專(zhuān)利名稱(chēng)：一種由山楂葉與紅景天制成的藥物組合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明一種由山楂葉與紅景天制成的藥物組合物 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療心腦血管疾病的山楂葉或其提取物與紅景天或其提取物的藥物組合物以及含有該藥物組合物的制劑及其制備方法。心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅中老年人健康的常見(jiàn)疾病，被稱(chēng)為人類(lèi)健康的“第一殺手”。根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)因心腦血管疾病死亡者占總死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心腦血管疾病者達(dá)200萬(wàn)。因此，揭示心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，開(kāi)展有效的預(yù)防、治療和康復(fù)，降低致殘和死亡率，一直是醫(yī)藥界人士致力于發(fā)展的方向。
山楂葉為薔薇科植物山里紅(Crataegus Pinnatifida Bge.var.major N.E.Br)或山楂(CrataegusPinnatifida Bge.)的干燥葉，具有活血化瘀，宣通心脈，理氣舒絡(luò)的功效。山楂葉總黃酮能抑制血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈改善心肌供血，降低心肌耗氧量，對(duì)缺血心臟產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用，并具有降血脂，降血壓的功效。適用于冠心病，冠狀動(dòng)脈供血不足，心絞痛、高脂血癥，腦動(dòng)脈供血不足等。研究表明，山楂葉的主要有效成分為山楂葉黃酮、牡荊素鼠李糖苷、金絲桃苷等。中國(guó)藥典2005年版一部575～576頁(yè)，益心酮片項(xiàng)下，有山楂葉提取物的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，山楂葉提取物按干燥品計(jì)算，含總黃酮以無(wú)水蘆丁(C27H30O16)計(jì)，不得少于80.0％；含金絲桃苷(C21H20O12)，不得少于0.40％。
紅景天為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola L.植物，具有益氣活血、通脈平喘的功效，用于氣虛血瘀、胸弊心痛、中風(fēng)偏癱、倦怠氣喘?，F(xiàn)代研究表明，紅景天能夠有效地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抗心肌缺血，提高心臟功能，亦可改善腦組織的血液循環(huán)，加快腦梗塞病灶的恢復(fù)，對(duì)緩解頭痛，解除疲勞，增強(qiáng)記憶力等也有顯著功效。化學(xué)成分研究顯示，紅景天的主要有效成分是紅景天苷和酪醇。紅景天苷結(jié)構(gòu)式如下 紅景天苷結(jié)構(gòu)式利用山楂葉和紅景天的相互作用，配伍組方用于制備治療心腦血管疾病的藥物，還未見(jiàn)報(bào)道。本發(fā)明提供了一種新的治療心腦血管疾病的藥物組合物，它主要由山楂葉和紅景天制成，兩者的重量比為1∶0.05～10，優(yōu)選為1∶0.1～5，最佳為1∶0.5。或者可以由山楂葉總黃酮和紅景天提取物制成，山楂葉總黃酮和紅景天提取物的重量配比為1∶0.05～10，優(yōu)選為1∶0.1～5，最佳為1∶0.5。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過(guò)100％。
山楂葉和紅景天可以用適宜的溶劑和方法分別或混合提取加工得到提取物，總提取物再與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑。總提取物中所含的主要有效成分為山楂葉總黃酮和紅景天苷。總提取物中的主要有效成分的總含量不低于30％。
山楂葉總黃酮已經(jīng)有生產(chǎn)上市，可以購(gòu)買(mǎi)上市原料(國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021005)，也可利用現(xiàn)有技術(shù)的制備方法獲得，例如可利用中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN03129427.8、CN03133957.3、CN91111834.9、CN03119429.X、CN02116789.3、CN98107298.4的制備方法獲得，還可自行摸索制備工藝獲得。本發(fā)明還提供了一種山楂葉總黃酮的制備方法。
本發(fā)明提供的山楂葉的提取制備工藝(以山楂葉總黃酮為主要有效成分)為取山楂葉，加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味后，加等量水稀釋?zhuān)?/2量的石油醚脫脂后，棄去石油醚液，再用乙酸乙酯萃取，萃取液減壓回收乙酸乙酯并濃縮至干，得山楂葉粗提取物(供口服用)。
通過(guò)上述工藝制備的山楂葉總黃酮得率為4～6％，總黃酮的含量以無(wú)水蘆丁(C27H30O16)計(jì)，不少于60.0％；金絲桃苷(C21H20O12)的含量不少于0.20％。
山楂葉總黃酮精制工藝取上述山楂葉粗提取物，加入適量水使溶解，加于已處理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，然后用3倍柱體積的70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度約1.02～1.08(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，得山楂葉總黃酮(供注射或口服用)。
通過(guò)上述工藝制備的山楂葉總黃酮得率為2～3％；總黃酮含量以無(wú)水蘆丁(C27H30O16)計(jì)，不少于80.0％；含金絲桃苷(C21H20O12)，不少于0.40％。
紅景天提取物可以由紅景天藥材通過(guò)水提醇沉、醇浸后醇沉、醇提乙酸鉛沉淀分離、醇浸后微波破壁、醇浸后絮凝、醇提殼聚糖吸附等方法制備，也可利用中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200410040268.4、CN03116051.4、CN01128982.1，王威等(中草藥，1999，30(11)824～826)的方法獲得，但不僅限于上述方法。本發(fā)明還提供了一種紅景天提取物的制備方法。
本發(fā)明提供的一種紅景天的提取工藝及精制工藝，具體過(guò)程如下取紅景天藥材，粉碎成粗粉，用70％乙醇提取三次每次1小時(shí)，第一次加醇10倍量，第二、三次分別為8、8倍量。濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇至每5ml含1g生藥材，用2倍量石油醚脫脂后，棄去石油醚液，再用水飽和的正丁醇萃取，減壓濃縮至稠膏狀，噴霧干燥，即得紅景天提取物(供口服用)。
通過(guò)本工藝制得的紅景天粗提物的得率為10～20％，紅景天苷含量不低于3％。
紅景天精制工藝
將上述得到的紅景天提取物用適量水溶解后，加于已事先處理好的大孔樹(shù)脂柱上，依次用水液、10％乙醇、15％乙醇、20％乙醇、30％乙醇洗脫。減壓回收乙醇至相對(duì)密度為1.03～1.06(60℃)，噴霧干燥，得紅景天提取物(供注射或口服用)。
通過(guò)本工藝制得的紅景天提取物得率為2～3％，紅景天苷的含量不低于10％。
該組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無(wú)菌粉針、輸液等。優(yōu)選的形式是注射劑、片劑和膠囊。
本發(fā)明的藥物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明藥物組合物可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，改善冠脈循環(huán)，降低冠狀動(dòng)脈阻力；可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流變學(xué)和微循環(huán)；降低腦血管阻力，增加腦血管流量，改善腦微循環(huán)；降低血清膽固醇及甘油三酯水平。主要用于冠心病，心絞痛，腦動(dòng)脈供血不足，高脂血癥。
本發(fā)明的藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明提供了一種新的用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，滿足了臨床需要。
(2)本發(fā)明藥物組合物中，山楂葉能抑制血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌供血，降低心肌耗氧量，對(duì)缺血性心臟病產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用，并具有降血脂，降血壓的功效；紅景天能夠有效地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抗心肌缺血，提高心臟功能，亦可改善腦組織的血液循環(huán)，加快腦梗塞病灶的恢復(fù)，可緩解頭痛，解除疲勞，增強(qiáng)記憶力。二者藥理作用相似，配伍應(yīng)用，可以協(xié)同發(fā)揮作用。
(3)首次通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證明本發(fā)明藥物組合物，可以顯著縮小大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍，抗心肌缺血；顯著抗血小板聚集，顯著延長(zhǎng)大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的時(shí)間，抗血栓；對(duì)兔腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，顯著改善麻醉犬的血流動(dòng)力學(xué)，改善腦組織和心臟的微循環(huán)；顯著降低實(shí)驗(yàn)性高血脂癥大鼠的血清膽固醇和甘油三酯水平，降血脂。二藥配伍具有協(xié)同增效作用，療效顯著，產(chǎn)生了意想不到的效果，這是本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所意想不到的。
(4)對(duì)本發(fā)明的藥物組合物各配比進(jìn)行了藥效學(xué)研究，得出了本發(fā)明藥物組合物的最優(yōu)配比。
(5)本發(fā)明藥物組合物制劑制備工藝簡(jiǎn)單，不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量均勻穩(wěn)定。
(6)通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的藥物組合物注射劑穩(wěn)定性好。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。山楂葉總黃酮和紅景天提取物的組合物以下簡(jiǎn)稱(chēng)SH組合物。實(shí)驗(yàn)例中所用山楂葉總黃酮取自實(shí)施例1，紅景天提取物取自實(shí)施例2。
試驗(yàn)例1 SH組合物合并用藥藥效學(xué)研究-對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響受試動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重204～228g，130只，每組10只，隨機(jī)分為13組。
供試品山楂葉總黃酮注射液，自制，5ml:50mg；紅景天提取物注射液，自制，2ml:25mg；SH組合物注射液(山楂葉總黃酮+紅景天提取物的不同配比，配比見(jiàn)表1)，10組，自制。
試驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為13組生理鹽水對(duì)照組；模型組；山楂葉總黃酮組；紅景天提取物組；SH組合物注射液組山楂葉總黃酮+紅景天提取物(1∶0.05、1∶0.1、1∶0.2、1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶2、1∶5、1∶7.5、1∶10)。各藥物均以生理鹽水稀釋至所需濃度，尾靜脈注射給藥。
大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死模型動(dòng)物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。氣管插管，在胸骨左側(cè)作2cm的縱切口，近胸骨側(cè)剪斷第3、第4肋軟骨，打開(kāi)胸腔后，連接人工呼吸機(jī)(通氣量2ml/100g，50次/min)。剪開(kāi)心包膜，暴露心臟，冠狀動(dòng)脈左前降支根部穿線以備結(jié)扎，記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，穩(wěn)定10分鐘，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，關(guān)閉胸腔。用針筒吸出動(dòng)物喉部分泌物，使動(dòng)物恢復(fù)自主呼吸。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈15min后，靜脈給藥。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈4小時(shí)后，摘取心臟，在結(jié)扎線以下橫切5片，進(jìn)行氯化硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)染色，計(jì)算心肌梗死區(qū)面積占心室及心臟面積的百分比，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 SH組合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響(x±s)
注與生理鹽水對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與山楂葉總黃酮組相比，#P＜0.05，##P＜0.01；與紅景天提取物組相比，△P＜0.05，△△P＜0.01
結(jié)論與生理鹽水組相比較，各給藥組都具有明顯的抗心肌缺血作用(*P＜0.05或**P＜0.01)。與單用山楂葉總黃酮組和單用紅景天提取物組相比較，SH組合物各配比組均能縮小大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍(#P＜0.05和△P＜0.05)，其中SH組合物(1∶0.2、1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶2)組療效更為顯著(#P＜0.01和△P＜0.01)，提示兩藥配伍有協(xié)同增效作用；其中以SH組合物(1∶0.5)組，療效最為顯著。
試驗(yàn)例2 SH組合物的抗血小板聚集作用試驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重201～225g，80只，每組10只，隨機(jī)分為8組。
供試品山楂葉總黃酮注射液，自制，5ml:50mg；紅景天提取物注射液，自制，2ml:25mg；SH組合物注射液(不同配比，配比見(jiàn)表2)，5組，自制。
試驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為8組，每組10只，分別為生理鹽水對(duì)照組、紅景天提取物注射液組、山楂葉總黃酮注射液組、SH組合物注射液不同配比組(1∶0.2、1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶2)。各組動(dòng)物腹腔注射給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時(shí)，動(dòng)物麻醉后自腹主動(dòng)脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r.min-1離心5min獲得富血小板血漿(PPR)。留取定量PPR后，將剩余PPR再次以3000r.min-1離心10min，獲得自身對(duì)照貧血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PPR濃度，使各PPR濃度相同。將PPR在37℃的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP(終濃度為3μmol.L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 SH組合物抗血小板聚集作用(X±SD)
注與生理鹽水對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與山楂葉總黃酮組相比，#P＜0.05，##P＜0.01；與紅景天提取物組相比，△P＜0.05，△△P＜0.01結(jié)論與生理鹽水對(duì)照組比較，紅景天提取物注射液、山楂葉總黃酮注射液和SH組合物注射液均能使實(shí)驗(yàn)大鼠的血栓形成時(shí)間延長(zhǎng)(*P＜0.05或**P＜0.01)，表明山楂葉總黃酮注射液、紅景天提取物注射液和SH組合物注射液均有抗血栓作用。與單用山楂葉總黃酮組和單用紅景天提取物組相比較，SH組合物各配比組均能使實(shí)驗(yàn)大鼠的血栓形成時(shí)間延長(zhǎng)(#P＜0.05和△P＜0.05)，提示兩藥配伍有協(xié)同增效作用；其中以SH組合物注射液(山楂葉總黃酮+紅景天提取物1∶0.5)組，療效最為顯著。
試驗(yàn)例3 SH組合物對(duì)大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的影響試驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雌雄兼用，體重207～227g，60只，每組10只，隨機(jī)分為6組。
供試品山楂葉總黃酮注射液，自制，5ml:50mg；紅景天提取物注射液，自制，2ml:25mg；SH組合物注射液(5ml含山楂葉總黃酮50mg，紅景天提取物25mg)，自制，制備方法參照實(shí)施例3。
試驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為6組，每組6只，分別為生理鹽水對(duì)照組、紅景天提取物組、山楂葉總黃酮組、SH組合物低、中、高劑量組。尾靜脈注射給藥?？瞻讓?duì)照組給予等容積生理鹽水，給藥20分鐘后開(kāi)始試驗(yàn)。動(dòng)物用2.5％戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射麻醉，將大鼠仰臥位固定，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，采用電流損傷頸動(dòng)脈內(nèi)膜法，用BT87-3實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成儀測(cè)定不同組別動(dòng)物頸動(dòng)脈血栓形成時(shí)間。將電極置放在頸動(dòng)脈上對(duì)其進(jìn)行電刺激(2mA，7min)，以感應(yīng)電極連續(xù)測(cè)量動(dòng)脈遠(yuǎn)端表面溫度，觀察動(dòng)脈溫度突降時(shí)間。記錄電刺激開(kāi)始至主動(dòng)脈溫度突降的時(shí)間，該時(shí)間定為頸動(dòng)脈血栓形成時(shí)間(超過(guò)3000秒者以3000秒計(jì))。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 SH組合物對(duì)大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的影響
注與生理鹽水對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與山楂葉總黃酮組相比，#P＜0.05，##P＜0.01；與紅景天提取物組相比，△P＜0.05，△△P＜0.01結(jié)論山楂葉總黃酮、紅景天提取物和SH組合物均可使大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的時(shí)間延長(zhǎng)(*P＜0.05或**P＜0.01)。與單用山楂葉總黃酮組和單用紅景天提取物組相比較，SH組合物各劑量組均能顯著延長(zhǎng)大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)血栓形成時(shí)間(#P＜0.05、##P＜0.01和△P＜0.05、△△P＜0.01)，其中以SH組合物中、高劑量組，療效最為顯著(#P＜0.01和△P＜0.01)。
試驗(yàn)例4 SH組合物對(duì)兔腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)動(dòng)物家兔，78只，體重2.2～2.7kg，隨機(jī)分為13組，每組6只。
供試品山楂葉總黃酮注射液，自制，5ml:50mg；紅景天提取物注射液，自制，2ml:25mg；SH組合物注射液(5ml含山楂葉總黃酮50mg，紅景天提取物25mg)，自制，制備方法參照實(shí)施例3。
試驗(yàn)方法將兔隨機(jī)分為缺血再灌注組(I/R組)、SH組合物治療組、山楂葉總黃酮治療組、紅景天提取物治療組和假手術(shù)對(duì)照組(SOC組)。(1)缺血再灌注組(I/R組)18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg體重耳緣靜脈麻醉，頸部正中切口分離氣管插入氣管套管，暴露兩側(cè)頸總動(dòng)脈，以動(dòng)脈夾兩側(cè)夾閉20min，造成腦缺血，松夾分別再灌注1h、6h和12h，三個(gè)時(shí)間點(diǎn)各6只。分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注生理鹽水5ml/kg體重。(2)SH組合物治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個(gè)時(shí)間點(diǎn)各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注SH組合物注射液10mg/kg。(3)山楂葉總黃酮治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個(gè)時(shí)間點(diǎn)各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注山楂葉總黃酮注射液10mg/kg。(4)紅景天提取物治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個(gè)時(shí)間點(diǎn)各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注紅景天提取物注射液10mg/kg。(5)假手術(shù)對(duì)照組(SOC組)6只，動(dòng)物僅行麻醉和動(dòng)脈分離術(shù)而不夾閉，1h后處死。上述各組實(shí)驗(yàn)結(jié)束后即斷頭，在冰浴中剝出大腦，冰盤(pán)上解剖出雙側(cè)海馬區(qū)組織，用錫紙包裹放在4℃冰箱中儲(chǔ)存，備用。應(yīng)用pH酸度計(jì)檢測(cè)海馬組織PLA2的活性；采用干濕重法、TTC染色法測(cè)定皮層腦組織含水量、梗死面積；光鏡下觀察腦組織病理變化。
試驗(yàn)結(jié)果(1)對(duì)海馬組織PLA2活性的影響I/R組再灌注1h、6h和12h后，海馬組織PLA2活性較SOC明顯增高(P＜0.01)，且隨灌注時(shí)間延長(zhǎng)，PLA2活性呈遞減趨勢(shì)，但各時(shí)間點(diǎn)間比較差異不顯著(P＞0.05)；SH組合物治療組(1h、6h、12h)PLA2活性明顯降低，與SOC組和I/R各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較具有顯著性差異(P＜0.01，P＜0.001)，且隨再灌時(shí)間延長(zhǎng)，PLA2活性逐漸向正常水平恢復(fù)；紅景天提取物治療組和山楂葉總黃酮治療組(1h、6h、12h)PLA2活性降低，與SOC組和I/R各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較具有明顯差異(P＜0.05，P＜0.01)，紅景天提取物的作用低于山楂葉總黃酮。
(2)對(duì)皮層組織含水量(％)和梗死面積(％)的影響I/R組各時(shí)間點(diǎn)腦含水量均增高；SH組合物治療組各時(shí)間點(diǎn)腦水含量與I/R組相比明顯減輕(P＜0.001)，腦梗死面積與I/R組相比明顯縮小(P＜0.01)；紅景天提取物治療組和山楂葉總黃酮治療組各時(shí)間點(diǎn)腦水含量與I/R組相比均減輕(P＜0.01)，腦梗死面積與I/R組相比均縮小(P＜0.05，P＜0.01)。
(3)腦組織病理改變SOC組無(wú)梗死灶，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)正常，無(wú)間質(zhì)水腫；I/R組有梗死灶，梗死灶周神經(jīng)元腫脹，細(xì)胞輪廓不清，間質(zhì)水腫明顯；SH組合物治療組、紅景天提取物治療組、山楂葉總黃酮治療組梗死灶面積均縮小，梗死灶周神經(jīng)元腫脹不明顯，間質(zhì)水腫明顯減輕；SH組合物治療組作用更明顯。
結(jié)論上述試驗(yàn)結(jié)果表明，SH組合物、山楂葉總黃酮、紅景天提取物均可通過(guò)降低PLA2活性，改善腦循環(huán)，減輕腦缺血再灌注損傷，而發(fā)揮腦保護(hù)作用。SH組合物在各項(xiàng)指標(biāo)中均高于山楂葉總黃酮和紅景天提取物單獨(dú)用藥的效果，提示兩藥具有協(xié)同增效作用。
試驗(yàn)例5 SH組合物對(duì)麻醉開(kāi)胸犬血流動(dòng)力學(xué)的影響試驗(yàn)動(dòng)物雜種犬，20只，體重11.2～13.5kg。
供試品山楂葉總黃酮注射液，自制，5ml:50mg；
紅景天提取物注射液，自制，2ml:25mg；SH組合物注射液(5ml含山楂葉總黃酮50mg，紅景天提取物25mg)，自制，制備方法參照實(shí)施例3。
試驗(yàn)方法將犬隨機(jī)分為4組，每組5只，分別為生理鹽水對(duì)照組、山楂葉總黃酮組、紅景天提取物組、SH組合物組。犬用戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈注射麻醉后，采取右側(cè)臥位正壓人工呼吸下，于左4～5脅間開(kāi)胸，于距迷走神經(jīng)2cm處打開(kāi)心包，壁層做懸床將其縫合于胸壁，使心臟充分暴露。分離主動(dòng)脈，在主動(dòng)脈根部套入電磁流量計(jì)探頭(10～12mm)，測(cè)量心輸出量(CO)；在冠狀動(dòng)脈左前降支根部，分離心外膜，分離出約1cm冠狀動(dòng)脈，套入電磁流量計(jì)探頭(2～3mm)，測(cè)量冠脈流量(CBF)；將此二探頭連于LMTC-621型電磁流量計(jì)上，分離一側(cè)頸動(dòng)脈，插管，連接壓力換能器，記錄動(dòng)脈血壓(AP)及平均動(dòng)脈壓(MAP)；將內(nèi)徑為1.5mm的心導(dǎo)管從心尖插入左心室，通過(guò)YZ-1型壓力換能器經(jīng)載波放大左室內(nèi)壓(LVP)，LVP電訊號(hào)經(jīng)直流放大器放大10倍，記錄左室舒張末期壓(LVEDP)，以LVP電訊號(hào)再經(jīng)BMI型微分器微分記錄左室內(nèi)壓變化速率(dP/dtmax)，用針型電極插入受試動(dòng)物四肢皮下，記錄標(biāo)II導(dǎo)聯(lián)心電圖(EGG-II)，以測(cè)量心率(HR)。上述指標(biāo)變化均同步記錄于RM-6300生理多導(dǎo)儀。
分離股動(dòng)脈抽動(dòng)脈血，經(jīng)頸外動(dòng)脈插管至冠狀靜脈竇抽取靜脈血，根據(jù)CY-2測(cè)氧儀使用說(shuō)明書(shū)，用新鮮配制的無(wú)氧溶液(0.01M)硼砂溶液加入無(wú)水亞硫酸鈉結(jié)晶配制成2％的亞硫酸鈉溶液調(diào)零，用與空氣平衡溫度恒定的蒸餾水作靈敏度調(diào)節(jié)。待儀器穩(wěn)定后用測(cè)氧儀測(cè)定血氧含量。試驗(yàn)結(jié)束后計(jì)算心肌耗氧量。
手術(shù)結(jié)束后，觀察上述各項(xiàng)指標(biāo)，穩(wěn)定后將記錄值作為給藥前的指標(biāo)，靜脈分別給藥生理鹽水、山楂葉總黃酮注射液、紅景天提取物注射液和SH組合物注射液后于1、3、5、10、20、30min，采集上述各項(xiàng)指標(biāo)，并以給藥后各時(shí)間點(diǎn)的各項(xiàng)指標(biāo)變化率(％)，與對(duì)照組各對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的各項(xiàng)指標(biāo)變化率(％)做組間顯著性成對(duì)資料的t-test處理。
試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論SH組合物、山楂葉總黃酮、紅景天提取物對(duì)受試犬心率(HR)，平均動(dòng)脈壓(MBP)、左室內(nèi)壓(LVP)及心室肌收縮力(dp/dtmax)、心肌耗氧量均有降低作用。尤其是SH組合物，降低幅度均明顯大于山楂葉總黃酮組和紅景天提取物組，心肌耗氧量于給藥后2分鐘左右開(kāi)始降低，最大值為26.2％，作用時(shí)間達(dá)30分鐘以上，與對(duì)照組比較有非常顯著的療效P＜0.01。
試驗(yàn)例6 SH組合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性高血脂癥的影響試驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雌雄各半，體重208～230g。
供試品山楂葉總黃酮注射液，自制，5ml:50mg；紅景天提取物注射液，自制，2ml:25mg；SH組合物注射液(5ml含山楂葉總黃酮50mg，紅景天提取物25mg)，自制，制備方法參照實(shí)施例3。
試驗(yàn)方法大鼠，測(cè)藥前膽固醇及甘油三酯水平后，建高脂模型。除空白對(duì)照組給予普通飼料外，其余各組均給予高脂飼料(配方為普通飼料86.8％、膽固醇3％、豬油10％、丙硫氧嘧啶0.2％)，連續(xù)喂飼10天后，測(cè)血清膽固醇及甘油三酯水平，確定高脂模型建成。模型建成后繼續(xù)飼高脂飼料，其中三組分別灌胃給藥SH組合物、山楂葉總黃酮和紅景天提取物，每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥20天后，再取血測(cè)膽固醇及甘油三酯水平。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4和表5。
表4 SH組合物對(duì)飲食性高血脂大鼠血清膽固醇的影響
注與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與山楂葉總黃酮組相比，#P＜0.05；與紅景天提取物組相比，△△P＜0.01。
表5 SH組合物對(duì)飲食性高血脂大鼠血清甘油三酯的影響
注與模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與山楂葉總黃酮組相比，#P＜0.05；與紅景天提取物組相比，△P＜0.05和△△P＜0.01。
結(jié)論結(jié)果表明，SH組合物、山楂葉總黃酮、紅景天提取物均可顯著降低飲食性高血脂大鼠的血清膽固醇和甘油三酯(*P＜0.05和**P＜0.01)水平。與單用山楂葉總黃酮組相比，SH組合物各劑量組均可顯著降低血清膽固醇(#P＜0.05)水平，SH組合物中高劑量組顯著降低血清甘油三酯(#P＜0.05)水平；和單用紅景天提取物組相比較，SH組合物各劑量組均可顯著降低血清膽固醇(△△P＜0.01)和血清甘油三酯(△P＜0.05和△△P＜0.01)水平，提示山楂葉和紅景天合并用藥有協(xié)同增效作用。其中以SH組合物高劑量組療效最為顯著。
試驗(yàn)例7SH組合物注射液穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品SH組合物注射液(5ml含山楂葉總黃酮50mg，紅景天提取物25mg)，采用實(shí)施例3制得的SH組合物注射液。
考察項(xiàng)目性狀、pH值、澄明度長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方法及結(jié)果將本品置溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置6個(gè)月、12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SH組合物注射液長(zhǎng)期放置基本穩(wěn)定。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例3～9中所用的山楂葉總黃酮均取自實(shí)施例1，所用的紅景天提取物均取自實(shí)施例2。
實(shí)施例1 山楂葉總黃酮的制備取山楂葉，加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味后，加等量水稀釋?zhuān)?/2量的石油醚脫脂后，棄去石油醚液，再用乙酸乙酯萃取，萃取液減壓回收乙酸乙酯并濃縮至干，得山楂葉總黃酮(供口服制劑用)。取上述山楂葉總黃酮，加入適量水使溶解，加于已處理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱體積的水洗脫，棄去水洗液，然后用3倍柱體積的70％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度約1.02～1.08(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，得山楂葉總黃酮(供口服或注射用)。
鑒別取本品50mg，加乙醇5ml，搖勻，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，取濾液作為供試品溶液。另取蘆丁對(duì)照品、金絲桃苷對(duì)照品，分別加乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各1μl，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以乙醇-丙酮-水(7∶5∶6)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以三氯化鋁試液，吹干，放置1小時(shí)后，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的熒光。
含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備 精密稱(chēng)取在120℃減壓干燥至恒重的蘆丁對(duì)照品25mg，置50ml量瓶中，加乙醇適量，超聲處理(功率300W，頻率50kHz)使溶解，放冷，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含無(wú)蘆丁0.2mg)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取對(duì)照品溶液1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分別置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5％硝酸鋁溶液1ml，使混勻，放置6分鐘，加10％硝酸鋁溶液1ml，搖勻，放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，以相應(yīng)的試劑為空白，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(附錄VA)，在500nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
測(cè)定法 取本品0.15g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，密塞，搖勻，超聲處理5分鐘，放置3小時(shí)以上，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液2ml，至25ml量瓶中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加水至6ml”起，依法測(cè)定吸光度，同時(shí)精密量取供試品溶液2ml，置25ml容量瓶中，加水至刻度，搖勻，作為空白溶液。從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中蘆丁的量，計(jì)算，即得。
金絲桃苷含量測(cè)定 照高效液相色譜法(附錄VID)色譜條件與系統(tǒng)適用性 以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-四氫呋喃-0.5％醋酸溶液(1∶1∶19.4∶78.6)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為363nm。理論塔板數(shù)按金絲桃苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備 取金絲桃苷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加稀乙醇制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本品0.15g，精密稱(chēng)定，研細(xì)，取約0.5g，精密稱(chēng)定，置50ml量瓶中，加稀乙醇40ml，超聲處理(功率300W，頻率50kHz)30分鐘，放冷，用稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，離心(每分鐘12000轉(zhuǎn))10分鐘或用微孔濾膜(0.45μm)濾過(guò)，取上清液或續(xù)濾液，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
分別精制三批山楂葉總黃酮，得率以及總黃酮和金絲桃苷含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表。
表6 山楂葉總黃酮得率及含量測(cè)定結(jié)果
由結(jié)果可以看出，通過(guò)本工藝制備的山楂葉總黃酮得率為2～3％，總黃酮的含量不低于80％，金絲桃苷的含量不低于0.4％。
實(shí)施例2 紅景天提取物的制備取紅景天藥材，粉碎成粗粉，用70％乙醇提取三次每次1小時(shí)，第一次加醇10倍量，第二三次分別為8、8倍量。濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇至每5ml含1g生藥材，用2倍量石油醚脫脂后，棄去石油醚液，再用水飽和的正丁醇萃取，減壓濃縮至稠膏狀，噴霧干燥，即得紅景天粗提取物。
將紅景天粗提取物用適量水溶解后，加于已事先處理好的大孔樹(shù)脂柱上，依次用水液、10％乙醇、15％乙醇、20％乙醇、30％乙醇洗脫。減壓回收乙醇至相對(duì)密度為1.03～1.06(60℃)，噴霧干燥，得紅景天精提取物。
鑒別取本品0.1g，加甲醇10ml，超聲處理30min，搖勻，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取紅景天藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-丙酮-水(6∶3∶1∶1)的下層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置碘蒸氣中熏。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
紅景天苷的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(15∶85)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為275nm。理論板數(shù)按紅景天苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。
對(duì)照品溶液的制備 精密稱(chēng)取紅景天苷對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 精密稱(chēng)取本品0.1g，研勻，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇10ml，密塞，搖勻，稱(chēng)定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
按照上述精制工藝制得的三批紅景天提取物，紅景天苷含量和得率見(jiàn)表7。
表7 紅景天提取物的含量測(cè)定結(jié)果和得率
由結(jié)果可以看出，通過(guò)本工藝制備的紅景天提取物得率為2～3％，紅景天苷的含量不低于10％。
實(shí)施例3 SH組合物水針劑的制備處方山楂葉總黃酮50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)注射用水加至5000ml共制備 1000支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量80％的注射用水，加入處方量的山楂葉總黃酮和紅景天提取物，加熱攪拌溶解完全。
3)補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例4 SH組合物粉針劑的制備處方山楂葉總黃酮50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)甘露醇 400g無(wú)菌注射用水加至3000ml共制備 1000支制備工藝1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理。
2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料。
3)取配液量80％的無(wú)菌注射用水，將山楂葉總黃酮和紅景天提取物加入加熱攪拌溶解完全。再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補(bǔ)加無(wú)菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.22um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機(jī)中冷凍干燥。于-40℃預(yù)凍4小時(shí)，于-40℃～0℃低溫真空干燥30小時(shí)，然后升溫，于30℃保溫真空干燥2.5小時(shí)。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例5 SH組合物氯化鈉輸液的制備處方山楂葉總黃酮50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)氯化鈉 900g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶制備工藝1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量20％的注射用水將山楂葉總黃酮和紅景天提取物加入加熱攪拌溶解完全。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并兩溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例6 SH組合物葡萄糖輸液的制備處方山楂葉總黃酮 50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物 25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量20％的注射用水將山楂葉總黃酮和紅景天提取物加入加熱攪拌溶解完全。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并兩溶液，補(bǔ)加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例7 SH組合物片劑的制備處方山楂葉總黃酮50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)淀粉120.0g預(yù)膠化淀粉 80g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂2.0g微粉硅膠5.0g羧甲淀粉鈉 8.0g共制備 1000片制備工藝
1)將山楂葉總黃酮和紅景天提取物粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將山楂葉總黃酮、紅景天提取物、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉和微粉硅膠，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例8 SH組合物膠囊劑的制備處方山楂葉總黃酮50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)淀粉30g預(yù)膠化淀粉 80g微晶纖維素 20g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂1g共制備 1000粒制備工藝1)將山楂葉總黃酮和紅景天提取物粉碎過(guò)80目篩備用。
2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將山楂葉總黃酮、紅景天提取物、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在55℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例9 SH組合物顆粒劑的制備處方山楂葉總黃酮 50.2g(相當(dāng)于山楂葉2kg)紅景天提取物 25.0g(相當(dāng)于紅景天1kg)甜菊素20g糖粉 3000g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包制備工藝1)將蔗糖粉碎過(guò)100目篩備用。將山楂葉總黃酮和紅景天提取物粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱(chēng)取原料和輔料。
3)將山楂葉總黃酮、紅景天提取物與甜菊素、糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過(guò)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過(guò)18目篩整粒。
7)半成品檢驗(yàn)8)確定裝量，分裝。
9)成品全檢，包裝入庫(kù)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物主要由山楂葉和紅景天制成，兩者的重量比為1∶0.05～10。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的山楂葉和紅景天的重量比為1∶0.1～5。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的山楂葉和紅景天的重量比為1∶0.5。
4.如權(quán)利要求1～3所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于，其中的山楂葉和紅景天可以用適宜的溶劑和方法單提或混提制備得到提取物，總提取物再與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，總提取物中所含的主要有效成分為山楂葉總黃酮和紅景天苷，總提取物中的主要有效成分的總含量不低于30％。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還可以由山楂葉總黃酮和紅景天提取物制成，兩者的重量配比為1∶0.05～10。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的山楂葉總黃酮和紅景天提取物的重量比為1∶0.1～5。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的山楂葉總黃酮和紅景天提取物的重量比為1∶0.5。
9.如權(quán)利要求6～8所述的任一藥物組合物，其特征在于，所述的山楂葉總黃酮中，總黃酮的含量以無(wú)水蘆丁(C27H30O16)計(jì)不少于60.0％，金絲桃苷(C21H20O12)的含量不少于0.20％；所述的紅景天提取物中紅景天苷的含量不低于3％。
10.如權(quán)利要求1～3、6～8所述的任一藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種用于心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，該組合物主要由山楂葉和紅景天制成，兩者的重量配比為1∶0.05～10；還可以由山楂葉總黃酮和紅景天提取物制成，兩者的重量配比為1∶0.05～10。該藥物組合物可以制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。兩藥合用，可協(xié)同發(fā)揮抗心肌缺血、抗血小板聚集、抗血栓形成、改善腦及心臟微循環(huán)、降血脂的作用，可用于冠心病，心絞痛，腦動(dòng)脈供血不足，高脂血癥等。
文檔編號(hào)A61P7/02GK101040934SQ20061004326
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華