專利名稱：一種治療產(chǎn)后疾病的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體地說，是一種用于治療產(chǎn)后血虧、血瘀等疾病的中藥組合物，該組合物的組分可以是直接粉碎成粉末入藥的中藥材和/或經(jīng)提取得到的中藥提取物。
背景技術(shù)：
產(chǎn)婦的產(chǎn)后疾病是婦科的常見病和多發(fā)病，主要表現(xiàn)為產(chǎn)后惡露不盡、子宮復(fù)舊不全、產(chǎn)后血虧、血瘀等病癥，中醫(yī)屬氣血虧虛兼血瘀證，西醫(yī)屬產(chǎn)后子宮復(fù)舊不良范疇，癥見產(chǎn)后惡露逾期不止、淋漓不斷、澀滯不爽、量時多時少、色暗淡有塊、無臭氣、小腹空墜、疼痛、神倦乏力、面色白、舌暗淡或有瘀點、脈虛弱、或弦澀或沉澀等，證屬氣血虧虛、瘀阻胞宮。根據(jù)世界婦女權(quán)益保護協(xié)會的調(diào)查顯示，由于婚前或產(chǎn)前人流、藥流、引產(chǎn)率不斷增加，產(chǎn)后惡露不盡等病癥的患者數(shù)量增加迅速，已經(jīng)不僅僅是育齡產(chǎn)婦產(chǎn)后的常見疾病，流產(chǎn)不當或不正規(guī)更易引起產(chǎn)后惡露不盡的發(fā)生和加重。
現(xiàn)在用于治療產(chǎn)后血虧、血瘀等疾病的藥物很多，如產(chǎn)婦康顆粒、杜仲沖劑等，臨床應(yīng)用中，這些藥物大都因療效不顯著、制劑粗糙、質(zhì)量不易控制、藥品穩(wěn)定性較差等原因致使其不能長久占領(lǐng)市場，由此可見中成藥在子宮復(fù)舊不全的產(chǎn)后治療市場相對來說仍是個空白，因此市場急需開發(fā)一種療效確切并且顯著、工藝精良、藥品質(zhì)量穩(wěn)定的治療產(chǎn)后疾病的中藥藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人源于中醫(yī)理論，總結(jié)多方經(jīng)驗，由《金匱要略》膠艾湯、《內(nèi)外傷辯惑論》當歸補血湯兩方結(jié)合，經(jīng)過臨床實踐經(jīng)驗化載而成。本發(fā)明為中藥組合物，是由六味中藥經(jīng)過提取精制制得的純中藥制劑，可大大改善產(chǎn)后血虧、血瘀等癥狀，而且療效確切，安全有效。
本發(fā)明的目的在于提供一種中藥組合物及包括該組合物的藥物，該藥物可以治療產(chǎn)后血虧、血瘀等疾病。
本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物的制備方法，通過該方法，可得到用于治療產(chǎn)后疾病的療效顯著、工藝精良、質(zhì)量穩(wěn)定的藥物組合物。
本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物組合物用于治療產(chǎn)后血虧、血瘀等產(chǎn)后疾病的用途。
為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，該組合物中組分包括黃芪10-50％、阿膠1-10％、益母草10-50％、桃仁(炒)1-15％、當歸10-30％、艾葉1-10％，所述組分的來源可以是中藥材生粉或相當于上述中藥材生藥量的中藥材提取物。
本發(fā)明的上述組合物是針對產(chǎn)后血虧、血瘀等疾病設(shè)立的系統(tǒng)治療方藥，其為中藥復(fù)方組成，注重于自身免疫體系的提高，活血化瘀、益氣生血，在治療子宮復(fù)舊不全的同時調(diào)補氣血加快產(chǎn)后的機體康復(fù)，原料藥的藥源廣泛，無毒副作用，組方合理，療效良好。
本發(fā)明的組合物處方合理，按照傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方解，方中黃芪味甘性溫，入脾、肺經(jīng)，《名醫(yī)別錄》載其“逐五臟惡血，補丈夫虛損”，《醫(yī)學(xué)啟源》謂“善治脾胃虛弱”，《湯液本草》亦稱“補五臟虛損不足”。氣虛不攝者，用之能補氣攝血；氣虛血虧者，用之則補氣生血；氣虛血瘀者，用之可益氣活血，為補中益氣之佳品。故本方重用黃芪大補脾胃之氣，以裕氣血生化之源，既可復(fù)其統(tǒng)攝之權(quán)，又使氣旺血生，氣充血行，祛瘀不傷正，為方中君藥。
阿膠味甘性平質(zhì)潤，入肝、腎經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂治“女子下血”，該藥既善補血，又能止血，為止產(chǎn)后下血不止的常用佳品。
益母草味辛、苦性微寒，入心、肝經(jīng)?！侗静菅芰x補遺》謂“治產(chǎn)前產(chǎn)后諸疾，行血養(yǎng)血”，《本草蒙笙》云“行瘀血，生新血”。該藥主入血分，功?；钛铕龆{(diào)經(jīng)，為婦人經(jīng)產(chǎn)要藥。與上述阿膠兩藥相合，補血止血不留瘀，活血祛瘀不傷正，共為方中臣藥。
君臣相配有氣血相生之妙，以助君藥補氣攝血，益氣活血之功。
桃仁味苦、甘性平，入心、肝、大腸經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰“主瘀血，血閉”癖，《醫(yī)學(xué)啟源》謂“能補血和血”，其既能補血，又能活血，兼能調(diào)經(jīng)止痛，乃治婦女血虛血滯諸癥的良藥。與阿膠相伍，補血之力勝，血旺氣生，氣旺血行，以助君藥之力；本發(fā)明所述的桃仁(炒)是指炮制后的桃仁。
艾葉味苦、辛性溫，歸肝、脾、腎經(jīng)?！端幮哉撦d“止崩血，安胎，止腹痛”，《新修本草》謂“主下血”為治婦女崩漏，妊娠下血常用佳品，與阿膠相伍，止血之功益增。其與桃仁共為佐藥。
《醫(yī)學(xué)正傳》云“當歸者，使氣血各有所歸之功號也”，故有引血歸經(jīng)之功，兼為使藥。
諸藥合用，氣血同治，補瀉兼施，益氣養(yǎng)血、止血而不留瘀，活血化瘀生新而不傷正；氣血得補，統(tǒng)攝有權(quán)，瘀血得祛，新血自生，則血循進經(jīng)而行，諸癥可解，為治療產(chǎn)后子宮復(fù)舊不良，證屬氣血兩虛、瘀阻胞宮者之良方。
本發(fā)明的組合物中，可選擇藥味全部生粉入藥，也可提取后以提取物的形式入藥，還可選擇部分提取揮發(fā)油、部分為提取物共同入藥，只要包括了上述組分，該組合物即可達到治療產(chǎn)后血瘀癥的藥效，即在本發(fā)明所保護的范疇之內(nèi)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，黃芪、益母草以水提取物的形式入藥；當歸、桃仁、艾葉先提取揮發(fā)油，揮發(fā)油優(yōu)選制成包合物(也稱為包結(jié)物)，藥渣用水提取，提取液與提揮發(fā)油后的下層水液合并成藥液，用乙醇反提，取醇提取物和上述揮發(fā)油包合物兩種形式的有效成分共同入藥；阿膠烊化。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，上述藥物組合物的組分和配比(重量)優(yōu)選黃芪32％、阿膠6％、益母草32％、桃仁(炒)10％、當歸13％和艾葉7％。
本發(fā)明還提供了一種治療產(chǎn)后疾病的藥物，其包括上述中藥組合物和藥學(xué)可接受的輔料，根據(jù)藥物劑型的不同，所選擇的輔料也不同，在該藥物制劑中，以黃芪有效成分黃芪甲苷的含量至少為0.4mg/g。
上述的藥物制劑可以是任何劑型，優(yōu)選為口服劑型，其為藥學(xué)意義上的所有可供口服的劑型，優(yōu)選顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液和糖漿劑；由于阿膠為動物膠質(zhì)，為了保護有效成分不被破壞本發(fā)明采用將其烊化入藥，且為了使藥物保持較佳的口感，根據(jù)產(chǎn)婦的特點，以及制劑應(yīng)該作用緩和等考慮，在本發(fā)明的實施例中，更優(yōu)選顆粒劑和膠囊劑。實驗證明，本發(fā)明藥物的療效明顯優(yōu)于已有的治療產(chǎn)后疾病的中成藥(如產(chǎn)婦康顆粒)，與之相比，本發(fā)明組合物減少了已有中成藥的藥味組成，最大程度地降低了用藥量，而且提高了藥效。
本發(fā)明還提供了上述藥物的制備方法，其中包括(1)按處方比例取阿膠粉碎成小塊加水烊化后得到烊化阿膠膏；(2)黃芪、益母草加水提取濃縮至相對密度1.00-1.45(50-75℃)成水煎膏；(3)按處方比例稱取當歸、桃仁、艾葉先加水提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用；濾出提取揮發(fā)油后的水液，藥渣用水提取，與提取揮發(fā)油后水液合并，濃縮至相對密度1.0～1.6(50-75℃)，加入醇溶液(優(yōu)選乙醇，如70～95％的乙醇)反提，攪拌、靜置，取醇提取液濃縮至相對密度1.10-1.50使成醇沉浸膏(稠膏)。
(4)將上述烊化阿膠膏、水煎膏、揮發(fā)油和醇沉浸膏混合。
為了得到活性成分更穩(wěn)定、有效成分含量更高的藥物組合物，上述步驟(3)中得到的揮發(fā)油優(yōu)選可用乙醇作為溶劑，以β-環(huán)糊精包結(jié)制成物揮發(fā)油包結(jié)物。
本發(fā)明組合物制備成各種口服劑型的工藝如下A.顆粒劑型將(1)法制成的烊化阿膠膏與(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉膏混合，每個處方量混合膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，置60-80℃干燥，粉碎；與上述方法制得的揮發(fā)油或其包結(jié)物、矯味劑(例如甜菊素)，充分混勻，制粒，干燥，即得。
B.片劑將(1)法制成的烊化阿膠膏與(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉膏混合，混合膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，置60-80℃干燥粉碎；與上述步驟(3)制得的揮發(fā)油或其包結(jié)物，充分混合(還可根據(jù)需要加入矯味劑)，加適量粘合劑(例如淀粉)和崩解劑(例如羧甲基淀粉鈉)混勻，制粒、干燥，再加入適量潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(羧甲基淀粉鈉)混勻，壓片，還可根據(jù)需要進行薄膜包衣，即得。
C.膠囊劑將(1)法制成的烊化阿膠膏與(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉膏混合，每個處方量混合膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，干燥，粉碎；與上述方法制得的揮發(fā)油或其包結(jié)物和矯味劑(例如甜菊素)、適量填充劑(例如淀粉)混勻，干燥，裝入膠囊，即得。
D.糖漿劑按處方比例取中藥材，阿膠粉碎成小塊加水烊化后備用；黃芪、益母草加水煎煮，合并水煎液，濃縮至相對密度為1.00-1.45(50-75℃測)，備用；當歸、艾葉、桃仁提取揮發(fā)油，藥渣加水煎煮，水提取液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮至相對密度為1.0-1.6(50-75℃)的藥液，優(yōu)選在充分攪拌下，加入乙醇沉淀(優(yōu)選1-3倍量，80-95％的乙醇)，靜置，取上清液，加入揮發(fā)油(或揮發(fā)油包結(jié)物)，與備用烊化阿膠膏和水煎膏混合，溶解，加入單糖漿，放冷，加入枸櫞酸鈉或其它防腐劑攪勻，靜置，吸取上清夜，灌裝，即得。
E.口服液按處方比例取處方中六味藥材，藥材的提取與D同，加入矯味劑(例如蔗糖)、枸櫞酸鈉和/或防腐劑，靜置，吸取上清液，灌裝，即得。
F.丸劑將(1)法制成的烊化阿膠膏與(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉浸膏混合，每個處方量混合膏加入糊精或其它粘合劑，充分混勻，干燥，粉碎；與上述方法制得的揮發(fā)油或其包結(jié)物充分混勻，加入蜂蜜或水或蜂蠟或米粉或米糊，和按照其他常規(guī)丸劑的制備方法制得，即可。
需要說明的是含有本發(fā)明組合物的各種劑型藥物中涉及的有效成分——揮發(fā)油包結(jié)物(或稱包合物)，其也可以是未經(jīng)包合(結(jié))的揮發(fā)油，其作用機制和藥效是相同的，因為揮發(fā)油本身的物化性質(zhì)，結(jié)合制劑工藝的特點，本發(fā)明優(yōu)選采用揮發(fā)油包結(jié)物，更優(yōu)選揮發(fā)油經(jīng)β-環(huán)糊精包合后得到的包結(jié)物。
根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明的組合物也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸，其工藝步驟均為常規(guī)操作，可視藥材情況不同酌情改變工藝條件，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
針對所需要的產(chǎn)品的不同，本發(fā)明藥物的制備步驟也可不同，但均為公知常識性制劑工藝，不再一一描述。例如，當需要制備濃縮水蜜丸時，該步驟還可包括用5％-25％的蜂蜜水對干燥后的藥粉(包括原料藥粉末和提取物干浸膏粉等)進行泛制縮制的過程，以制成濃縮水蜜丸產(chǎn)品；又例如濃縮水蜜丸經(jīng)過泛丸縮丸后一般還要磨光，干燥，即可得到最終的產(chǎn)品。
在上述優(yōu)選實施方案中，制備工藝路線的具體參數(shù)的設(shè)計是根據(jù)不同的中藥材的性質(zhì)及藥理作用不同，經(jīng)過分析和篩選確定的優(yōu)化工藝。
例如，阿膠中含有大量蛋白質(zhì)和多種氨基酸以及微量元素，若經(jīng)過加熱提取勢必使其藥效下降，故選擇烊化入藥；當歸、桃仁、艾葉中含有多種揮發(fā)油及醇溶性有效成分，所以采用先提取揮發(fā)油再以水煎煮，醇反提，實際操作中為了更有效地提取活性成分，將提取揮發(fā)油后的下層水溶液與藥渣的水提液合并再進行乙醇反提；揮發(fā)油極易揮發(fā)，將其包合后大大提高了揮發(fā)油成分的穩(wěn)定性，使其吸收利用更加完全。經(jīng)藥理藥效學(xué)實驗證明，其為較合理的優(yōu)選工藝方案。水提取的技術(shù)條件(提取的最佳技術(shù)參數(shù))是以出膏率和黃芪甲苷含量為指標，采用三因素三水平表進行正交試驗來確定的。
本發(fā)明的組合物中所采用的中藥材均為2000年版藥典所收載的藥材，經(jīng)鑒定，各項指標均符合藥典規(guī)定。
本發(fā)明的組合物及藥物的理化鑒定其中黃芪甲苷的含量測定是按照雙波長掃描法測定的，試驗證明，此法靈敏，重現(xiàn)性好，在本發(fā)明的藥物中，每克含黃芪甲苷應(yīng)該至少為0.4mg。
本發(fā)明藥物中砷鹽和重金屬的檢查按中國藥典2000年版一部，附錄IXE、IXF項下的規(guī)定，對本品3批樣品的砷鹽和重金屬進行檢查，結(jié)果在規(guī)定范圍內(nèi)。
本發(fā)明藥物中衛(wèi)生學(xué)檢查經(jīng)衛(wèi)生學(xué)檢查，符合藥典衛(wèi)生學(xué)標準。
本發(fā)明還提供了上述組合物在制備治療產(chǎn)后疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥顆粒劑的臨床劑量推薦為10g/次，3次/日。
藥理藥效學(xué)試驗研究實驗用藥本發(fā)明實施例1的顆粒劑藥物(以下稱為阿膠產(chǎn)婦樂顆粒)；對照藥產(chǎn)婦康顆粒(生產(chǎn)廠家為深圳朗生醫(yī)藥有限公司，主要成分為益母草、當歸、人參、黃芪、何首烏、桃仁、蒲黃、熟地黃、香附、昆布、白術(shù)、黑木耳)。
正常對照和模型對照組灌胃給水。
一.益氣補血作用的研究1.對小鼠失血性貧血的影響小鼠60只，雌雄兼用，體重20±2g，對照組10只，其余小鼠ip肝素鈉注射液640u/kg，即刻由小鼠眼球后靜脈叢放血，每次0.18ml/10g，8h內(nèi)放血2次，造失血性貧血模型。24h后剪鼠尾采血測定血中RBC(紅細胞)，Hb(血紅蛋白)，將失血性貧血小鼠隨機分為5組，貧血模型對照組，產(chǎn)復(fù)康顆粒組12g/kg，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒4g/kg、8g/kg及16g/kg組，灌胃給藥，正常對照與模型對照灌胃給水，每日一次連續(xù)5d，末次給藥24h后剪鼠尾采血測定血中RBC、Hb。由表1所示，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒能使失血性貧血小鼠的RBC、Hb恢復(fù)至水平。
表1.阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對失血性貧血小鼠RBC、Hb的影響(n＝10，x±s)

△△P＜0.01△△△＜0.001與正常對照組比較*P＜0.05，***P＜0.001與模型對照組比較2對小鼠單核巨噬細胞吞噬功能的影響小鼠50只，雌雄兼用，體重20±2g，隨機分為5組，正常對照灌胃給水，產(chǎn)復(fù)康顆粒12g/kg組，阿產(chǎn)婦樂顆粒4g/kg、8g/kg及16g/kg組，灌胃給藥，每日一次，連續(xù)5d。末次給藥24h后，小鼠尾靜脈注射20％印度墨汁生理鹽水0.1ml/10g，分別在注射后2min、17min時從小鼠眼眶靜脈叢取血10ul，溶于0.1％Na2CO3溶液2ml中，在722型分光光度計波長680nm處測定光密度OD值，并計算出吞噬指數(shù)K值。由表2結(jié)果所示，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒能明顯增強小鼠單核巨噬能力。
表2阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對小鼠單核巨噬細胞功能的影響(n＝10，x±s)

*P＜0.05**P＜0.01，與正常對照組比較3.對小鼠負荷游泳耐疲勞運動的影響小鼠50只，雌雄兼用，體重20±2g，隨機分為5組，每組10只，正常對照組灌胃給水，產(chǎn)復(fù)康顆粒12g/kg，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒4g/kg、8g/kg及16g/kg組，灌胃給藥，每日一次，連續(xù)5d，末次給藥30min后進行小鼠負荷游泳運動，小鼠尾部負載重量為體重的10％。將負載小鼠放入水深22cm，水溫13℃，50×35×25cm(長×寬×高)容器中，用秒表刻錄將小鼠自放入水中至溺水死亡的時間。由表3結(jié)果所示，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒能顯著延長小鼠游泳時間，具有明顯的抗疲勞作用。
表3阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對小鼠負荷游泳耐疲勞時間的影響(n＝10，x±s)

**P＜0.01***P＜0.001與正常組比較結(jié)論本發(fā)明的藥物能使失血性貧血小鼠的RBC、Hb恢復(fù)至正常水平，能明顯增強小鼠單核巨噬細胞的吞噬功能，顯著延長負荷小鼠游泳耐疲勞的時間。
二、子宮復(fù)舊作用的研究1.對家兔離體子宮平滑肌收縮的影響家兔，雌性未孕，體重2.5～3.0kg，實驗前24-48h皮下注射己烯雌酚4mg/kg，人工促使動物處于動情前期或動情期，以提高子宮對藥物的敏感性。實驗時擊斃家兔，迅速剪開腹腔，輕輕分離出完整子宮，立即放入盛有Smith溶液的平皿中，小心清除殘留的脂肪及結(jié)締組織。將陰道端穿線結(jié)扎固定于L型通氣鉤上，剪取約2cm長的子宮，放入盛有30ml Smith液的麥氏溶浴管內(nèi)，另一端穿線結(jié)扎在肌力換能器上，離體器官測定儀的恒溫水浴保持在37±0.5℃，并不斷向工作液中通入空氣(60-90個氣泡/min)。記錄一段正常曲線后，注入不同藥物，觀察給藥前后子宮平滑肌收縮的幅度、頻率及子宮活動力(頻率×幅度)的變化，并進行給藥前、給藥后自身比較及組間比較。
表4阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔離體子宮平滑肌收縮幅度的影響(n＝5，x±s)

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與生理鹽水比較△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001自身給藥比較表5阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔離體子宮平滑肌收縮頻率的影響(n＝5，x±s)

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與生理鹽水比較△△P＜0.05，△△△P＜0.001自身給藥前后比較表6阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔離體平滑肌活動力的影響(n＝5，x±s)

**P＜0.01，***P＜0.001與生理鹽水比較△△P＜0.01，△△△P＜0.001自身給藥前后比較由表4、5、6結(jié)果表明，生理鹽水對家兔離體子宮平滑肌收縮頻率、幅度及子宮平滑肌活動均未見明顯影響；在記錄一段正常收縮曲線后加入阿膠產(chǎn)婦樂顆粒，觀察給藥后10、20、30min對家兔離體子宮平滑肌收縮的影響。由表4、5、6結(jié)果說明阿膠產(chǎn)婦樂顆粒(2g/L、4g/L、8g/L)對家兔離體平滑肌有明顯的興奮作用，表現(xiàn)為子宮肌張力增強、收縮幅度加大、節(jié)律加快且藥物效應(yīng)與劑量呈依賴性正相關(guān)。
2.對家兔在體子宮平滑肌收縮的影響家兔，雌性未孕，體重2.5～3.0kg，戊巴比妥鈉40mg/kg兔耳緣靜脈麻醉，仰位固定于手術(shù)臺上，在下腹部去毛，沿正中腹白線切開腹腔找出十二指腸及子宮，結(jié)扎幽門，在十指腸放入導(dǎo)尿管備以灌藥用，在一側(cè)子宮角選取長約3cm的一段，中點縫一手術(shù)線以備與肌張力換能器連接，陰道端和輸卵管卵巢端分別縫合固定在特制玻璃筒底部兩側(cè)支點上，將腹壁圍繞玻璃筒放置Smith溶液(38.5±0.3℃)，并注意保溫，待子宮平滑肌穩(wěn)定后描記一段正常收縮曲線進行實驗。
家兔十二指腸給予產(chǎn)復(fù)康顆粒6.67g/kg、阿膠產(chǎn)婦樂顆粒1.95g/kg有3.90g/kg，觀察記錄給藥前及給藥后10、20、30min及1、2、3、5小時阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔在體子宮平滑肌收縮活動的影響。由表7、8、9結(jié)果說明家兔十二指腸給予阿膠產(chǎn)婦樂顆粒1～2小時后對家兔在體子宮平滑肌的興奮作用最強。
表7阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔在體子宮平滑肌收縮幅度的影響(n＝5，x±s)

#P＜0.05，##p＜0.01，###P＜0.001自身給藥前后比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與生理鹽水比較表8阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔在體子宮平滑肌收縮頻率的影響(n＝5x±s)

p＞0.05，皆與對照組比較表9阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對家兔在體子宮平滑肌活動力的影響(n＝5x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001，自身給藥前后比較；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與生理鹽水組比較試驗結(jié)論阿膠產(chǎn)婦樂顆粒具有興奮離體、在體家兔子宮平滑肌，促進子宮收縮，排出宮內(nèi)遺留的余血、濁液，遂能惡血得去，新血得生，使宮腔內(nèi)瘀積之產(chǎn)后宮縮乏力所致產(chǎn)后子宮復(fù)舊不良得以治療。
三、化瘀止痛作用研究對血瘀證小鼠子宮微循環(huán)障礙血流量的影響小鼠50只，雌性，體重26-30g，隨機分為5組，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒4g/kg、8g/kg、16g/kg組，產(chǎn)復(fù)康顆粒12g/kg及正常對照組。對照組給水，灌胃給藥，每日一次，連續(xù)3d，末次給藥后1h，戊巴比妥鈉45mg/kg ip麻醉小鼠，剖腹，應(yīng)用JI-200型激光多普勒微循環(huán)血流分析儀，時間常數(shù)為0.3秒，放大倍數(shù)為10倍，刻錄的微循環(huán)血液流量為單位時間內(nèi)的電壓值。將探頭固定于距子宮角5mm左側(cè)子宮系膜處，維持探頭在整個實驗過程中無轉(zhuǎn)動及位移，刻錄該區(qū)域微循環(huán)血流量10min作為造模前子宮系膜血液流量，然后每鼠尾靜脈注射10％高分子右旋糖酐0.1ml/10g，造成血瘀型子宮微循環(huán)障礙模型。記錄造模0、1、5、10min微循環(huán)血液流量，與造模前比較，計算子宮微循環(huán)血液流量變化率(％)。
造模后血液流量率＝(造模后血流量-造模前血流量/造模前血流量)×100％表10阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對高分子右旋糖酐所致血瘀證小鼠子宮微循環(huán)障礙血流量的影響(x±s，n＝10)

**P＜0.01，***P＜0.001，與正常對照組比較由表10結(jié)果說明阿膠產(chǎn)婦樂顆粒能有效地拮抗高分子右旋糖酐所造成的血瘀證小鼠子宮微循環(huán)障礙(P＜0.001)，增加子宮微循環(huán)血液流量。
對誘痛劑醋酸所致小鼠疼痛反應(yīng)的影響小鼠50只，雌雄各半，體重20±2g，隨機分為5組，正常對照組灌胃給水，產(chǎn)復(fù)康顆粒12g/kg組，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒4g/kg、8g/kg、16g/kg組，灌胃給藥，每日一次，3d，末次給藥30min后每鼠ip％冰醋酸0.1mg/10g，即刻秒表計時，觀察記錄注射醋酸后15min內(nèi)小鼠疼痛的扭體次數(shù)，表明阿膠產(chǎn)婦樂顆粒具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
表11阿膠產(chǎn)婦樂顆粒對醋酸所致小鼠疼痛的影響(n＝10，x±s)

*P＜0.05，***P＜0.001，與正常對照組比較實驗結(jié)果表明阿膠產(chǎn)婦樂顆粒能明顯減輕H+所致的小鼠疼痛反應(yīng)，并能明顯拮抗高分子右旋糖酐所造成的血瘀癥小鼠子宮微循環(huán)障礙，說明阿膠產(chǎn)婦樂顆粒具有活血化瘀止痛的作用，瘀去則血歸經(jīng)，通則不痛，氣血運行，瘀郁血滯之征得以緩解。
四、養(yǎng)血潤腸作用的研究小鼠50只，雌雄各半，體重20±2g，隨機分為5組，每組10只，正常對照組灌胃給水，產(chǎn)復(fù)康顆粒12g/kg組，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒4g/kg、8g/kg及16g/kg組，灌胃給藥，每日一次，連續(xù)3d。在進行炭墨推進實驗前小鼠禁食6h，將含10％炭墨的藥物給小鼠灌胃，給藥后15min脫臼處死動物，找開小鼠腹腔分離腸系膜，剪取上端至幽門，下端至回盲部的小腸，置于托盤上輕輕將小腸拉成直線，測量小腸長度作為“小腸總長度”，從幽門至墨汁前沿的距離作為“墨汁在腸內(nèi)推進距離”，并用公式計算墨汁推進百分率。
表12阿膠產(chǎn)婦樂對小鼠小腸蠕動的影響(n＝10x±s)

***P＜0.001與正常對照組比較由表12結(jié)果表示，阿膠產(chǎn)婦樂顆粒在小鼠小腸內(nèi)墨汁推進距離及墨汁推進率明顯增加，表明阿膠產(chǎn)婦樂顆粒具有養(yǎng)血潤腸的作用，能使產(chǎn)后血虛腸燥便秘的癥狀得以緩解。
結(jié)論本發(fā)明組合物(阿膠產(chǎn)婦樂顆粒)為中藥復(fù)方制劑，臨床用于治療產(chǎn)后子宮復(fù)舊不良有著確切的療效。上述實驗表明本發(fā)明的組合物顆粒能明顯增中小鼠腸蠕動，具有養(yǎng)血潤腸的作用，使產(chǎn)后血虛腸燥癥狀得以緩解，效果優(yōu)于同類藥產(chǎn)復(fù)康顆粒。
阿膠產(chǎn)婦樂顆粒具有益氣補血，增強機體非特異免疫功能，抗疲勞，使失血性貧血血虛證調(diào)節(jié)至正常水平；能養(yǎng)血潤腸，使產(chǎn)后亡血傷津、腸道失潤癥狀得以改善；促進宮縮，減輕縮宮疼痛，改善血瘀癥子宮微循環(huán)障礙，在縮宮生新的同時具有祛瘀、活血雙向調(diào)節(jié)的作用。
毒理學(xué)試驗急性毒性實驗按照急性毒性試驗要求，進行預(yù)試驗，因該藥毒性甚小，無法測出LD50，故進行一日內(nèi)最大給藥量測定。
取體重19-20g的小鼠40只，雌雄各半，隨機分為兩組，對照組灌胃給水，給藥組灌胃給予本發(fā)明藥物組合物，給藥體積按0.4ml/10g/次，24h內(nèi)灌胃給藥三次，經(jīng)計算小鼠用量120kg/kg(相當于生藥369.6g/kg)，然后連續(xù)觀察7日。按最高濃度(每克每ml相當生藥3.08g)及小鼠最大灌胃容量(0.4ml/10g，24h內(nèi)給藥三次)，計算給小鼠劑量為120g/kg(369.6生藥/kg)，按公斤體重折算相當于70kg人每日常用量0.4286g/kg(相當于92.4g生藥/70kg)的280倍，然后連續(xù)觀察7天，觀察記錄小鼠給藥前及給藥后7d的體重、進食、行為活動、毛色及糞便等變化。
表13阿膠產(chǎn)婦樂顆粒急性毒性試驗對小鼠體重變化的影響(g，x±s，n＝20)

*p＞0.05，與對照組比較由表13結(jié)果說明，給藥組與對照組體重未見明顯差異(P＞0.05)，糞便僅在給藥次日為軟便，給藥48小時后糞便即成形，在給藥后7天小鼠毛色光亮，進食、行為活動等均未見異常改變。剖檢肉眼觀測小鼠胸腔、腹腔等臟器未見積液及異常改變，在觀察7天內(nèi)無一只中毒及死亡現(xiàn)象發(fā)生。
結(jié)論小鼠口服阿膠產(chǎn)婦樂顆粒的最大給藥量為120g/kg(369.6g生藥/kg)。當于70kg人臨床每日用量的280倍以上，說明該藥安系數(shù)較大。
長期毒性試驗將大鼠80只隨機分4組，然后開始灌胃給予本發(fā)明藥物組合物，低劑量組4.5g/kg(生藥13.86g/kg)，中劑量組11.25g/kg(生藥34.65g/kg，高劑量組22.5g/kg(生藥69.3g/kg)，對照組給水，一日兩次，連續(xù)給藥90d，對大鼠的一般狀況、外觀、體重增長，血液學(xué)RBC、Hb、HCT、WBC及分類、BPC，血液生化肝、腎功能等10項指標AST、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO檢測，心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、子宮、卵巢、胃、腸等10種臟器組織形態(tài)檢查。
對大鼠一般狀況的影響阿膠產(chǎn)婦樂顆粒高劑量組、中劑量組、低劑量組及以對照組大鼠在90天給藥期間無一死亡，各組大鼠進食、活動、皮毛、大便等均無異常改變，體重增長變化給藥組與對照組間未見明顯差異。
結(jié)論阿膠產(chǎn)婦樂顆粒4.5g/kg、11.25g/kg、22.5g/kg(約相當于70kg人臨床用量的10倍、25倍、50倍，按公斤體重用藥量折算)，大鼠連續(xù)給藥90天，對大鼠的一般狀況、外觀、體重增長，血液學(xué)RBC、HB、HCT、WBC及分類BPC，血液生化肝、腎功能等10項指標AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO檢測，心、肝，脾、肺、腎、腎上腺、子宮、卵巢、胃、腸等10種臟器組織形態(tài)檢查未見明顯的毒性變化。
綜上所述，本發(fā)明組合物對產(chǎn)后疾病的治療改善作用優(yōu)于目前常用藥，對產(chǎn)后血虧、血瘀等病癥在治療后有明顯效果改善，II期臨床試驗的結(jié)果顯示療效確切，安全有效，長期穩(wěn)定性考察也表明，本發(fā)明組合物質(zhì)量穩(wěn)定、可靠。
具體實施例方式
為了更清晰說明發(fā)明目的和技術(shù)方案，借助下述實施例進一步詳述。
實施例1本發(fā)明的組合物的處方黃芪1000g 阿膠180g 益母草1000g桃仁(炒)300g當歸400g 艾葉200g制備方法以上六味，阿膠加水烊化備用；黃芪、益母草加10-16倍量的水煎煮2次或者2次以上，每次至少0.5小時，合并水煎液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏備用；當歸、桃仁、艾葉蒸餾提取揮發(fā)油(1-6小時)，并用β-環(huán)狀糊精包結(jié)備用；具體包合方法為揮發(fā)油用1-3倍體積的乙醇稀釋，再稱取相當于揮發(fā)油6-10倍量的β-環(huán)糊精，按β-環(huán)糊精∶水＝1-10g∶20-50ml的比例加入水，微熱使溶解，并保持溶液溫為20-40℃，在電動攪拌下，緩緩滴入揮發(fā)油的乙醇液，加完后繼續(xù)攪拌1-3小時，置0～20℃，靜置10-48小時，抽濾，濾餅置40～60℃干燥，研細，即可；提取揮發(fā)油后的水液另器收集，藥渣加至少2倍的水(一般為2-16倍)煎煮至少0.5小時(0.5-3小時)，濾過，與提取揮發(fā)油后的水液合并，減壓濃縮至相對密度1.08～1.10(60℃測)，加入至少1倍量(優(yōu)選1.5倍量)的乙醇，攪勻10-40分鐘，0-30℃靜置6小時以上(優(yōu)選48小時)，濾出上清液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏；上述乙醇提取后的稠膏與水煎膏、阿膠膏和β-環(huán)狀糊精包結(jié)物混合，即得本發(fā)明組合物。
顆粒劑上述水煎膏和阿膠膏混合后，加入糊精、甜葉菊苷，充分混勻，置70～75℃真空干燥，粉碎，與β-環(huán)狀糊精包結(jié)物混勻，制成1000g顆粒，分裝，即得棕褐色顆粒。
鑒別(1)取本品10g，研細，加硅藻土5g，拌勻，加乙醇50ml，回流提取2次，每次0.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，殘渣以25ml0.1M鹽酸溶液分4次溶解，過濾，合并濾液，在充分攪拌下滴加飽和雷氏銨鹽溶液10ml，冰箱放置1小時，濾過，殘渣及濾紙以15ml水分次洗滌，棄去濾液及洗液，沉淀以丙酮15ml溶解，向丙酮液中滴加1％的AgNO3溶液至不再有沉淀產(chǎn)生，過濾，沉淀以少量丙酮洗滌，合并濾液及洗液，水浴蒸干，殘渣以無水乙醇溶解，上中性氧化鋁柱(中性氧化鋁5g，柱內(nèi)徑0.9cm)，先以無水乙醇15ml沖柱，洗脫液棄去，再以70％乙醇50ml洗脫，洗脫液蒸干，殘渣以2ml甲醇溶解，作為供試品溶液。另取鹽酸水蘇堿對照品，加甲醇制成每1ml含1mg/ml的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-鹽酸-水(8∶2∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘鉍試液，晾干，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點。
(2)取本品10g，研細，加乙醚50ml，加熱回流1小時，濾過，濾液揮干，殘渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液。另取當歸對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10μl，對照藥材溶液2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(17∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(3)取本品10g，研細，加甲醇50ml，水浴回流提取1小時，濾過，濾液水浴蒸干，殘渣加水20ml，微熱使溶解，以醋酸乙酯提取3次(15、10、10ml)，合并萃取液，以2％碳酸鈉溶液萃取3次(10、10、10ml)，合并碳酸鈉萃取液，用2M深度的鹽酸調(diào)節(jié)PH至2，以乙醚萃取3次(15、10、10ml)，合并乙醚液，揮干，殘渣加無水乙醇1ml，使溶解，作為供試品溶液。另取艾葉對照藥材2g，同法制得對照藥材溶液，照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，分別吸取上述兩種溶液各5μl，點于同一硅膠G薄層板上，以苯-氯仿-冰醋酸(6∶5∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主斑點。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物顆粒劑符合顆粒劑項下的有關(guān)各項規(guī)定(中國藥典2000年版一部附錄IC)。
含量測定取裝量差異項下的顆粒適量，取約3.0g，精密稱定，加硅藻土3g，研勻，置索氏提取器中，加甲醇100ml，回流提取6小時，放冷，過濾，提取液回收甲醇，水浴蒸干，殘渣加水40ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇提取4次(30、30、20、20ml)合并正丁醇萃取液，用2％NaOH溶液洗滌2次(50、50ml)，棄去堿液，正丁醇液用50ml水洗滌一次，水液棄去，正丁醇水浴蒸干，殘液加甲醇溶解并定容至2ml，搖勻，作為供試品溶液。另取黃芪甲苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液3～5μl，對照品2μl、4μl，分別交叉點于同一硅膠G板上，以氯仿-甲醇-水(30∶10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘約5～7分鐘，至斑點顯色清晰，在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)進行掃描。λS＝530nm，λR＝700nm，測量供試品與對照品吸收度積分值，計算，即得。
本品以黃芪甲苷(C41H68O14)計，含有黃芪甲苷0.45mg/g。
實施例2處方黃芪1470g阿膠35g益母草1470g桃仁35g 當歸35g艾葉35g制備方法組合物的制備同實施例1；膠囊劑上述水煎膏和阿膠膏混合后，加入糊精等粘合劑，充分混勻，置60～80℃真空干燥，粉碎，與β-環(huán)狀糊精包結(jié)物混勻，加入淀粉等填充劑制粒，裝膠囊，即得本發(fā)明膠囊劑。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物膠囊劑符合膠囊劑項下的有關(guān)各項規(guī)定。
定性和定量檢測同實施例1。
本品含有黃芪甲苷0.48mg/g。
實施例3處方黃芪700g阿膠150g益母草500g桃仁350g當歸690g艾葉690g制備方法組合物的制備同實施例1；片劑上述本發(fā)明組合物的提取物混合后，加入糊精等粘合劑，充分混勻，置60～80℃真空干燥，粉碎，加入淀粉等填充劑、硬脂酸鎂等潤滑劑以及羧甲基纖維素鈉等崩解劑混勻，制粒，壓片，即得本發(fā)明片劑。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物片劑符合片劑項下的有關(guān)各項規(guī)定。
定性和定量檢測同實施例1。
以黃芪甲苷(C41H68O14)計，含量為0.41mg/g。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其由以下重量配比的組分組成黃芪10-50％、阿膠1-10％、益母草10-50％、桃仁1-15％、當歸10-30％、艾葉1-10％，所述組分的來源可以是中藥材或相當于上述中藥材生藥量的中藥提取物。
2.權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中所述的組分組成為黃芪25-40％、阿膠4-7％、益母草25-40％、桃仁5-13％、當歸10-25％、艾葉4-8％。
3.權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中所述的組分組成為黃芪32％、阿膠6％、益母草32％、桃仁10％、當歸13％、艾葉7％。
4.權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中，黃芪和益母草為水提物；阿膠為烊化物；桃仁、當歸、艾葉為該三味藥的揮發(fā)油和水提物再經(jīng)醇反提后得到的醇提物；所述桃仁為炮制后的桃仁。
5.一種治療產(chǎn)后疾病的藥物，其中包括權(quán)利要求1-3任一項所述的中藥組合物和藥學(xué)可接受的輔料，該藥物中黃芪甲苷的含量至少為0.4mg/g。
6.權(quán)利要求5所述的藥物，其中所述藥物為口服劑型，其為蜜丸、濃縮水蜜丸、水丸、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑、膏劑、口服液或糖漿劑。
7.權(quán)利要求5所述的藥物的制備方法，包括以下步驟(1)將阿膠烊化制成烊化阿膠膏；(2)黃芪、益母草加水提取濃縮至相對密度1.00-1.45制成水煎膏；(3)將當歸、桃仁、艾葉先經(jīng)水蒸餾提取得到揮發(fā)油，取出提揮發(fā)油后的水液，藥渣先用水提取，提取液與提揮發(fā)油后的水液合并，濃縮至相對密度1.0～1.6，加入醇溶液醇沉，取上清液濃縮至相對密度1.10-1.50的浸膏；(4)將上述烊化阿膠膏、水煎膏、揮發(fā)油和醇沉浸膏混合。
8.權(quán)利要求7所述的藥物的制備方法，其中還包括將步驟(3)中得到的揮發(fā)油用乙醇作為溶劑，以β-環(huán)糊精包結(jié)制成揮發(fā)油包結(jié)物的過程。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物的制備方法，其中，所述的制備方法還包括將烊化阿膠膏、水煎膏和醇沉浸膏混合，加入輔料，干燥，粉碎；再與揮發(fā)油包結(jié)物和矯味劑混勻，制粒，干燥，得到所述的藥物。
10.權(quán)利要求1所述的組合物在制備治療產(chǎn)后疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物和含有該組合物的藥物，以及該藥物的制備方法和應(yīng)用，其中組合物的組分包括黃芪10－50％、阿膠1－10％、益母草10－50％、桃仁1－15％、當歸10－30％、艾葉1－10％，所述組分的來源可以是中藥材或相當于上述中藥材生藥量的中藥水提取物；本發(fā)明的中藥組合物可用于治療產(chǎn)婦血虧血淤等產(chǎn)后疾病。
文檔編號A61K35/36GK1833682SQ20061000007
公開日2006年9月20日 申請日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者程麗芳, 賈元印, 王樹堂, 劉同彥, 陳志國 申請人:吉林省力源藥業(yè)股份有限公司