專利名稱：三七冠心寧滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種活血益氣，宣暢心陽，疏通心脈，蠲除瘀阻的中藥口服制劑，主要用于治療胸痹或心脈瘀阻所致之胸悶、心痛、氣促、心悸等癥。本制劑以三七為主要原料，經(jīng)劑型改制而成的一種口服滴丸制劑。
背景技術(shù)：
三七冠心寧以五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根為主要原料。藥物化學(xué)研究證明三七冠心寧主要含四環(huán)三萜達馬烷型皂甙，此外還有黃酮醇類和甾醇化合物。藥理試驗證明三七冠心寧能擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，減慢心率、降低主動脈壓和外周血管阻力，降低心肌耗氧量和改善心泵射血功能，改善實驗性心肌梗塞的缺血型心電圖，改善和提高耐缺氧能力。毒性試驗表明，三七冠心寧對心、肝、腎等在機能和組織切片均未發(fā)現(xiàn)病理改變。三七冠心寧經(jīng)北京、上海、武漢、呼和浩特、成都、昆明等地28個醫(yī)院臨床驗證800余例證明，對冠心病、心絞痛有較高的療效，硝甘仃減率達95.1％。對各類異常心電圖的改善和降低血清脂質(zhì)有一定療效，并有調(diào)節(jié)和改善機體功能的優(yōu)點。因而可增強體質(zhì)、恢復(fù)體力。另外，三七冠心寧對高山缺氧反應(yīng)也有一定療效。
根據(jù)國家藥品標準WS3-B-2465-97中給出的配方和制備工藝三七冠心寧膠囊是一種活血益氣，宣暢心陽，疏通心脈，蠲除瘀阻的中藥口服制劑，，主要用于治療胸痹或心脈瘀阻所致之胸悶、心痛、氣促、心悸等癥。
標準編號WS3-B-2465-97制法取三七的干燥絨根，粉碎成粗粉，加90％以上乙醇4倍量，浸泡12小時，每隔2小時，循環(huán)一次，時間30分鐘；同法提取三次，第一次144小時，第二次48小時，第三次24小時，提取液濾過，減壓濃縮成清膏，噴霧干燥，加輔料適量，混勻，裝入膠囊，即得。
性狀本品為膠囊劑，內(nèi)容物為淺棕色或棕色的粉末；味苦。
鑒別(1)取本品粉末0.3g，加乙醇5ml，溫浸30分鐘，濾過，濾液蒸干，加醋酐1ml與硫酸1～2滴，顯黃色，漸變紅色、紫色、污綠色。
(2)取本品粉末0.3g，加乙醇5ml，溫浸30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參皂甙Rb<[1]>、Rg<[1]>及三七皂甙R<[1]>對照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(7∶3∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，于105℃烘約10分鐘。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查應(yīng)符合膠囊劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(附錄I L)。
浸出物取本品10粒的內(nèi)容物，精密稱定，研細，精密稱出適量(相當于5粒重)，照醇溶性浸出物測定法項下的熱浸法(附錄X A)測定，用乙醇作溶劑，每粒含浸出物不得少于95mg。功能與主治活血益氣，宣暢心陽，疏通心脈，蠲除瘀阻。用于胸痹或心脈瘀阻所致之胸悶、心痛、氣促、心悸等癥。
用法與用量口服，一次2～4粒，一日3次。
注意本品不適用于心絞痛急性發(fā)作。
規(guī)格每粒含干浸膏100mg貯藏密封。
依此處方為基礎(chǔ)制成的其他制劑還有膠囊劑、片劑等等，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低和肝腸首過效應(yīng)等缺陷。這些因素都影響著三七冠心寧各種劑型藥效的發(fā)揮，直接影響治療的效果。同時現(xiàn)有的滴丸制備技術(shù)中冷凝劑的選擇也很難滿足大規(guī)格滴丸的成形要求，因此無法制備出100mg以上的大規(guī)格滴丸。許多中藥滴丸制劑的單次服用量都在20粒以上，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，更是極大不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且服用方便的三七冠心寧滴丸劑型(包括普通規(guī)格三七冠心寧滴丸和大規(guī)格三七冠心寧滴丸)及其制備方法。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的普通規(guī)格三七冠心寧滴丸及大規(guī)格三七冠心寧滴丸。
制備方法1.原料的提取和制備取三七的干燥絨根，粉碎成粗粉。加4倍量65％的乙醇，浸漬提取三次，每次72小時，合并浸提液，濾過；藥渣加水煎煮三次，每次加6倍量水，每次1小時，濾過，合并煎液，低溫濃縮至1500ml，加乙醇3000ml，攪勻，靜置24小時，濾過。與上述藥液合并，低溫濃縮，噴霧干燥；2.基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上混合而成；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物干粉∶基質(zhì)＝1∶0.5～1∶20；4.采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物干粉和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，加入香精，混勻；5.采用專用滴丸機，預(yù)先設(shè)定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型。冷凝劑選用甲基硅油；7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果三七冠心寧主要含四環(huán)三萜達馬烷型皂甙，此外還有黃酮醇類和甾醇化合物。藥理試驗證明三七冠心寧能擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，減慢心率、降低主動脈壓和外周血管阻力，降低心肌耗氧量和改善心泵射血功能，改善實驗性心肌梗塞的缺血型心電圖，改善和提高耐缺氧能力。毒性試驗表明，三七冠心寧對心、肝、腎等在機能和組織切片均未發(fā)現(xiàn)病理改變。三七冠心寧經(jīng)北京、上海、武漢、呼和浩特、成都、昆明等地28個醫(yī)院臨床驗證800余例證明，對冠心病、心絞痛有較高的療效，硝甘仃減率達95.1％。對各類異常心電圖的改善和降低血清脂質(zhì)有一定療效，并有調(diào)節(jié)和改善機體功能的優(yōu)點。因而可增強體質(zhì)、恢復(fù)體力。另外，三七冠心寧對高山缺氧反應(yīng)也有一定療效。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的三七冠心寧制劑，由于制備技術(shù)和劑型本身的特點等原因，在實際使用中還存在著一些缺陷，不足以完全滿足臨床治療的需要，如三七冠心寧片劑和膠囊劑，服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低的問題。本發(fā)明所涉及的三七冠心寧滴丸而采用固體分散制備技術(shù)的滴丸劑型，從藥物的結(jié)構(gòu)方式上徹底改變了常規(guī)的藥物組合物口服制劑所存在的缺陷。利用表面活性劑為基質(zhì)與三七浸膏一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用。本發(fā)明所涉及的三七冠心寧滴丸是由含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝中制成。因此，藥物穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
現(xiàn)有的滴丸制備技術(shù)，其滴制原理是依靠藥物和基質(zhì)混合液自身重力所形成的藥滴滴入冷凝液中遇驟冷收縮而成，所形成的藥滴的大小，很大程度上依賴藥物本身的特性；同時現(xiàn)有的滴丸制備技術(shù)中冷凝劑的選擇也很難滿足大規(guī)格滴丸的成形要球，因此無法制備出100mg以上的大規(guī)格滴丸。許多中藥滴丸制劑的單次服用量都在20粒以上，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，更是極大不便。本發(fā)明所涉及的大規(guī)格三七冠心寧滴丸，利用專用滴丸機，成功的克服了傳統(tǒng)工藝只靠藥液重力進行滴制的弊病，同時又對冷凝劑的品種溫度的工藝條件進行合理的實驗篩選，成功制備出100mg以上的大規(guī)格三七冠心寧滴丸，使得利用滴丸制備技術(shù)對傳統(tǒng)中藥劑型進行改進成為可能，也給廣大患者的服用帶來了更多的方便，尤其方便老年患者，方便服用攜帶。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述三七冠心寧滴丸及大規(guī)格三七冠心寧滴丸的制備方法作進一步說明
1.藥物提取物的制備取三七的干燥絨根，粉碎成粗粉。加4倍量65％的乙醇，浸漬提取三次，每次72小時，合并浸提液，濾過；藥渣加水煎煮三次，每次加6倍量水，每次1小時，濾過，合并煎液，低溫濃縮至1500ml，加乙醇3000ml，攪勻，靜置24小時，濾過。與上述藥液合并，低溫濃縮，噴霧干燥。
2.基質(zhì)聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇400。
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物干粉∶基質(zhì)＝1∶1～1∶3。
4.采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取干粉和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，加入人參香精，混勻。
5.采用專用滴丸機，預(yù)先設(shè)定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃。
6.冷凝劑液體石蠟、大豆油、甲基硅油。
7.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型。由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
試驗結(jié)果實例一選擇不同基質(zhì)，藥物提取物干粉與基質(zhì)不同配比以及選擇不同滴頭溫度進行組方的試驗試驗設(shè)計為了觀察下列條件下1.選擇不同基質(zhì)，2.相同基質(zhì)選擇不同配比，3.相同基質(zhì)同種配比選擇不同低頭溫度進行組方對本發(fā)明所涉及的產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇-4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000+聚乙二醇400等基質(zhì)與原料粉相混合，分別按照藥物提取物干粉∶基質(zhì)＝1∶1/1∶1.5/1∶2的配比，其他均按照[具體實施方式
]中的所給出條件，采用電加熱的方式將各組配制好的原副料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用專用的滴丸機，分別調(diào)節(jié)滴頭溫度使保持在70±2℃和80±2℃；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個原料分別與不同基質(zhì)的組方試驗，并得到18組不同的實驗結(jié)果見附表一；實例二制備過程中選擇不同冷凝劑的試驗試驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、大豆油、甲基硅油作為冷凝劑，其他均按照[具體實施方式
]中的所給出條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000與干粉以2∶1的比例相混合，采用電加熱的方式將各組配制好的原副料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用專用的滴丸機，分別調(diào)節(jié)滴頭溫度使保持在70±2℃；調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃，再按前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個原料分與不同基質(zhì)的組方試驗，并得到3組不同的實驗結(jié)果見附表二。
表一、基質(zhì)種類等試驗結(jié)果

由表一可見，采用聚乙二醇-4000為基質(zhì)，基質(zhì)與藥物混合比例2∶1，滴制溫度70±2℃或80±2℃組合條件，滴丸的光滑圓整率較高。
表二冷凝劑篩選

由表二的結(jié)果可以看到在實施例中，1、大豆油由于密度小，滴丸的沉降速度快，拖尾嚴重，造成成型性不好，不宜做本品的冷凝。2、液體石蠟密度比大豆油密度稍大，沉降速度較慢，無拖尾現(xiàn)象，但本品丸重較大、在沉降過程沒能完全冷凝，造成成型性不好。3、甲基硅油密度最大，沉降速度最小，無拖尾，成型性好。
權(quán)利要求
1.一種活血益氣，宣暢心陽，疏通心脈，蠲除瘀阻的三七冠心寧滴丸制劑，主要以三七原料制備而成，用于胸痹或心脈瘀阻所致之胸悶、心痛、氣促、心悸等癥1.1主要組成成分為中藥三七；1.2基質(zhì)為聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上的混合物；1.3配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物干粉∶基質(zhì)＝1∶0.5～1∶10。
2.如權(quán)利要求1所述的三七冠心寧滴丸制劑，包括普通規(guī)格和大規(guī)格三七冠心寧滴丸，普通規(guī)格三七冠心寧滴丸每丸重5～50mg，大規(guī)格三七冠心寧滴丸每丸重大于等于100mg。
3.如權(quán)利要求1所述的三七冠心寧滴丸制劑，其特征在于所述及配比是藥物提取物干粉∶基質(zhì)＝1∶1～1∶3。
4.如權(quán)利要求1所述的三七冠心寧滴丸制劑，其特征在于所述及的基質(zhì)是聚乙二醇4000-6000。
5.用于權(quán)利要求1所述的三七冠心寧滴丸制劑的制備方法，其步驟為取三七，粉碎，加乙醇浸提，浸提液濾過，濾液回收乙醇，備用；藥渣加水煎煮，濾過，合并煎液，低溫濃縮，加乙醇攪勻，靜置濾過，濾液回收乙醇，與上述藥液合并，低溫濃縮，噴霧干燥；采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，加入香精，混勻，上滴丸機，滴制成丸。
6.用于權(quán)利要求5所述的三七冠心寧滴丸制劑的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟夠成6.1原料的提取和制備取三七，粉碎，每次加4倍量的乙醇，浸漬提取三次，合并浸提液，濾過；藥渣加水煎煮三次，濾過，合并煎液，低溫濃縮，加乙醇攪勻，靜置24小時，濾過，與上述藥液合并，低溫濃縮，噴霧干燥；6.2將通過上一步制得干粉以1∶1～5的比例，與作為輔料的基質(zhì)相混合基質(zhì)可以為聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸羥氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羥甲基淀粉納、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述可藥用載體中的一種或一種以上混合而成；6.3采用水浴、油浴或者其他加熱方式，將混合物料加熱，直至得到含有藥物提取物干粉和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，加入香精，混勻；6.4采用專用滴丸機，預(yù)先設(shè)定好所需滴丸的規(guī)格，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并形成自上而下逐漸衰減的溫度梯度，上部溫度為15℃～35℃，底部溫度為-5℃～10℃；6.5待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
7如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述冷凝劑是液體石蠟、大豆油、甲基硅油一種或一種以上混合而成。
8如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于冷凝劑為甲基硅油。
全文摘要
本發(fā)明公開一種活血益氣，宣暢心陽，疏通心脈，蠲除瘀阻的中藥口服制劑，主要以三七原料制備而成，用于胸痹或心脈瘀阻所致之胸悶、心痛、氣促、心悸等癥。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的三七冠心寧滴丸制劑及其制備方法。采取下述制備方法即可制得本發(fā)明所涉及的普通規(guī)格三七冠心寧滴丸及大規(guī)格三七冠心寧滴丸。
文檔編號A61K9/20GK101019904SQ200610054829
公開日2007年8月22日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者葉宏裕, 王偉 申請人:葉宏裕, 王偉