鹽或鈉鉀鹽時(shí)，所配的專用溶媒中的堿金屬的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉或鉀的氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種，專用溶媒的pH值不低于7。9、如權(quán)利要求13所述的任一注射劑，其特征在于，配有的專用溶媒在降低吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的血管刺激性中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開(kāi)了一種配有專用溶媒的吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑。吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑為供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌濃溶液，可注入體內(nèi)的無(wú)菌溶液、乳液或混懸液。專用溶媒的主要成分為堿金屬的堿性化合物，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉或鉀的氧化物、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種。配有的專用溶媒可以大大降低吡硫醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的注射劑的血管刺激性，顯著提高病人的耐受性以及臨床使用的安全性，用藥極為方便。文檔編號(hào)A61K47/02GK101164619SQ200610069510公開(kāi)日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年10月20日優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:黃振華