專利名稱：一種治療家畜附紅細胞體病的注射液及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療家畜附紅細胞體病的注射液及其制備工藝。
背景技術(shù)：
附紅細胞體病俗稱紅皮病，又稱赤獸體病。1934年阿達爾氏在牛體內(nèi)首先發(fā)現(xiàn)了溫氏附紅細胞體，隨后有人又在羊、豬、貓、兔等動物中相繼發(fā)現(xiàn)不同的新種，以前這類微生物被錯誤的認為是原蟲。后經(jīng)多人深入研究，發(fā)現(xiàn)這個超微結(jié)構(gòu)和代謝特點都與立克氏體相似，被列入立克氏體目，無漿體科，附紅細胞屬。經(jīng)世界各地報道都有本病的發(fā)生，我國1982年后在江蘇、河北等地開始有豬附紅細胞體的報道，近年來，附紅細胞體在豬只中發(fā)病呈流行趨勢，發(fā)病豬常出現(xiàn)高燒、皮膚發(fā)紅、眼及口腔粘膜黃疸、貧血癥狀，致死率高。目前，獸醫(yī)臨床治療附紅細胞體病一般選用土霉素、硫酸卡那霉素及磺胺間甲氧嘧啶鈉等藥物治療，效果不明顯。為此，開發(fā)一種療效獨特、效果顯著的藥品尤其重要。以藥物三氮脒和鹽酸多西環(huán)素為主要原料制成的復(fù)方三氮脒注射液，對治療家畜(牛、羊、豬、貓、兔)附紅細胞體病效果顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療家畜附紅細胞體病的注射液。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療家畜附紅細胞體病的注射液的制備工藝。
本發(fā)明是這樣來實現(xiàn)的，它包括主藥、附加劑和溶媒，其中主藥由下列重量份原料藥配制而成三氮脒1～5份、鹽酸多西環(huán)素1～5份。
其中附加劑是由下列重量份的物質(zhì)配制而成抗氧劑0.1～0.2份、金屬絡(luò)合劑0.01～0.02份。
其中溶媒是由下列重量份的物質(zhì)配制而成
注射用溶媒1～98份。
所述的抗氧劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或兩種以上配合使用；金屬絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸二鈉；注射用溶媒是聚乙二醇、甘油、丙二醇、α-吡咯烷酮、注射用水中的一種或兩種以上配合使用。
本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
本發(fā)明研制的復(fù)方三氮脒注射液，內(nèi)含三氮脒、鹽酸多西環(huán)素兩種藥物成份。其中三氮脒屬于芳香雙脒類，為廣譜抗血液原蟲藥，對家畜梨形蟲、錐蟲和無形體均有治療作用；鹽酸多西環(huán)素為四環(huán)素類藥，抗菌活性強于同類土霉素和四環(huán)素，又因多西環(huán)素有較高的脂溶性，較之四環(huán)素或土霉素更易透入體組織和體液，包括腦脊液、前列腺和眼內(nèi)，對立克次體有較強的抑制作用，兩藥復(fù)方后制成注射液。
具有以下優(yōu)點1、為獸醫(yī)臨床開發(fā)出一種治療附紅細胞體病的新制劑；2、生產(chǎn)工藝先進，制劑穩(wěn)定，貯存期較長；3、起效快，藥效維持時間長，生物利用度高；4、使用安全、療效確切、質(zhì)量可控；5、劑量準確，使用方便。
具體實施例方式
實施例一三氮脒3g鹽酸多西環(huán)素3g亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉0.01g甘油50g本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用溶媒甘油，攪拌溶解；再加入亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉，攪拌溶解；補加2/3量的注射用溶媒甘油，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
實施例二三氮脒1g鹽酸多西環(huán)素3g硫酸氫鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉0.01g聚乙二醇80g本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用溶媒聚乙二醇，攪拌溶解；再加入亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸鈉，攪拌溶解；補加余下的注射用溶媒聚乙二醇，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
實施例三三氮脒5g鹽酸多西環(huán)素5g焦亞硫酸鈉0.2g乙二胺四乙酸鈉0.02g丙二醇98g本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用溶媒丙二醇，攪拌溶解；再加入焦亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加余下的注射用溶媒丙二醇，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
實施例四三氮脒2g鹽酸多西環(huán)素2g硫代硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉0.01gα-吡咯烷酮50g本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用溶媒α-吡咯烷酮，攪拌溶解；再加入硫代硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉，攪拌溶解；補加余下的注射用溶媒α-吡咯烷酮，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
實施例五三氮脒4g鹽酸多西環(huán)素4g亞硫酸鈉0.2g
乙二胺四乙酸鈉0.02g注射用水85g本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用水，攪拌溶解；再加入亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
實施例六三氮脒1g鹽酸多西環(huán)素1g焦亞硫酸鈉0.1g乙二胺四乙酸鈉0.01g聚乙二醇1g本發(fā)明的制備方法分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3量的注射用溶媒聚乙二醇，攪拌溶解；再加入焦亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒聚乙二醇，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。
研究結(jié)果1、處方研究本發(fā)明處方用原料藥三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，均收載《中國獸藥典》2000年版一部?！吨袊F藥典》記載，三氮脒為抗原蟲藥，主用于家畜巴貝西梨形蟲病、泰勒梨形蟲病、伊氏錐蟲病和媾疫錐蟲?。畸}酸多西環(huán)素為抗生素類藥，主用于革蘭氏陽性、陰性細菌和支原體等感染。本發(fā)明處方將三氮脒與鹽酸多西環(huán)素復(fù)方，經(jīng)臨床試驗表明，在《中國獸藥典》記載的作用與用途基礎(chǔ)上，對治療家畜附紅細胞體病有顯著效果。
2、穩(wěn)定性研究本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性研究，系依據(jù)中國農(nóng)業(yè)部頒布的《獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)》辦法，采用溫度、濕度加速試驗及光加速試驗，對三批樣品進行穩(wěn)定性研究。
2.1溫度、濕度加速試驗2.1.1試驗材料本發(fā)明產(chǎn)品復(fù)方三氮脒注射液產(chǎn)品批號040221、040222、040223產(chǎn)品要求市售包裝2.1.2試驗條件采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱，溫度調(diào)至40±2℃，箱內(nèi)放置具有一定相對濕度的飽和鹽溶液的干燥器，使相對濕度控制在75±5％。
2.1.3觀察時間本發(fā)明產(chǎn)品放置6個月，在試驗期間，每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目對產(chǎn)品進行檢測。
2.1.4檢測依據(jù)復(fù)方三氮脒注射液質(zhì)量標準(江西省獸藥質(zhì)量標準)。
2.1.5考察項目性狀、pH值、澄明度、含量、考察項目確定依據(jù)為農(nóng)業(yè)部頒布的《獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)》辦法。
2.1.6試驗數(shù)據(jù)(批號040221、040222、040223)

2.2光加速試驗2.2.1試驗材料本發(fā)明產(chǎn)品復(fù)方三氮脒注射液產(chǎn)品批號040221、040222、040223產(chǎn)品要求市售包裝2.2.2試驗條件在試驗用光櫥中，安裝日光燈數(shù)支使照度達到4500±500LX，櫥中試驗樣品臺高度可以調(diào)節(jié)，櫥上方安裝1個小抽風(fēng)扇以排除櫥內(nèi)產(chǎn)生的熱量，櫥上裝有照度計，可隨時監(jiān)測櫥內(nèi)照度。光櫥不受自然光的干擾，并保持照度恒定。
2.2.3觀察時間取本發(fā)明產(chǎn)品裝入無色透明容器內(nèi)，放置于光櫥內(nèi)，于照度4500±500LX的條件下放置十天，于第五、十天定時取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。
2.2.4檢測依據(jù)復(fù)方三氮脒注射液質(zhì)量標準2.2.5考察項目性狀、pH值、澄明度、含量、考察項目確定依據(jù)為農(nóng)業(yè)部頒布的《獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)》辦法。
2.2.6試驗數(shù)據(jù)

2.3研究結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品三批樣品通過溫度、濕度加速試驗及光加速試驗考察，結(jié)果表明產(chǎn)品性狀、pH值、澄明度、含量等在各個考察時間內(nèi)檢測均符合規(guī)定，與0月相比各項檢測指標無明顯度化。
3.本發(fā)明復(fù)方三氮脒注射液主要藥效學(xué)研究復(fù)方三氮脒注射液是由三氮脒、鹽酸多西環(huán)素組成的復(fù)方制劑。三氮脒為芳香雙脒類，是傳統(tǒng)使用的廣譜抗血液原蟲藥，用于治療家畜梨形蟲、錐蟲和無形體??；鹽酸多西環(huán)素為抗生素類藥，用于革蘭氏陽性、陰性細菌和支原體等感染；兩藥復(fù)方后，經(jīng)臨床試驗證明，對家畜附紅細胞體病有一定的治療作用。
研究表明復(fù)方三氮脒注射液能選擇性阻斷血液原蟲動基體DNA的合成或復(fù)制，并能特異性地與核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，阻止氨基?！玹RNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，抑制肽鏈的增長和影響細菌的蛋白質(zhì)全成，從而對血液原蟲、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體及其他病原微生物均有一定程度的抑制作用。
4.本發(fā)明復(fù)方三氮脒注射液主要藥動學(xué)研究本品注入體內(nèi)后易于吸收，生物利用度為90％～100％，廣泛分布于心、腎、肺、肌肉、腸組織、腦脊液、胸水、支氣管分泌物、膿液、唾液、關(guān)節(jié)液、腹水和房水內(nèi)。血漿蛋白結(jié)合，人約25％～93％，犬75％～86％，牛、豬約93％，T1/2為12～22小時。主要以非活性形式沿非膽汁途徑排入糞便內(nèi)。
5.復(fù)方三氮脒注射液的臨床應(yīng)用效果本試驗通過對生豬自然感染附紅細胞體病病例實施治療。試驗動物分組(1)藥物試驗組 分別設(shè)復(fù)方三氮脒注射液低劑量組、中劑量組、高劑量組。
(2)藥物對照組 三氮脒注射液對照組、鹽酸多西環(huán)素注射液對照組。
(3)陽性對照組 感染不給藥組(4)空白對照組 不感染不給藥組結(jié)果表明，復(fù)方三氮脒注射液與單方藥對照組比較，治療疾病效果明顯優(yōu)于對照組，在每1kg體重3mg治療劑量下，治愈率達到70％以上，有效率達到87％以上，為臨床上治療附紅細胞體病的理想藥物。
權(quán)利要求
1.一種治療家畜附紅細胞體病的注射液，其特征在于它包括主藥、附加劑和溶媒，其中主藥由下列重量份原料藥配制而成三氮脒1～5份鹽酸多西環(huán)素1～5份其中附加劑是由下列重量份的物質(zhì)配制而成抗氧劑0.1～0.2份金屬絡(luò)合劑 0.01～0.02份其中溶媒是由下列重量份的物質(zhì)配制而成注射用溶媒1～98份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療家畜附紅細胞體病的注射液，其特征是所述的抗氧劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種或兩種以上配合使用；金屬絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸二鈉；注射用溶媒是聚乙二醇、甘油、丙二醇、α-吡咯烷酮、注射用水中的一種或兩種以上配合使用。
3.一種權(quán)利要求1所述的治療家畜附紅細胞體病的注射液的制備方法，其特征在于分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入1/3注射用溶媒，攪拌溶解；再加入抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印了，包裝，成品檢驗，入庫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療家畜附紅細胞體病的注射液及其制備工藝。本發(fā)明包含有處方量的主藥三氮脒、鹽酸多西環(huán)素；附加劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或兩種以上和注射溶媒聚乙二醇、甘油、丙二醇、α－吡咯烷酮、注射用水中的一種或兩種以上配合使用。制備工藝采用分別稱取處方量三氮脒、鹽酸多西環(huán)素，加入注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值，半成品檢驗，濾過，灌封，100℃滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。本發(fā)明產(chǎn)品的特點是處方組成合理，治療家畜附紅細胞體病療效獨特；藥物理化性質(zhì)比較穩(wěn)定；劑量準確，使用方便；貯存期較長。本發(fā)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝先進，起效快，藥效維持時間長，生物利用度高，使用安全，療效確切，質(zhì)量可控，為獸醫(yī)臨床開發(fā)一種治療家畜附紅細胞體病的新制劑。
文檔編號A61K47/18GK1868483SQ20061001932
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月6日
發(fā)明者張克, 曾標其 申請人:江西省百思特動物藥業(yè)有限公司