專利名稱：黃芩莖葉粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種黃芩莖葉粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
中藥黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)傳統(tǒng)以根部入藥。最近幾年，中國(guó)專利連續(xù)公開了黃芩莖葉在制藥領(lǐng)域中的新用途，其中CN1131066C公告了《黃芩莖葉在制備鎮(zhèn)痛、抗炎或/和解熱藥物中的應(yīng)用》，CN1149989C公告了《黃芩莖葉總黃酮及其野黃芩甙作為制備抗癡呆藥的應(yīng)用》。實(shí)踐證明黃芩莖葉的確是一種藥理作用突出、臨床療效肯定、安全低毒，具有鎮(zhèn)痛、抗炎或/和解熱以及抗癡呆功能的新藥源。不過前述專利在公開用黃芩莖葉制備相應(yīng)藥品的方法方面則均是采用的常規(guī)技術(shù)，即采用常規(guī)技術(shù)制成含黃芩莖葉或其總黃酮或其野黃芩甙的口服液、沖劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑、噴霧劑、涂抹劑、栓劑或它們的控釋緩釋劑等劑型。本發(fā)明認(rèn)為傳統(tǒng)的劑型固然可用，可是作為醫(yī)藥新產(chǎn)品，如果能夠開發(fā)出穩(wěn)定性好，刺激性低、運(yùn)輸方便、儲(chǔ)存期長(zhǎng)的新劑型，那么對(duì)于新藥品的面市以及推廣應(yīng)用無疑是一個(gè)有力的支持和推動(dòng)。因此本發(fā)明對(duì)以黃芩莖葉為原料的藥品劑型進(jìn)行了大膽的探索和研究，并從中找到了切實(shí)可行的生產(chǎn)工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好，刺激性低、運(yùn)輸方便、儲(chǔ)存期長(zhǎng)的黃芩莖葉粉針劑及其制備方法。其技術(shù)解決方案是一種黃芩莖葉粉針劑，其特征在于由黃芩莖葉提取物和輔料組成。這里所述的輔料為羥丙基-β-環(huán)糊精和聚乙二醇。
一種黃芩莖葉粉針劑的制備方法，其特征在于，以黃芩莖葉為原料，以羥丙基-β-環(huán)糊精和聚乙二醇為輔料，通過下述步驟完成(1)將黃芩莖葉置于10倍量沸水中煎煮1小時(shí)，過濾，殘?jiān)偌?倍量沸水煎煮1小時(shí)，合并濾液，濃縮，干燥，得浸膏；(2)將浸膏溶于50-80℃熱水中，用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，過濾，得沉淀I；(3)沉淀I用水洗至水洗液呈中性，沉淀干燥，得黃芩莖葉提取物；沉淀I或用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，沉淀用水洗至水洗液呈中性，沉淀干燥，得黃芩莖葉提取物；按總黃酮含量測(cè)定方法測(cè)得提取物總黃酮含量為25-85％；(4)將黃芩莖葉提取物溶于適量的PH10的氫氧化鈉溶液中，加入1-5倍量的羥丙基-β-環(huán)糊精，置磁力攪拌器上，攪拌2小時(shí)，溫度70℃，包合后，調(diào)解PH6.5-7.5之間，濃縮至適量，加0.5-2倍量聚乙二醇6000，混勻后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法制得成品；或采用冷凍干燥法制得無菌粉末，進(jìn)一步分裝制得成品。
本發(fā)明提供的黃芩莖葉粉針劑，具有與同種藥物口服液、沖劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑等劑型相同的醫(yī)療作用，可用于鎮(zhèn)痛、抗炎或/和解熱以及抗癡呆，亦可用于抗病毒、抗菌、抗血管平滑肌增殖、抗氧化和抗腫瘤治療。其產(chǎn)品經(jīng)中國(guó)藥典2005版有關(guān)粉針劑的要求進(jìn)行檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
1.抗病毒作用本品對(duì)流感病毒、副流感病毒、CoxB3、CoxB4、CoxB5、Ard3、Ard7、RSV、HSV-1、HSV-2等10種病毒所致細(xì)胞病變有明顯的抑制作用，有效濃度0.14-1.07mg/ml，IC50值0.08-0.34mg/ml，治療指數(shù)分別為4和8。
2.抗菌作用本品對(duì)所試13種38株細(xì)菌中的36株表現(xiàn)了不同程度的抑菌作用，對(duì)31個(gè)菌株表現(xiàn)了不同程度的殺菌作用。其中，對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌濃度范圍在0.24-1.88mg/ml，最小殺菌濃度(MBC)可達(dá)0.94mg/ml。以MIC50為指標(biāo)測(cè)算的抑菌作用強(qiáng)度排序?yàn)榻瘘S色葡萄球菌、卡它布郎漢姆氏菌、綠膿假單胞菌＞葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、福氏志賀氏菌＞甲型副傷寒沙門氏菌＞傷寒沙門氏菌、乙型副傷寒沙門氏菌、變形桿菌＞大腸埃希氏菌＞肺炎鏈球菌。
3.抗炎作用30.1-180.8mg·kg-1本品腹腔注射給藥對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓急性炎癥反應(yīng)有不同程度的抑制作用，其中60.3mg·kg-1以上劑量本品注射給藥炎癥抑制率達(dá)40-71％，等劑量下作用強(qiáng)度高于所試劑量阿斯匹林。
84.4mg·kg-1本品注射給藥可顯著抑制大鼠棉球肉芽腫的形成，作用強(qiáng)度與等劑量阿司匹林相當(dāng)。
4.解熱作用42.2-120.6mg·kg-1本品注射給藥可顯著降低酵母菌所致大鼠的發(fā)熱反應(yīng)，作用強(qiáng)度明顯高于等劑量阿司匹林。
21.5-42.5mg·kg-1本品注射給藥可顯著降低大腸桿菌內(nèi)毒素所致家兔的發(fā)熱反應(yīng)，作用強(qiáng)度高于注射臨床劑量安痛定液，作用可持續(xù)至藥后5.5小時(shí)。
同上劑量本品注射給藥可顯著降低松節(jié)油所致家兔的發(fā)熱反應(yīng)，作用強(qiáng)度高于臨床劑量柴胡注射液，作用可持續(xù)至藥后5.5小時(shí)。
5.鎮(zhèn)痛作用本品30.1-180.8mg.kg-14個(gè)劑量注射給藥皆可顯著提高小鼠對(duì)熱刺激的痛閾值，其中60-90min作用達(dá)峰值，并表現(xiàn)劑量依賴關(guān)系；等劑量下鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度高于阿斯匹林；其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度和效價(jià)雖低于嗎啡，但有效鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間是嗎啡的8倍。(嗎啡鎮(zhèn)痛作用峰值和有效作用時(shí)間在30-60min)。
本品腹腔注射(30.1-180.8mg·kg-1)4個(gè)劑量皆可顯著抑制AA所致的小鼠扭體反應(yīng)，并呈劑量依賴關(guān)系；皮下注射作用強(qiáng)度稍弱于阿斯匹林，但作用強(qiáng)度和效價(jià)明顯高于柴胡注射液。
42.2mg·kg-1本品注射給藥可顯著抑制大鼠對(duì)壓痛的反應(yīng)，藥后30-60min作用達(dá)峰值，等劑量下作用強(qiáng)度高于阿斯匹林。
側(cè)腦室給藥試驗(yàn)證明，本品的鎮(zhèn)痛機(jī)制為中樞作用。
最高劑量1356.30mg·kg-1，1∶k值0.75，隨機(jī)分為5個(gè)劑量組，按0.2ml·10g-1w容積，腹腔注射本品，連續(xù)觀察7天，Bliss法計(jì)算小鼠的半數(shù)致死量LD50為732.11±8.54mg·kg-1，95％可信限為723.57～740.65mg·kg-1。
本發(fā)明采用凍干方法制成的粉針劑，因其在低溫下干燥，故藥物的有效成分不易被破壞，穩(wěn)定性好，臨床療效好，輔料采用助溶劑羥丙基-β-環(huán)糊精，藥物粉末溶解迅速，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用指紋圖譜控制質(zhì)量。與現(xiàn)有技術(shù)相比，它不僅工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量易控，而且儲(chǔ)存期長(zhǎng)、運(yùn)輸方便，因此，作為黃芩莖葉新藥品的新劑型可以大規(guī)模生產(chǎn)和大面積推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明。
下述實(shí)施例均以黃芩莖葉為原料，以羥丙基-β-環(huán)糊精和聚乙二醇為輔料，通過以下步驟制備黃芩莖葉粉針劑。
實(shí)施例1(1)取黃芩莖葉1Kg，置于10倍量沸水中煎煮1小時(shí)，過濾，殘?jiān)偌?倍量沸水煎煮1小時(shí)，合并濾液，濃縮，干燥，得浸膏。
(2)將浸膏溶于50-80℃熱水中，用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，過濾，得沉淀I。
(3)沉淀I用水洗至水洗液呈中性，沉淀干燥，得黃芩莖葉提取物；按總黃酮含量測(cè)定方法測(cè)得提取物總黃酮含量為25-85％。
(4)將黃芩莖葉提取物溶于適量的PH10的氫氧化鈉溶液中，加入1-5倍量的羥丙基-β-環(huán)糊精，置磁力攪拌器上，攪拌2小時(shí)，溫度70℃，包合后，調(diào)解PH6.5-7.5之間，濃縮至適量，加0.5-2倍量聚乙二醇6000，混勻后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法制得成品。
實(shí)施例2(1)取黃芩莖葉1Kg，置于10倍量沸水中煎煮1小時(shí)，過濾，殘?jiān)偌?倍量沸水煎煮1小時(shí)，合并濾液，濃縮，干燥，得浸膏；(2)將浸膏溶于50-80℃熱水中，用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，過濾，得沉淀I；(3)沉淀I用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，沉淀用水洗至水洗液呈中性，沉淀干燥，得黃芩莖葉提取物；按總黃酮含量測(cè)定方法測(cè)得提取物總黃酮含量為25-85％；(4)將黃芩莖葉提取物溶于適量的PH10的氫氧化鈉溶液中，加入1-5倍量的羥丙基-β-環(huán)糊精，置磁力攪拌器上，攪拌2小時(shí)，溫度70℃，包合后，調(diào)解PH6.5-7.5之間，濃縮至適量，加0.5-2倍量聚乙二醇6000，混勻后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，采用冷凍干燥法制得無菌粉末，進(jìn)一步分裝制得成品。
實(shí)施例3步驟(1)、(2)、(3)同實(shí)施例1，步驟(4)同實(shí)施例2。
實(shí)施例4步驟(1)、(2)、(3)同實(shí)施例2，步驟(4)同實(shí)施例1。
此外，在具體實(shí)施中，輔料也可以選用羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖及-β-環(huán)糊精或其混合物；輔料還可以選用表面活性劑，包括吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。
這里，1Kg黃芩莖葉原料可得粉針劑200支，每支含量0.6g。其用法用量為，成人每日1次，每次1支，溶解后肌肉注射。用于抗病毒、抗菌、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗血管平滑肌增殖、抗氧化和抗腫瘤等疾病的預(yù)防與治療。
權(quán)利要求
1.一種黃芩莖葉粉針劑，其特征在于由黃芩莖葉提取物和輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的黃芩莖葉粉針劑，其特征在于所述的輔料為羥丙基-β-環(huán)糊精和聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述黃芩莖葉粉針劑的制備方法，其特征在于，以黃芩莖葉為原料，以羥丙基-β-環(huán)糊精和聚乙二醇為輔料，通過下述步驟完成(1)將黃芩莖葉置于10倍量沸水中煎煮1小時(shí)，過濾，殘?jiān)偌?倍量沸水煎煮1小時(shí)，合并濾液，濃縮，干燥，得浸膏；(2)將浸膏溶于50-80℃熱水中，用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，過濾，得沉淀I；(3)沉淀I用水洗至水洗液呈中性，沉淀干燥，得黃芩莖葉提取物；沉淀I或用1％氫氧化鈉溶液，調(diào)PH9-10之間，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH8，靜置30分鐘，過濾，濾液加10％鹽酸調(diào)解PH1-3，靜置24小時(shí)，沉淀用水洗至水洗液呈中性，沉淀干燥，得黃芩莖葉提取物；(4)將黃芩莖葉提取物溶于適量的PH10的氫氧化鈉溶液中，加入1-5倍量的羥丙基-β-環(huán)糊精，置磁力攪拌器上，攪拌2小時(shí)，溫度70℃，包合后，調(diào)解PH6.5-7.5之間，濃縮至適量，加0.5-2倍量聚乙二醇6000，混勻后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法制得成品；或采用冷凍干燥法制得無菌粉末，進(jìn)一步分裝制得成品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種黃芩莖葉粉針劑及其制備方法，其藥品由黃芩莖葉提取物和輔料組成，其輔料為羥丙基－β－環(huán)糊精和聚乙二醇。其制備方法主要包括將黃芩莖葉用水提取，經(jīng)酸化精制得其提取物，將提取物用輔料進(jìn)行包合，再經(jīng)冷凍干燥等過程制成粉針劑。它具有與同種藥物口服液、沖劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑等劑型相同的醫(yī)療作用，可用于鎮(zhèn)痛、抗炎或/和解熱以及抗癡呆，亦可用于抗病毒、抗菌、抗血管平滑肌增殖、抗氧化和抗腫瘤治療。其工藝簡(jiǎn)單、性質(zhì)穩(wěn)定、刺激性低、運(yùn)輸方便、儲(chǔ)存期長(zhǎng)。因此，可作為黃芩莖葉新藥品的新劑型大規(guī)模生產(chǎn)和大面積推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1857408SQ20061006549
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月27日
發(fā)明者陳四平, 李洪波, 劉玉翠, 陳云 申請(qǐng)人:承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所