專利名稱：：水溶性磺烷基醚－β－環(huán)糊精的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類水溶性磺烷基醚-β-環(huán)糊精的合成新工藝，屬于藥物輔料合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：環(huán)糊精(cyclodextrin，簡稱CD)是D-葡萄糖的環(huán)狀寡糖，從淀粉環(huán)糊精糖基轉(zhuǎn)換酶反應(yīng)中分離得到，由椅型構(gòu)象的β-吡喃葡萄糖通過α-(1、4)糖苷鍵連接而成，擁有一個特殊的非極性輪胎狀環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其化學結(jié)構(gòu)如下天然的環(huán)糊精包括6個(n＝4，又稱α-CD)、7個(n＝5，又稱β-CD)、8個(n＝6，又稱γ-CD)椅型構(gòu)象的β-吡喃葡萄糖環(huán)。在藥物制劑學領(lǐng)域，環(huán)糊精及其衍生物被稱為完美的“主”體，可以包封各種有機、無機客體分子，在水溶液中形成非共價的主—客體復合物，從而提高客體分子的物理和(或)化學特性，如提高穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度，降低揮發(fā)性，改善釋放速率，掩蓋局部刺激性等。與α-CD相比，大多數(shù)藥物分子更傾向于和β-CD反應(yīng)，因為β-CD直徑0.6nm的空穴更方便很多藥物分子芳香基團的進入；相反，α-CD的空穴直徑太小(0.47～0.53nm)而不適于藥物分子進入；很多藥物分子亦與γ-CD反應(yīng)，但γ-CD的價格昂貴。參見文獻LoftssonT，BrewsterME，PharmaceuticalaplicationsofcyclodextrinsDrugSolubilizationandStabilization，JournalofPharmaceuticalSciences，1996，85(10)1017～1025.[環(huán)糊精的藥學應(yīng)用藥物溶解性與穩(wěn)定性，藥物科學雜志]。所以，目前超過95％研究和應(yīng)用的都是β-CD。參見文獻LoftssonT，HreinsdóttirD，MássonM，Evaluationofcyclodextrinsolubilizationofdrugs，InternationalJournalofPharmaceutics，2005，30218～28[藥用環(huán)糊精溶解性評價，國際藥學雜志]。β-CD是一種無臭、微帶甜味、無毒、可食用的白色結(jié)晶粉末，但是β-CD直接應(yīng)用于制藥學上也具有很多局限性，如水溶性低(18.6mg/ml或16.4mM)、對腎臟具有毒害性等。參見文獻JainAC，BruceJA，MojiCA，Developmentandinvivoevaluationofbuccaltabletspreparedusingdanazol-sulfobutylether7β-Cyclodextrincomplexes，JournalofPharmaceuticalSciences，2002，911659～1668[DANAZOL-七取代磺丁基-β-環(huán)糊精復合物口服片劑制備進展與體內(nèi)評價，藥物科學雜志]和NagaseY，HirataM，ArjiriH，ProtectiveEffectofSulfobutylEtherβ-CyclodextrinonDY-9760e-InducedHemolysisinVitro，JournalofPharmaceuticalSciences，2002，91(11)2382～2389[磺丁基-β-環(huán)糊精對DY-9760體外誘導溶血的保護效應(yīng)，藥物科學雜志]和SzenteL，SzejtliJ，Highlysolublecyclodextrinderivativeschemistry，properties，andtrendsindevelopment，AdvancedDrugDeliveryReviews，1999，3617～28[高水溶性環(huán)糊精衍生物化學、性質(zhì)和發(fā)展，最新藥物傳遞綜述]。為改善它的應(yīng)用功效，目前已發(fā)展了烷基化、羥烷基化、磺烷基化、磺酸基化-β-環(huán)糊精衍生物。羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)及甲基-β-環(huán)糊精(M-β-CD)等均表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性、水溶性、低毒、低融血力，并能增強水溶性差的藥物的溶解度、緩和藥物融血作用等優(yōu)點。參見文獻PielG，EvrardB，F(xiàn)illetM，Developmentofanon-surfactantparenteralformulationofmiconazolebytheuseofcyclodextrins，InternationalJournalofPharmaceutics，1998，16915～22[環(huán)糊精在非表面活性劑MICONAZOLE注射藥應(yīng)用進展，國際藥學雜志]和ZhaoLW，LiP，SamuelHY，SolubilizationofFluasterone，JournalofPharmaceuticalSciences，1999，88(10)967～969[FLUASTERONE的溶解性，藥物科學雜志]。磺丁基醚-β-環(huán)糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin簡稱SBE-β-CD)就是β-CD的一種磺酸基衍生物，具有腎毒性小、水溶性好、溶血作用小等優(yōu)點。作為一種優(yōu)良的藥物輔料，在藥劑學中主要應(yīng)用于增加藥物溶解度、增加藥物穩(wěn)定性以及提高藥物生物活性等方面。參見文獻OkimotoK，TokunagaYJ，IbukiR，Applicabilityof(SBE)7m-β-CDincontrolled-porosityosmoticpumptablets，InternationalJournalofPharmaceutics，2004，28681～88[七取代磺丁基-β-環(huán)糊精在多孔可控滲透片中的應(yīng)用，國際藥學雜志]。目前合成磺烷基醚-β-環(huán)糊精的方法主要是利用β-環(huán)糊精葡萄糖單元的2，3，6位碳上的羥基與磺基試劑在堿性水溶液中發(fā)生取代反應(yīng)獲得。Stella和Rajewski申請的專利Derivativesofcyclodextrinsexhibitingenhancedaqueoussolubilityandtheusethereof，USP5134127、USP5376645[環(huán)糊精衍生物的增溶性與應(yīng)用]曾報道了在氫氧化鈉水溶液中，利用控制磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯與β-環(huán)糊精的摩爾比不同，來獲得不同取代度的磺丁基醚-β-環(huán)糊精或磺丙基醚-β-環(huán)糊精衍生物；陸豪杰等[陸豪杰，阮宗琴，歐慶瑜，手性添加劑磺丁基-β-環(huán)糊精的合成及毛細管電泳手性分離，分析測試學報，2000，19(5)16～19]也就類似的方法進行了兩種取代度的合成；但是他們的方法中僅限于通過磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯的加入量來實現(xiàn)對平均取代度的控制，因此都不可避免的存在取代度范圍較寬，精確度不高的缺點。另外，由于反應(yīng)體系中存在過量的強堿性物質(zhì)氫氧化鈉，多少會使原料磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯發(fā)生部分水解而增加副產(chǎn)物的生產(chǎn)，致使總收率較低，分離難度加大。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類高水溶性磺烷基醚-β-環(huán)糊精的合成新工藝。是利用金屬鈉的添加量和β-環(huán)糊精上的羥基反應(yīng)，定量形成一定取代度堿性更強的醇鈉結(jié)構(gòu)，并通過控制磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯的加入量，實現(xiàn)一定取代度的磺丁基醚-β-環(huán)糊精或磺丙基醚-β-環(huán)糊精的制備，以獲得取代度范圍集中，精確度高的目標產(chǎn)物。本發(fā)明合成磺烷基醚-β-環(huán)糊精的一般方法是在攪拌下將一定量的β-環(huán)糊精溶于無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入一定量的金屬鈉，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加一定量磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯，一定溫度下回流進行醚化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌數(shù)次，干燥。干燥后固體溶于去離子水中，用酸中和至pH為8，經(jīng)過除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色或略黃色水溶性磺丁基醚-β-環(huán)糊精或磺丙基醚-β-環(huán)糊精。其中，金屬鈉的添加量為β-環(huán)糊精摩爾量的1.2～8.4倍，磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯添加量為β-環(huán)糊精摩爾量的1.5～10.5倍。本發(fā)明合成磺烷基醚-β-環(huán)糊精的一般合成路線為本發(fā)明合成磺烷基醚-β-環(huán)糊精中，通過控制金屬鈉摩爾量和加入磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯的摩爾量，可獲得取代度范圍集中、精確度高的不同取代度的磺烷基醚-β-環(huán)糊精。本發(fā)明合成磺烷基醚-β-環(huán)糊精中，由于采用無水二氧六環(huán)溶劑中進行，可定量獲得所需取代度的醇鈉鹽。同時與定量的磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯，可獲得取代度為1～7的磺丁基醚-β-環(huán)糊精和取代度為1～7的磺丙基醚-β-環(huán)糊精。本發(fā)明合成磺烷基醚-β-環(huán)糊精，與堿性水溶液法相比，明顯提高了磺烷基醚-β-環(huán)糊精的總體收率，達40～60％。同時反應(yīng)溫度越低收率和取代度有所降低。具體實施例方式下面結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明實施例1攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入0.24克金屬鈉(10.6mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加1.8克磺丁內(nèi)酯(13.2mmol)，70℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于100毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-環(huán)糊精4.7克(收率約為41％)。平均分子量為1307，元素分析實測值C42.75％，H5.96％，S2.71％，Na1.93，C/S＝15.77，計算值(取代度為1.1)C/S＝15.7。實施例2攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入0.97克金屬鈉(42.3mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加7.2克磺丁內(nèi)酯(52.8mmol)，90℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于150毫升去離子水中，用1N硫酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-環(huán)糊精8.3克(收率約為52％)。平均分子量為1813，元素分析實測值C39.35％，H5.65％，S7.49％，Na5.52，C/S＝5.25，計算值(取代度為4.3)C/S＝5.26。實施例3攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入1.70克金屬鈉(73.9mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加12.57克磺丁內(nèi)酯(92.4mmol)，105℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于200毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過超濾膜滲透法(500MWCO纖維酯膜)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得略黃色水溶性磺丁基醚-β-環(huán)糊精11.4克(收率約為57％)。平均分子量為2271，元素分析實測值C37.44％，H5.32％，S10.21％，Na7.26，C/S＝3.67，計算值(取代度為7.2)C/S＝3.69。實施例4攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入1.70克金屬鈉(73.9mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加12.57克磺丁內(nèi)酯(92.4mmol)，80℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于200毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-環(huán)糊精9.9克(收率約為51％)。平均分子量為2208，元素分析實測值C37.62％，H5.31％，S9.87％，Na7.10，C/S＝3.84，計算值(取代度為6.8)C/S＝3.82。實施例5攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入0.24克金屬鈉(10.6mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加1.61克磺丙內(nèi)酯(13.2mmol)，70℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于100毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丙基醚-β-環(huán)糊精5.4克(收率約為47％)。平均分子量為1307，元素分析實測值C41.91％，H5.85％，S2.89％，Na2.21，C/S＝14.50，計算值(取代度為1.2)C/S＝14.54。實施例6攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入0.97克金屬鈉(42.3mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加6.44克磺丙內(nèi)酯(52.8mmol)，90℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于150毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過超濾膜滲透法(500MWCO纖維酯膜)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丙基醚-β-環(huán)糊精8.3克(收率約為55％)。平均分子量為1724，元素分析實測值C37.89％，H5.19％，S7.74％，Na5.52，C/S＝4.90，計算值(取代度為4.1)C/S＝4.93。實施例7攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入1.70克金屬鈉(73.9mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加11.27克磺丙內(nèi)酯(92.4mmol)，105℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于200毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得略黃色水溶性磺丙基醚-β-環(huán)糊精11.4克(收率約為59％)。平均分子量為2142，元素分析實測值C35.38％，H4.92％，S10.51％，Na7.60，C/S＝3.36，計算值(取代度為7.0)C/S＝3.37。實施例8攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于20mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入1.70克金屬鈉(73.9mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加11.27克磺丙內(nèi)酯(92.4mmol)，70℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于200毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丙基醚-β-環(huán)糊精11.4克(收率約為49％)。平均分子量為2099，元素分析實測值C35.52％，H4.87％，S10.31％，Na7.44，C/S＝3.45，計算值(取代度為6.7)C/S＝3.47。實施例9攪拌下將10克β-環(huán)糊精(8.8mmol)溶于40mL無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入1.70克金屬鈉(73.9mmol)，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加12.57克磺丁內(nèi)酯(92.4mmol)，80℃下回流反應(yīng)進行醚化反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌3次，干燥。干燥后固體溶于200毫升去離子水中，用1N鹽酸中和至pH為8，經(jīng)過葡聚糖凝膠柱(G-25)除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色水溶性磺丁基醚-β-環(huán)糊精9.8克(收率約為51％)。平均分子量為2199，元素分析實測值C37.32％，H5.41％，S9.67％，Na7.22，C/S＝3.85，計算值(取代度為6.8)C/S＝3.83。權(quán)利要求1.水溶性磺烷基醚-β-環(huán)糊精的合成工藝，其特征在于在攪拌下將β-環(huán)糊精溶于無水二氧六環(huán)溶劑中，分批加入金屬鈉，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯，在70～110℃下回流進行醚化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌數(shù)次，干燥，干燥后固體溶于去離子水中，用酸中和至pH為8，經(jīng)過除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色或略黃色水溶性的不同取代度磺丁基醚-β-環(huán)糊精或磺丙基醚-β-環(huán)糊精；其中，金屬鈉的添加量為β-環(huán)糊精摩爾量的1.2～8.4倍，磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯添加量為β-環(huán)糊精摩爾量的1.5～10.5倍。2.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于醚化反應(yīng)是在無水二氧六環(huán)溶劑中進行的，每克β-環(huán)糊精需要1-5ml無水二氧六環(huán)溶劑。3.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于中和用酸為鹽酸或硫酸。4.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于除鹽方式為葡聚糖凝膠柱或超濾膜滲透法。5.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，不同取代度磺烷基醚-β-環(huán)糊精分別是取代度為1～7.5的磺丁基醚-β-環(huán)糊精或取代度為1～7.5的磺丙基醚-β-環(huán)糊精。6.如權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，磺烷基醚-β-環(huán)糊精為鈉鹽形式。全文摘要本發(fā)明涉及一類水溶性磺烷基醚－β－環(huán)糊精的合成工藝。該工藝是攪拌下將一定量的β－環(huán)糊精溶于無水二氧六環(huán)溶劑中，加入一定量的金屬鈉，直至金屬鈉完全反應(yīng)后，向上述反應(yīng)體系中緩慢滴加一定量磺丁內(nèi)酯或磺丙內(nèi)酯，一定溫度下回流進行醚化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分離出無定形固體，用甲醇洗滌數(shù)次，干燥。干燥后固體溶于去離子水中，用酸中和至pH為8，經(jīng)過除鹽純化后，濃縮濾液，冷凍干燥得白色或略黃色水溶性磺丁基醚－β－環(huán)糊精或磺丙基醚－β－環(huán)糊精。文檔編號A61K47/40GK1858071SQ20061005433公開日2006年11月8日申請日期2006年5月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月25日發(fā)明者王建華,李陽春申請人:重慶通量精細化工有限公司