專利名稱：羥苯磺酸鈣緩、控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種毛細(xì)血管保護(hù)藥羥苯磺酸鈣緩、控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
羥苯磺酸鈣(Calcium Dobesilate)其化學(xué)名為2，5-二羥基苯磺酸鈣一水合物。分子式為C12H10CaO10S2，H2O，分子量為436.42。羥苯磺酸鈣通過調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，減少阻力，降低血漿粘稠度和血小板的高聚集性，從而防止血栓形成。能提高紅細(xì)胞柔韌性；能間接增加淋巴的引流而減輕水腫。另外，本品還可抑制血管活性物質(zhì)(組胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素)對(duì)微血管引起的高通透作用，改善基底膜膠原的生物合成。
健康志愿者口服本品500mg，約4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，峰濃度約為13μg/ml。在組織中分布廣泛，與血漿蛋白結(jié)合率為20～25％，但不能透過血腦屏障。本品主要以原形從尿中排泄，口服后24小時(shí)內(nèi)約有50％從尿中排出，其中僅有10％是代謝產(chǎn)物。靜脈給本品500mg后5分鐘，血濃達(dá)峰，峰濃為65μg/ml。靜注后24小時(shí)內(nèi)約有75％從尿中排出。其藥動(dòng)學(xué)特征符合二房室模型，β相消除半衰期為4.1小時(shí)。
目前該藥臨床有口服片劑和膠囊，已廣泛應(yīng)用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變、靜脈曲張綜合癥治療、與微循環(huán)障礙伴發(fā)靜脈功能不全的治療、靜脈剝離和靜脈硬化法的輔助治療、術(shù)后綜合癥，水腫及組織浸潤(rùn)的治療。羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑能減少給藥次數(shù)，由普通劑型的一天給藥3次減少為一天給藥1～2次，使血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到穩(wěn)定、持續(xù)起效的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)目的是提供羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑。另一個(gè)目的是提供易于制備的制劑。
羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑，可以設(shè)計(jì)成一天給藥一次，也可以設(shè)計(jì)成一天給藥兩次。
羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑，根據(jù)制備工藝不同，可以設(shè)計(jì)成緩、控釋片或膠囊。
羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑，按質(zhì)量百分比羥苯磺酸鈣與起緩釋作用輔料的比例為1∶0.001～1∶20，優(yōu)選比例為1∶0.5～1∶5。其余輔料包括致孔劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等。
羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑，通過加入骨架材料控制藥物的釋放和/或通過包衣技術(shù)控制藥物的釋放。
上述起骨架材料中起緩釋作用的輔料選自①纖維素衍生物(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等)⑤惰性脂肪或蠟類蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。包衣材料可采用醋酸纖維素、聚乙烯醇、羥甲級(jí)纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種。致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅等；填充劑可采用乳糖、淀粉、甘露醇、糊精等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液等；潤(rùn)濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度乙醇-水溶液等；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是該緩、控釋制劑較之普通片，減輕了服藥后的峰谷波動(dòng)現(xiàn)象，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了病人的順應(yīng)性，又有普通口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單、便于包裝、運(yùn)輸及攜帶的特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1羥苯磺酸鈣片的制備1000片量羥苯磺酸鈣 500g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂5g5％PVP80％乙醇溶液 適量制備工藝將羥苯磺酸鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉按等量遞加法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。普通片溶出度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5、10、15、25、35、45min時(shí)，取溶液適量，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，濾液用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml約含25μg的溶液，另取羥苯磺酸鈣對(duì)照品適量，依法制成每1ml約含25μg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在300nm處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出量。
實(shí)施例2羥苯磺酸鈣緩釋片的制備1000片量羥苯磺酸鈣 500g羥丙基甲基纖維素(K100M) 200g乳糖80g硬脂酸鎂5g5％PVP80％/醇溶液 適量制備工藝將羥苯磺酸鈣、羥丙基甲基纖維素、乳糖按等量遞加法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。制備的羥苯磺酸鈣緩釋片有明顯的緩釋特性。
緩釋片釋放度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時(shí)，取溶液適量，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，濾液用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml約含25μg的溶液，另取羥苯磺酸鈣對(duì)照品適量，依法制成每1ml約含25μg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在300nm處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算釋放度。
實(shí)施例3羥苯磺酸鈣緩釋包衣片的制備1000片量羥苯磺酸鈣 500g乳糖50g低取代羥丙纖維素10g硬脂酸鎂5g隔離層包衣材料15％羥丙基甲基纖維素溶液或乙醇水溶液緩釋層包衣材料10％丙烯酸樹脂異丙醇-丙酮溶液制備工藝將羥苯磺酸鈣、乳糖、低取代羥丙纖維素加適量潤(rùn)濕劑制備軟材，過18目篩制粒，干燥，16目篩整理，加硬脂酸鎂混勻，壓片。用隔離層包衣材料包衣，干燥，用緩釋衣液進(jìn)行包衣，可達(dá)到不同的釋藥速率。
緩釋片釋放度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時(shí)，取溶液適量，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，濾液用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml約含25μg的溶液，另取羥苯磺酸鈣對(duì)照品適量，依法制成每1ml約含25μg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在300nm處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算釋放度。
實(shí)施例4 羥苯磺酸鈣緩釋膠囊的制備1000片量核心部分空白微丸羥苯磺酸鈣隔離包衣層10％羥丙基甲基纖維素溶液或乙醇水溶液緩釋層包衣材料10％乙基纖維素水溶液或乙醇溶液制備工藝將空白丸芯(糖丸或微晶纖維素丸)置于流化床，配制羥苯磺酸鈣的水溶液(也可是一定濃度的醇水溶液)，上藥，使微丸增重10％～200％，采用HPMC的水或醇溶液包隔離衣，再采用乙基纖維素的水或醇溶液包緩釋衣，使緩釋層增重3～50％，干燥，將不同增重的微丸按一定比例灌裝膠囊，得到不同釋藥速率的緩釋膠囊。
緩釋膠囊釋放度的測(cè)定照溶出度測(cè)定方法，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時(shí)，取溶液適量，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，濾液用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml約含25μg的溶液，另取羥苯磺酸鈣對(duì)照品適量，依法制成每1ml約含25μg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在300nm處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算釋放度。
上述處方制備的羥苯磺酸鈣緩、控釋制劑都具有良好的緩控釋作用，實(shí)際生產(chǎn)中優(yōu)選上述處方。
權(quán)利要求
1.一種羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑，其特征在于按質(zhì)量百分比羥苯磺酸鈣與起緩釋作用輔料的比例為1∶0.001～1∶20。優(yōu)選比例為1∶0.5～1∶5。
2.權(quán)利要求1所述的緩、控釋制劑，其特征在于該制劑可以是緩、控釋片、膠囊、滲透泵片或緩、控釋微丸。
3.權(quán)利要求1所述的緩、控釋制劑，其特征在于通過加入骨架材料控制藥物的釋放和/或通過包衣技術(shù)控制藥物的釋放。
4.權(quán)利要求3所述的骨架材料，輔料選自①纖維素衍生物(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等)⑤惰性脂肪或蠟類蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。
5.權(quán)利要求3所述的包衣成分為醋酸纖維素、聚乙烯醇、羥甲級(jí)纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種。其中還包括一定量的致孔劑，可以是蔗糖、乳糖、甘露醇、聚維酮、淀粉、滑石粉、聚乙二醇等。
6.權(quán)利要求1～5所述的緩、控釋制劑，其特征在于該制劑可以是口服緩、控釋膠囊或是口服緩、控釋片。
全文摘要
本發(fā)明涉及羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑及其制備方法。按質(zhì)量百分比羥苯磺酸鈣與起緩釋作用輔料的比例為1∶0.001～1∶20。緩釋基質(zhì)選自纖維素及其衍生物、海藻酸鹽、淀粉及其衍生物、聚丙烯樹脂類、聚羧乙烯類及其他起緩釋作用的輔料中的一種或幾種的組合物。羥苯磺酸鈣的緩、控釋制劑能減少給藥次數(shù)，由普通劑型的一天給藥3次減少為一天給藥1～2次，使血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到穩(wěn)定、持續(xù)起效的效果。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1939291SQ200610047938
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者何巖 申請(qǐng)人:何巖