專利名稱：前列地爾納米乳注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種前列地爾注射劑及其制備方法，更具體地講，本發(fā)明涉及一種前列地爾納米乳注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
前列地爾，又稱前列腺素E1(Prostagland E1，PGE1)，是一種活性極強的生理活性物質(zhì)，有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、動脈粥樣脂質(zhì)斑塊形成及免疫復(fù)合物的作用，并能擴張外周和冠脈血管的藥理作用，主要用于治療由慢性動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微循環(huán)障礙引起的四月支靜息疼痛。
前列地爾分子式為C20H34O5，結(jié)構(gòu)式如下 PGE1在體內(nèi)代謝很快，在肺部氧化酶作用下，每通過一次肺循環(huán)，即有60％～90％失活。為了保持藥效，通常的給藥方法是大劑量持續(xù)5小時以上靜脈給藥。但因此產(chǎn)生的副作用特別是血管疼痛，使患者難以忍受。目前臨床應(yīng)用的PGE1注射制劑主要為凍干粉針劑，此類制劑在靜脈注射前需要用生理鹽水或5％葡萄糖注射液溶解、稀釋才能使用。
例如，中國專利CN02126054.0公開了一種前列地爾無菌凍干針劑及其制備方法。該專利中為解決現(xiàn)有藥物性能不穩(wěn)定.注射時疼痛等問題，提出了由下列組份制成的前列地爾無菌凍干針劑前列地爾、α-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精、胸腺肽、右旋糖酐。但該凍干針劑注射前需要溶解、稀釋，不僅使用方法繁瑣，且PGE1在水中的溶解度很小，性能極其不穩(wěn)定，11位的羥基易其降解生成前列腺素A1，15位的羥基可轉(zhuǎn)變成15-酮基-前列腺素E1同分異構(gòu)體，從而活性降低，副反應(yīng)增大，嚴重限制了其在臨床上的使用。
中國專利申請CN200310102253.1公開了一種含有前列地爾的注射劑，該注射劑由下列原料制成前列地爾、無水乙醇、聚乙二醇400、二甲基乙酰胺、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、半胱氨酸、滅菌注射水。這種注射劑注射前無需溶解，使用相對方便，但其所使用的溶劑主要為乙醇和聚乙二醇。
中國專利申請CN200410021253.3則公開了一種前列地爾凍干乳劑及其制備方法，該申請的凍干乳劑的成分包括前列地爾、注射用油、穩(wěn)定劑、乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑、凍干保護劑。這種凍干乳劑在注射前仍需要進行溶解，而且其含有凍干保護劑。另外，其制備方法只是將粗乳液經(jīng)冷凍干燥去除水分而得到凍干乳劑，粗乳液中的乳粒的粒徑本身就比較大，經(jīng)過凍干后會發(fā)生進一步的團聚或附聚；因而凍干乳劑復(fù)原成乳劑后，乳粒較大，吸收效果差。
因此，有必要提供一種新型的前列地爾注射劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目提供了一種可以直接用于注射的前列地爾納米乳注射劑，該注射劑為穩(wěn)定的乳液分散液，其前列地爾納米乳顆粒為納米顆粒，便于人體吸收。其中，前列地爾納米乳顆粒的平均粒徑在100-300nm之間，90％粒徑累積值不大于500納米；而且，除前列地爾之外，本發(fā)明的注射劑還包括(1)一種或一種以上的注射用油；(2)一種或一種以上的親油型乳化劑；(3)一種或一種以上的注射用等張劑；(4)一種或一種以上的穩(wěn)定劑。
上述的前列地爾納米乳注射劑還可以包括一種或一種以上的親水型乳化劑。
優(yōu)選地，除注射用水之外，以重量百分含量計，上述的注射劑包括如下含量的各組分前列地爾 0.5-500μg/ml注射用油 1-30％
親水型乳化劑 1-10％親油型乳化劑 0.1-5％等張劑注射用甘油 2-3％穩(wěn)定劑0.1-5％。
更優(yōu)選地，上述的注射劑包括如下含量的各組分前列地爾 0.5-50μg/ml注射用油 3-10％親水型乳化劑 2-5％親油型乳化劑 0.5-3％等張劑注射用甘油 2.2-2.5％穩(wěn)定劑0.1-1％。
在本發(fā)明的注射劑中，所使用的注射用油優(yōu)選為中鏈甘油三酯、維生素E和注射用植物油如大豆油、椰子油、蓖麻油、亞麻籽油、玉米油、月見草油、棉籽油、橄欖油、紅花油和紫蘇油等中的一種或一種以上，更優(yōu)選為大豆油和/或維生素E和/或中鏈甘油三酯；所使用的親水型乳化劑優(yōu)選為吐溫類物質(zhì)(如吐溫60、吐溫80)、泊洛沙姆188、阿拉伯膠和聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯(TPGS)中的一種或一種以上，更優(yōu)選為泊洛沙姆188和/或聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯；所使用的親油型乳化劑優(yōu)選為司盤類物質(zhì)(如司盤60、司盤80)、卵磷脂、大豆磷脂和瓊脂中的一種或一種以上，更優(yōu)選為卵磷脂和/或大豆磷脂；所述的等張劑為甘油；所使用的穩(wěn)定劑優(yōu)選為膽固醇、油酸和油酸鈉中的一種或一種以上，更優(yōu)選為油酸。
本發(fā)明的前列地爾納米乳注射劑中還可以加入抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等組分。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備前列地爾納米乳注射劑的方法，該方法包括如下步驟(1)利用超聲分散或高速分散的方法，制得前列地爾的粗乳分散液；(2)對步驟(1)所得的粗乳分散液進行高壓均質(zhì)乳化，形成穩(wěn)定的前列地爾納米乳分散液；(3)將步驟(2)所得的前列地爾納米乳分散液進行灌裝滅菌，制得前列地爾納米乳注射劑。
其中，在步驟(1)制備前列地爾粗乳分散液的過程中，還可以包括制備油相的過程和制備水相的過程，此處，油相是通過將前列地爾溶于注射用油中形成的；水相是通過將親水型乳化劑和親油型乳化劑加入注射水中溶解、分散而形成的。
步驟(2)的高壓均質(zhì)乳化可以通過單級或多級高壓均質(zhì)過程來實現(xiàn)，例如可以通過兩級高壓均質(zhì)過程實現(xiàn)的，其中，第一級的高壓均質(zhì)可以在400-1000bar的壓力下進行，第二級的高壓均質(zhì)可以在10-100bar的壓力下進行。第一級高壓均質(zhì)過程主要實現(xiàn)顆粒粒徑的納米化，第二級高壓均質(zhì)過程主要實現(xiàn)顆粒粒徑的均勻化。
另外，本發(fā)明的方法還可以包括將步驟(1)的粗乳分散液的pH值進行調(diào)節(jié)的過程，例如將pH值調(diào)節(jié)為4.5-6。
本發(fā)明的方法還可以包括如下的質(zhì)量控制步驟在通用的HPLC儀器上，連接蠕動泵和柱后反應(yīng)管，直接進行前列地爾、前列地爾反應(yīng)產(chǎn)物和有關(guān)物質(zhì)的測量(例如前列腺素A1和15-酮基-前列腺素E1同分異構(gòu)體)。
本發(fā)明的制備過程包括備料、配液、灌裝、滅菌等步驟，其中，配液過程又包括制備油相、制備水相、制備粗乳和制備納米乳的步驟。
在上述制備工藝的配液步驟中，制備水相時，可以加入適量的等張劑，還可以加入適量的穩(wěn)定劑。
在上述制備工藝的配液步驟中，可以將PGE1加入到注射用油中，制得油相；將親水型乳化劑加入注射水中溶解，在高速勻質(zhì)作用下，加入注射用親油型乳化劑，制得水相；或者，在上述制備工藝的配液步驟中，也可以將PGE1加入到注射用油中，待其溶解后，在高速勻質(zhì)作用下，加入注射用親油型乳化劑，制得油相；將親水型乳化劑加入注射水中溶解，制得水相。
在上述制備工藝的配液步驟中，制備水相時，溶液溫度優(yōu)選65℃；制備粗乳時，溶液溫度優(yōu)選60℃；制備粗乳時，調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選5.5-6，；制備納米乳時，高壓均質(zhì)機的二級閥壓力優(yōu)選為40bar，一級閥壓力優(yōu)選為700bar。
注射劑灌裝時，可將納米乳注射劑灌裝入安瓿瓶、西林瓶及藥劑學上所述說的其他任何一種小針劑包裝材料。
本發(fā)明的前列地爾納米乳注射劑能增加PGE1在水中的溶解度和穩(wěn)定性，且使治療藥物成分PGE1穩(wěn)定，減少有效用藥劑量，避免由于大劑量長時間滴注射產(chǎn)生的副反應(yīng)，改善藥物在體內(nèi)的分布，具有組織靶向性，提高了藥物的療效，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。
本發(fā)明的前列地爾納米乳注射劑制備方法切實可行，容易實現(xiàn)產(chǎn)品化。質(zhì)量控制方面增加另一種降解產(chǎn)物15-酮基-前列腺素E1同分異構(gòu)體的有關(guān)物質(zhì)檢測，提高PGE1的質(zhì)量標準，使前列地爾亞微乳劑的臨床應(yīng)用更為可靠。質(zhì)量控制方法簡易可行，能有效檢查有關(guān)物質(zhì)，控制前列地爾納米乳注射劑的質(zhì)量。
為了更好地了解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。


圖1和圖2分別是本發(fā)明制備的納米乳注射劑的粒徑分布圖。
具體實施例前列地爾亞納米乳注射劑質(zhì)量控制方法采用HPLC法和柱后衍生化法測定PGE1的含量和有關(guān)物質(zhì)檢查，在通用的HPLC儀器上，連接蠕動泵和柱后反應(yīng)管，可直接進行PGE1的含量和有關(guān)物質(zhì)檢查。該分析方法簡化了現(xiàn)有前列地爾注射液含量測定方法(國家藥品標準)，無需使用專用的柱后反應(yīng)儀器。
前列地爾納米乳注射劑用1-10ml四氫呋喃破乳，加5-50ml磷酸溶液混合，過C18預(yù)處理柱，用5-20ml甲醇洗脫，收集洗脫液，蒸干溶劑，用流動相溶解，備用。
色譜條件C18色譜柱，流動相為磷酸鹽緩沖液(pH6.3，1/500mol/l)-乙腈(75∶25)，流速0.8ml/min，檢測波長278nm，柱后反應(yīng)液為1mol/l氫氧化鉀溶液，柱后反應(yīng)管為Φ0.5mm×10m聚四氟乙烯管，柱溫60℃，柱后反應(yīng)液流速1.0-5.0ml/min。
柱后衍生化法選用蠕動泵控制柱后反應(yīng)液流速，在C18色譜柱后用三通將流動相與柱后反應(yīng)液混合，通過聚四氟乙烯柱后反應(yīng)管進行衍生化反應(yīng)后，通過HPLC檢測器，可有效檢測PGE1和其有關(guān)物質(zhì)，可同時進行前列腺素A1和15-酮基-前列腺素E1同分異構(gòu)體的檢查。
在HPLC法的系統(tǒng)適用性試驗中，制備系統(tǒng)適用性試驗考察的溶液，使HPLC的色譜條件能將前列地爾與其分解產(chǎn)物分離，并能準確測定有關(guān)物質(zhì)的量。方法學研究證明含量測定的色譜條件可將前列地爾與其降解產(chǎn)物分離，本法可作為試制品的有關(guān)物質(zhì)檢查方法。
系統(tǒng)適用性試驗的考察按含量測定方法的色譜條件，調(diào)節(jié)流動相的比例和流速等，取系統(tǒng)適用性試驗考察的溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖，考察主成份峰與雜質(zhì)峰的分離。主成份的保留時間在6-16分鐘，其主成份峰與雜質(zhì)峰的分離效果基本相同，均分離出有2個雜質(zhì)峰，主成份峰與相鄰雜質(zhì)峰均能得到徹底分離，分離度R≥1.5，符合中國藥典2005年二部附錄液相色譜法項下的要求。
空白試驗按含量測定方法的色譜條件，取空亞微乳劑處理樣品注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，當流動相磷酸鹽緩沖液-乙腈比例在80/20-70/30的范圍內(nèi)，不干擾有關(guān)物質(zhì)檢查的測定。有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗C18色譜柱，流動相為磷酸鹽緩沖液(pH6.3，1/500mol/l)-乙腈(77∶23)，流速0.8ml/min，檢測波長278nm，柱后反應(yīng)液為1mol/l氫氧化鉀溶液，柱后反應(yīng)管為Φ0.5mm×10m，柱溫60℃，流速1.5ml/min，取前列地爾對照品適量，用水制成每1ml約含5μg的溶液，量取50ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖。前列地爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定(≥1.5)。
實施例1按下組分量準備原料、輔料及其他組分前列地爾 0.5mg注射用大豆油 3.0g泊洛沙姆188 1.0g注射用卵磷脂 1.0g注射用水 加至100g下述步驟均在氮氣保護的條件下進行。將0.5mg PGE1加入到3.0g注射用大豆油中，攪拌，至PGE1溶解，得溶液(1)，為油相。將1.0g泊洛沙姆188加入注射水中溶解，在高速勻質(zhì)作用下，加入1.0g注射用卵磷脂，分散3-6分鐘，將溶液溫度加熱到70℃，保溫備用，得溶液(2)，為水相。將水相溶液(2)加入到高速勻質(zhì)機中，再將油相溶液(1)緩緩加入到正在攪拌的水相中，保持分散液溫度為55℃，分散3分鐘，然后加入注射用水至總制備量，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5.7，繼續(xù)分散5分鐘，得分散液(3)，為粗乳液。制備納米乳注射劑將粗乳液(3)加入到高壓均質(zhì)機中，調(diào)節(jié)二級閥壓力為20bar，再調(diào)節(jié)一級閥壓力為400bar，將粗乳液在壓力作用下均化，連續(xù)循環(huán)3次，保持循環(huán)溫度為60℃，得穩(wěn)定分散液(4)，即納米乳。在氮氣保護的條件下，將溶液(5)灌裝入安瓿瓶中，封口。將灌裝后的安瓿瓶在110℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明前列地爾納米乳注射劑。
本實施例前列地爾納米乳注射劑的穩(wěn)定性試驗參見實施例7，粒徑分布圖見圖1和圖2，其平均粒徑分別為171nm和173nm。
實施例2按下組分量準備原料、輔料及其他組分前列地爾 0.5mg注射用大豆油 5.0g泊洛沙姆188 3.0g注射用卵磷脂 1.0g注射用甘油2.25g油酸 0.5g注射用水 加至100g下述步驟均在氮氣保護的條件下進行。將0.5mg PGE1加入到5.0g注射用大豆油中，攪拌，至PGE1溶解，得溶液(1)，為油相。將3.0g泊洛沙姆188加入注射水中溶解，在高速勻質(zhì)作用下，加入2.25g注射用甘油，加入0.5g油酸，加入1.0g注射用卵磷脂，分散3-6分鐘，將溶液溫度加熱到65℃，保溫備用，得溶液(2)，為水相。將水相溶液(2)加入到高速勻質(zhì)機中，再將油相溶液(1)緩緩加入到正在攪拌的水相中，保持分散液溫度為55℃，分散分散3分鐘，然后加入注射用水至總制備量，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5.6，繼續(xù)分散5分鐘，得分散液(3)，為粗乳液。制備納米乳注射劑將粗乳液(3)加入到高壓均質(zhì)機中，調(diào)節(jié)二級閥壓力為40bar，再調(diào)節(jié)一級閥壓力為600bar，將粗乳液在壓力作用下均化，連續(xù)循環(huán)5次，保持循環(huán)溫度為60℃，得穩(wěn)定分散液(4)，即納米乳。在氮氣保護的條件下，將溶液(5)灌裝入安瓿瓶中，封口。將灌裝后的安瓿瓶在110℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明前列地爾納米乳注射劑。
本實施例前列地爾納米乳注射劑的穩(wěn)定性試驗參見實施例7。
實施例3按下組分量準備原料、輔料及其他組分前列地爾 0.5mg注射用大豆油 10.0g泊洛沙姆188 2.5g注射用卵磷脂 2.0g注射用甘油2.5g油酸 1.0g注射用水 加至100g其他步驟同實施例2，即得到本發(fā)明前列地爾納米乳注射劑。本實施例前列地爾納米乳注射劑的穩(wěn)定性試驗參見實施例7。
實施例4按下組分量準備原料、輔料及其他組分前列地爾 0.5mg注射用大豆油 5.0gTPGS 1.0g注射用卵磷脂 0.5g注射用水 加至100g下述步驟均在氮氣保護的條件下進行。將0.5mg PGE1加入到5.0g注射用大豆油中，攪拌，至PGE1溶解，得溶液(1)，為油相。將1.0g TPGS加入注射水中溶解，在高速勻質(zhì)作用下，加入0.5g注射用卵磷脂，分散4分鐘，將溶液溫度加熱到60℃，保溫備用，得溶液(2)，為水相。將水相溶液(2)加入到高速勻質(zhì)機中，再將油相溶液(1)緩緩加入到正在攪拌的水相中，保持分散液溫度為55℃，分散分散3分鐘，然后加入注射用水至總制備量，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5.7，繼續(xù)分散5分鐘，得分散液(3)，為粗乳液。制備納米乳注射劑將粗乳液(3)加入到高壓均質(zhì)機中，調(diào)節(jié)二級閥壓力為20bar，再調(diào)節(jié)一級閥壓力為600bar，將粗乳液在壓力作用下均化，連續(xù)循環(huán)3次，保持循環(huán)溫度為60℃，得穩(wěn)定分散液(4)，即納米乳。在氮氣保護的條件下，將溶液(5)灌裝入安瓿瓶中，封口。將灌裝后的安瓿瓶用放射性同位素60Co放射的γ射線滅菌，即得本發(fā)明前列地爾納米乳注射劑。
本實施例前列地爾納米乳注射劑的穩(wěn)定性試驗參見實施例7。
實施例5按下組分量準備原料、輔料及其他組分前列地爾 0.5mg注射用大豆油 5.0gTPGS 2.0g注射用卵磷脂 1.0g注射用甘油2.25g油酸 1.0g注射用水 加至100g下述步驟均在氮氣保護的條件下進行。將0.5mg PGE1加入到5.0g注射用大豆油中，攪拌，至PGE1溶解，得溶液(1)，為油相。將2.0g TPGS加入注射水中溶解，在高速勻質(zhì)作用下，加入2.25g注射用甘油，加入1.0g油酸，加入1.0g注射用卵磷脂，分散5分鐘，將溶液溫度加熱到65℃，保溫備用，得溶液(2)，為水相。將水相溶液(2)加入到高速勻質(zhì)機中，再將油相溶液(1)緩緩加入到正在攪拌的水相中，保持分散液溫度為55℃，分散3分鐘，然后加入注射用水至總制備量，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5.6，繼續(xù)分散5分鐘，得分散液(3)，為粗乳液。制備納米乳注射劑將粗乳液(3)加入到高壓均質(zhì)機中，調(diào)節(jié)二級閥壓力為40bar，再調(diào)節(jié)一級閥壓力為700bar，將粗乳液在壓力作用下均化，連續(xù)循環(huán)5次，保持循環(huán)溫度為60℃，得穩(wěn)定分散液(4)，即納米乳。在氮氣保護的條件下，將溶液(5)灌裝入安瓿瓶中，封口。將灌裝后的安瓿瓶用放射性同位素60Co放射的γ射線滅菌，即得本發(fā)明前列地爾納米乳注射劑。
本實施例前列地爾納米乳注射劑的穩(wěn)定性試驗參見實施例7。
實施例6按下組分量準備原料、輔料及其他組分前列地爾 0.5mg
注射用維生素E 10.0gTPGS 4.0g注射用卵磷脂 2.0g注射用甘油 2.25g油酸 1.0g注射用水 加至100g下述步驟均在氮氣保護的條件下進行。將0.5mg PGE1加入到5.0g注射用維生素E中，攪拌，至PGE1溶解，得溶液(1)，為油相。將2.0gTPGS加入注射水中溶解，在高速勻質(zhì)作用下，加入2.25g注射用甘油，加入1.0g油酸，加入1.0g注射用卵磷脂，分散5分鐘，將溶液溫度加熱到65℃，保溫備用，得溶液(2)，為水相。將水相溶液(2)加入到高速勻質(zhì)機中，再將油相溶液(1)緩緩加入到正在攪拌的水相中，保持分散液溫度為55℃，分散3分鐘，然后加入注射用水至總制備量，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5.7，繼續(xù)分散5分鐘，得分散液(3)，為粗乳液。制備納米乳注射劑將粗乳液(3)加入到高壓均質(zhì)機中，調(diào)節(jié)二級閥壓力為40bar，再調(diào)節(jié)一級閥壓力為700bar，將粗乳液在壓力作用下均化，連續(xù)循環(huán)5次，保持循環(huán)溫度為60℃，得穩(wěn)定分散液(4)，即納米乳。在氮氣保護的條件下，將溶液(5)灌裝入安瓿瓶中，封口。將灌裝后的安瓿瓶在110℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明前列地爾納米乳注射劑。
實施例7對1-6個配方(見表1)分別作10天、40℃影響因素試驗研究，穩(wěn)定性考察指標包括藥物含量、有關(guān)物質(zhì)PGA1，粒徑、表面電位、pH值及離心分層情況結(jié)果見表2。下面，表1給出了各配方的成分配比，表2給出了本發(fā)明納米乳注射劑的某些穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。
表1


表2


對2、5配方分別作25℃加速試驗研究，研究于0、1、2、3、6個月時作定量檢查，結(jié)果見表3。
權(quán)利要求
1.一種前列地爾納米乳注射劑，其特征在于，該注射劑含有前列地爾納米乳顆粒，所述的前列地爾納米乳顆粒的平均粒徑在100-300nm之間；而且，除前列地爾之外，所述的注射劑還包括(1)一種或一種以上的注射用油；(2)一種或一種以上的親油型乳化劑；(3)一種或一種以上的注射用等張劑；(4)一種或一種以上的穩(wěn)定劑。
2.如權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于，所述的注射劑還包括一種或一種以上的親水型乳化劑。
3.如權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于，除注射用水之外，以重量百分含量計，所述的注射劑還包括如下含量的組分前列地爾0.5-500μg/ml注射用油1-30％親水型乳化劑1-10％親油型乳化劑0.1-5％等張劑注射用甘油2-3％穩(wěn)定劑 0.1-5％。
4.如權(quán)利要求3所述的注射劑，其特征在于，所述的注射劑包括如下含量的各組分前列地爾0.5-50μg/ml注射用油3-10％親水型乳化劑2-5％親油型乳化劑0.5-3％等張劑注射用甘油2.2-2.5％穩(wěn)定劑 0.1-1％。
5.如權(quán)利要求2所述的注射劑，其特征在于，所述的注射用油選自于中鏈甘油三酯、維生素E、大豆油、椰子油、蓖麻油、亞麻籽油、玉米油、月見草油、棉籽油、橄欖油、紅花油和紫蘇油中的一種或一種以上，優(yōu)選為大豆油和/或維生素E；所述的親水型乳化劑選自于吐溫類、泊洛沙姆188、阿拉伯膠和聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯(TPGS)中的一種或一種以上，優(yōu)選為泊洛沙姆188和/或聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯；所述的親油型乳化劑選自于司盤類、卵磷脂、大豆磷脂和瓊脂中的一種或一種以上，優(yōu)選為卵磷脂和/或豆磷脂；所述的等張劑為甘油；所述的穩(wěn)定劑選自于膽固醇、油酸和油酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu)選為油酸。
6.一種制備前列地爾納米乳注射劑的方法，該方法包括如下步驟(1)利用超聲分散或高速分散的方法，制得前列地爾的粗乳分散液；(2)對步驟(1)所得的粗乳分散液進行高壓均質(zhì)乳化，形成穩(wěn)定的前列地爾納米乳分散液；(3)將步驟(2)所得的前列地爾納米乳分散液進行灌裝滅菌，制得前列地爾納米乳注射劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(1)制備前列地爾粗乳分散液的過程中，還包括制備油相的過程和制備水相的過程，其中，所述的油相是通過將前列地爾溶于注射用油中形成的；所述的水相是通過將親水型乳化劑和親油型乳化劑加入注射水中溶解、分散而形成的。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的高壓均質(zhì)乳化是通過兩級高壓均質(zhì)過程實現(xiàn)的，其中，第一級高壓均質(zhì)是在400-1000bar的壓力下進行的，第二級高壓均質(zhì)是在10-100bar的壓力下進行的。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括將所述的粗乳分散液的pH值調(diào)節(jié)為4.5-6的過程。
10.如權(quán)利要求6-9之一所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括如下的質(zhì)量控制方法在通用的HPLC儀器上，連接蠕動泵和柱后反應(yīng)管，直接進行前列地爾、前列腺素A1和15-酮基-前列腺素E1同分異構(gòu)體的檢測。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種前列地爾的納米乳注射劑，其含有平均粒徑在100－300nm之間的前列地爾納米乳顆粒。除前列地爾外，該注射劑包括(1)注射用油；(2)親水型乳化劑；(3)親油型乳化劑；(4)等張劑；(5)穩(wěn)定劑。本發(fā)明還公開了一種制備該注射劑的方法，該方法包括(1)利用超聲分散或高速分散的方法，制得前列地爾的粗乳分散液；(2)對所得的粗乳分散液進行高壓均質(zhì)乳化，形成穩(wěn)定的納米乳分散液；(3)將納米乳分散液進行灌裝滅菌，制得前列地爾納米乳注射劑。本發(fā)明的注射劑增加了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，可改變藥物在體內(nèi)的分布，提高了藥物的療效。本發(fā)明還公開了一種在前列地爾的納米乳注射劑中發(fā)現(xiàn)的前列地爾降解產(chǎn)物15－酮基－前列腺素E1同分異構(gòu)體，可以用于考察前列地爾納米乳注射劑的質(zhì)量。
文檔編號A61K9/107GK1872072SQ200610034259
公開日2006年12月6日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者馮敏, 湯毅, 高越, 張霖澤 申請人:廣州中大創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)中心有限公司