專利名稱：兩種桂皮醛片劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬治療病毒性心肌炎的藥品及其制備工藝。尤其涉及用于治療病毒性心肌炎的桂皮醛兩種片劑及其制備工藝。
2、背景技術病毒性心肌炎(viralmyocarditis，VMC)是由病毒感染引起的心臟病，該病多發(fā)于小兒、中青年人?；颊咂剿伢w弱，多因病毒感染引發(fā)心肌炎，其危害性在于伴隨的后遺癥，每逢勞累、感冒、緊張等便會誘發(fā)心悸發(fā)作，心電圖異常如早搏、房室或室內(nèi)傳導阻滯、S-T段偏移、T波低平或雙向或倒置等，尤其是室性早博的患者常引起猝死。VMC已成為兒童和青少年猝死的一個重要原因。據(jù)國外統(tǒng)計，約占青少年猝死的10％～44％。目前關于VMC及其猝死的確切機制仍不十分明確，但大量研究表明，發(fā)生心臟性猝死的機制主要為致死性心律失常，包括室性心動過速、心室纖顫、嚴重房室傳導阻滯等。這些心律失常通常以組織及心電結(jié)構(gòu)異常為病理基礎，并由某些因素導致的心臟功能異常所觸發(fā)。多數(shù)認為VMC病變累及心肌和傳導系統(tǒng)，引起重度房室傳導阻滯、嚴重室性心律失常以及心臟自主神經(jīng)功能極度紊亂可能是其猝死的主要原因。
目前尚無有效治療VMC藥物。臨床只能采用對癥支持治療，西醫(yī)主要是應用抗病毒藥物、改善心肌營養(yǎng)與代謝藥物如干擾素等?？共《舅幬镞€處于臨床試用摸索階段，干擾素的使用仍有爭論，洋地黃類藥可短期控制心律失常，但毒性較大不適于患兒長期使用。中醫(yī)主要是應用擴張冠狀血管的藥物如復方丹參滴丸、麝香保心丸等；抗病毒中藥如黃芪和苦參等制劑經(jīng)臨床應用證明，對VMC雖有一定治療作用，但成本較高，成分較復雜，療效并不令人滿意。因此，尋找治療VMC及其心律失常的有效藥物成為當代醫(yī)藥學的迫切需要。若將桂皮醛制成普通舌下片，可能因崩解時間過長而不利于藥效的迅速發(fā)揮；外用貼劑透過表皮發(fā)揮藥效則更緩慢，因此，用以上兩種方法所制的劑型都不太適合于突發(fā)性心律失常的急救與自救。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種治療VMC的桂皮醛緩釋片和桂皮醛口腔崩解片及其制備工藝，其中桂皮醛緩釋片可應用于治療VMC，患者可長期使用，抗病毒和改善心肌缺血；桂皮醛口腔崩解片適用于吞咽困難的患者與嬰幼兒、以及突發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥患者。兩種制劑分別用于有效治療VMC和由此引發(fā)的心律失常等癥，毒性低，使用方便。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案是桂皮醛緩釋片原材料的處方比例是桂皮醛5％、維生素C 16.0％、2-羥丙基-β-環(huán)糊精75.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液1.0％、干燥氫氧化鋁1.0％、硬脂酸鎂1.0％、滑石粉1.0％。桂皮醛緩釋片的制備工藝分三部分，即一是包合；二是制備片芯；三是包衣。先將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入90℃蒸餾水中攪拌，制成飽和溶液，在1800轉(zhuǎn)/分鐘條件下，緩慢滴加用無水乙醇溶解的桂皮醛，攪拌25分鐘，用低溫冷凍離心機以3000轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速離心20分鐘，棄去上清液后將所剩膏狀物，平鋪于托盤內(nèi)，經(jīng)60℃20小時烘干后粉碎，揮去無水乙醇，過80目篩，得包合物；然后采用濕法制粒壓片方法，將2-羥丙基-β-環(huán)糊精-桂皮醛包合物與維生素C混合，加入5％EudragitRS丙酮溶液，在高速攪拌制粒機中制成濕粒后逐漸升溫至60℃，干燥14小時，過20目篩，與滑石粉，硬脂酸鎂、干燥氫氧化鋁在混合器中混勻后以旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得片芯；最后用埋管式包衣法，在相對濕度為65％～75％，小于50℃溫度下，壓縮空氣壓力為2～3kg/cm2下將片芯置包衣鍋內(nèi)，用緩釋包衣液，噴霧包衣，包衣成膜厚度為100～105μm，包衣片置50℃烘箱內(nèi)保溫24小時，得桂皮醛緩釋片即成品。桂皮醛口腔崩解片的處方比例是桂皮醛3％、維生素C 5.0％、微晶纖維素MCC 81.0％、低取代羥丙基纖維素L-HPC 9.0％、干燥氫氧化鋁1.0％、硬脂酸鎂0.5％、滑石粉0.5％。其制備工藝是按9∶1的微晶纖維素MCC與低取代羥丙基纖維素L-HPC投料，所有輔料粉末過6號篩，混合均勻，加入一定量用無水乙醇溶解的桂皮醛和維生素C，用適量蒸餾水濕法制粒，濕顆粒過2號篩，室溫放置干燥，揮去無水乙醇后，整粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂、干燥氫氧化鋁在混合器中混勻后以旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得桂皮醛口腔崩解片即成品。
中醫(yī)認為桂枝能調(diào)和營衛(wèi)，助陽復脈，故善治病毒性心肌炎后期的心陽不足所致心律失常。桂皮醛系桂枝揮發(fā)油中的有效成分，占桂枝揮發(fā)油總量的52％～65％，常用于皂用香精和食品香料中調(diào)制水果香精，也是重要的醫(yī)藥原料?，F(xiàn)可人工合成，化學名是三-苯基-2-丙烯醛，分子式位C9H8O，工業(yè)產(chǎn)品含量高達95～99％。研究表明桂皮醛具有抗心律失常、擴張血管、降血壓等作用。目前，國內(nèi)、外尚未見桂皮醛及其相關制劑用于治療VMC的報道。
我們的實驗結(jié)果顯示桂皮醛可降低VMC小鼠的死亡率，延長其中位生存時間，減輕心肌組織的病理改變，降低血清一氧化氮的含量，降低心肌中肌酸激酶，肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶的釋放。因此，桂皮醛具有顯著治療小鼠VMC的作用，并為桂皮醛的臨床應用提供了實驗依據(jù)。本發(fā)明首次采用桂皮醛治療VMC及其誘發(fā)的心律失常。突發(fā)性的心律失?？梢鹦募∪毖约靶募」Ｋ?，桂皮醛具有穩(wěn)定心律，擴張冠脈血管的藥理活性。因此，我們開發(fā)了桂皮醛口腔崩解片。它是僅靠唾液30s就能在口腔內(nèi)迅速崩解的新型片劑，患者不需用水即可將藥物順利服下。所以，桂皮醛口腔崩解片適用于有吞咽困難的VMC患者與嬰幼兒，以及突發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥病人。
本發(fā)明的有益效果是提供一種有效治療VMC的桂皮醛緩釋片和治療突發(fā)性心律失常的桂皮醛口腔崩解片及其制備工藝，其中桂皮醛緩釋片用于治療VMC可長期服用，抗病毒及改善心肌缺血等癥；桂皮醛口腔崩解片適用于有吞咽困難的患者與嬰幼兒，以及突發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥病人。兩種制劑毒性低，使用方便，生產(chǎn)工藝簡單，成本低廉，對于治療VMC及其秀發(fā)的心律失常等癥，提高患者生活質(zhì)量，降低猝死率等具有重要實際意義。
4、具體實施方案選用工業(yè)合成的桂皮醛作為原料藥，兩種劑型制備工藝分別是1、桂皮醛緩釋片的制備工藝桂皮醛緩釋片的制備工藝分三部分，即一是包合；二是制備片芯；三是包衣。
1)先將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入90℃蒸餾水中攪拌，制成飽和溶液；2)在1800轉(zhuǎn)/分鐘條件下，緩慢滴加用無水乙醇溶解的桂皮醛，攪拌25分鐘；3)用低溫冷凍離心機以3000轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速離心20分鐘，棄去上清液，得白色膏狀物；4)將膏狀物平鋪于托盤內(nèi)，經(jīng)60℃20小時烘干，揮去無水乙醇，粉碎過80目篩，得包合物；5)將包合物與維生素C混合，加入5％Eudragit RS丙酮溶液，在高速攪拌制粒機中制成濕粒；6)濕粒逐漸升溫至60℃，干燥14小時，得干燥粉末；7)所得粉末過20目篩，與滑石粉、硬脂酸鎂、干燥氫氧化鋁在混合器中混勻，旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得片芯；8)用埋管式包衣法，在相對濕度為65％～75％，小于50℃的溫度下，壓縮空氣壓力為2～3kg/cm2下將片芯置包衣鍋內(nèi)，用緩釋包衣液，噴霧包衣，包衣成膜厚度為100～105μm，得桂皮醛緩釋包衣片；9)包衣片置50℃烘箱內(nèi)保溫24小時，得桂皮醛緩釋片即成品。
2、桂皮醛口腔崩解片的制備工藝1)按9∶1的微晶纖維素MCC與低取代羥丙基纖維素L-HPC投料，過6號篩，混合均勻；2)加入一定量的以無水乙醇溶解的桂皮醛和維生素C；3)用適量蒸餾水濕法制粒，濕顆粒過2號篩；4)室溫放置干燥，揮去無水乙醇，整粒；5)加入滑石粉、硬脂酸鎂、干燥氫氧化鋁在混合器中混勻，旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得桂皮醛口腔崩解片即成品。
權(quán)利要求
1.治療病毒性心肌炎桂皮醛緩釋片，其特征是原材料處方比例為桂皮醛5％、維生素C 16.0％、2-羥丙基-β-環(huán)糊精75.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液1.0％、干燥氫氧化鋁1.0％、硬脂酸鎂1.0％、滑石粉1.0％。
2.如權(quán)利要求1所述桂皮醛緩釋片的制備工藝，其特征是先將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加入90℃蒸餾水中攪拌，制成飽和溶液，在1800轉(zhuǎn)/分鐘條件下，緩慢滴加用無水乙醇溶解的桂皮醛，攪拌25分鐘，用低溫冷凍離心機以3000轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速離心20分鐘，棄去上清液后將所剩膏狀物，平鋪于托盤內(nèi)，經(jīng)60℃20小時烘干后粉碎，揮去無水乙醇，過80目篩，得包合物；然后采用濕法制粒壓片方法，將2-羥丙基-β-環(huán)糊精-桂皮醛包合物與維生素C混合，加入5％Eudragit RS丙酮溶液，在高速攪拌制粒機中制成濕粒后逐漸升溫至60℃，干燥14小時，過20目篩，與滑石粉，硬脂酸鎂、干燥氫氧化鋁在混合器中混勻后以旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得片芯；最后用埋管式包衣法，在相對濕度為65％～75％，小于50℃溫度下，壓縮空氣壓力為2～3kg/cm2下將片芯置包衣鍋內(nèi)，用緩釋包衣液，噴霧包衣，包衣成膜厚度為100～105μm，包衣片置50℃烘箱內(nèi)保溫24小時，得桂皮醛緩釋片即成品。
3.治療病毒性心肌炎誘發(fā)的突發(fā)性心律失常的桂皮醛口腔崩解片，其特征是原材料處方比例為桂皮醛3％、維生素C 5.0％、微晶纖維素MCC 81.0％、低取代羥丙基纖維素L-HPC 9.0％、干燥氫氧化鋁1.0％、硬脂酸鎂0.5％、滑石粉0.5％。
4.如權(quán)利要求3所述，桂皮醛口腔崩解片的制備工藝，其特征是按9∶1的微晶纖維素MCC與低取代羥丙基纖維素L-HPC投料，所有輔料粉末過6號篩，混合均勻，加入一定量用無水乙醇溶解的桂皮醛和維生素C，用適量蒸餾水濕法制粒，濕顆粒過2號篩，室溫放置干燥，揮去無水乙醇后，整粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂、干燥氫氧化鋁在混合器中混勻后以旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，得桂皮醛口腔崩解片即成品。
全文摘要
本發(fā)明屬于分別用于治療病毒性心肌炎的桂皮醛緩釋片和治療心律失常的桂皮醛口腔崩解片及其制備工藝，其技術要點是利用桂皮醛具有抗病毒和穩(wěn)定心律、擴張血管等藥理活性，以桂皮醛為藥用原料制成兩種片劑，用于治療病毒性心肌炎及其誘發(fā)的心律失常，降低猝死率。制備工藝包括將該組方制成的桂皮醛緩釋片和桂皮醛口腔崩解片，其中桂皮醛緩釋片毒性低，適合患者長期服用，抗病毒和改善心肌缺血，穩(wěn)定心律；桂皮醛口腔崩解片釋藥快，服用方便，適用于吞咽困難的患者與嬰幼兒、以及突發(fā)性心律失常發(fā)作的急癥病人。本發(fā)明配方科學新穎，生產(chǎn)工藝簡單，適用于治療病毒性心肌炎及心律失常急性發(fā)作等患者。
文檔編號A61P31/12GK1965812SQ200610042919
公開日2007年5月23日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者王四旺, 丁媛媛, 謝艷華 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學藥物研究所