專利名稱：包含信號提供試劑、植入物材料和藥物的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于不可降解和可降解的關(guān)于設(shè)定其信號發(fā)生特性和 控制其治療有效性的可植入醫(yī)用裝置的材料的組合物或組合，并且涉及 基于其信號的產(chǎn)生，控制可降解或部分可降解的如此構(gòu)成的醫(yī)用裝置的 降解的方法，并且涉及用于監(jiān)控治療活性成分的治療有效性和/或從這 類裝置中的釋放的方法。
背景技術(shù)：
由根據(jù)其具體的生化和機械特性選擇的不同類型的材料制成超短 期植入物；短期植入物，諸如矯形外科手術(shù)螺釘、夾板、指甲或?qū)Ч芎?注射針頭；以及長期植入物，如關(guān)節(jié)假體、人造心臟瓣膜、血管假體、
支架；還有皮下或肌內(nèi)類植入物。這些材料必須適合于永久地在體內(nèi)使 用，不會釋放毒性物質(zhì)并且具有特定的機械和生化特性。使用新材料制 造這類植入物能夠逐步改善植入物的功能性。特別是在這方面，使用部 分可降解/可溶解或完全(生物-)可降解的系統(tǒng)。
這類植入物的明顯問題在于由于使用了新材料，所以提供的物理特 性有限，如在醫(yī)學(xué)成像方法中，例如在施用，回訪或控制正確的解剖位 置過程中或其它診斷或治療原因，例如不足的射線不透性或抗磁性、順 磁性、超順磁性或鐵磁性。特別地，生物可降解材料，諸如聚內(nèi)酯酸及 其衍生物、膠原、清蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素等一般為射 線可透過的。這還適用于例如聚合物，如聚氨酯；聚(乙烯醋酸乙烯酯)； 聚硅氧烷；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯?；?基丙烯酸酯；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚(酯尿烷)、聚(瞇尿烷)、聚(酯 脲)；聚醚，如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、普流尼克(phironics)、聚四 亞曱基二醇；乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯 基乙酸鄰苯二曱酸酯)；聚對二甲苯，其基于材料的特性，極其適合于 生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。特別地，它們還適合于不能再吸收的醫(yī)用植入物，這些 植入物由聚合物或復(fù)合材料組成，并且基本上為僅弱的射線不透性的或 為射線可透過的。
與此相反，存在其它的材料要求，它們經(jīng)受通過磁共振斷層攝影術(shù) 方法的診斷。與基于施用電離輻射的常規(guī)X-射線診斷相反，磁共振斷 層攝影術(shù)(MRI)并不基于電離輻射，而是基于磁場的產(chǎn)生、射頻能量和 磁場梯度。產(chǎn)生的信號主要基于測定的激發(fā)質(zhì)子的弛豫時間Tl(縱向) 和T2(橫向)和組織中的質(zhì)子密度。由此， 一般而言，例如，使用造影劑 材料以便影響組織或組織切片中產(chǎn)生的質(zhì)子密度和/或他豫時間，例如 Tl、 T2或質(zhì)子密度。
另 一個問題在于一般改進可植入醫(yī)用裝置，以便改善其成像特性。 例如，向聚合物材料中加入射線不透性填充劑以便改善其可見度。就此 而言，典型的填充劑為BaS04、堿式碳酸鉍或金屬如鴒、或其它鉍鹽， 如堿式硝酸鉍和氧化鉍[參見美國專利US3,618，614。其它類型的改進例 如為將卣化的化合物或基團引入聚合物基質(zhì)。作為其實例，本文引述美 國專利US 4,722,344、 US5，177，170和US5，346，981。
這類填充劑的缺陷例如在于改變了基礎(chǔ)材料特性，諸如光學(xué)性能、 機械強度、柔性、耐酸和耐堿性。所述方法的另一個缺陷在于，例如一 般必須加入最少量的射線不透性填充劑或卣化成分，以便產(chǎn)生任何明顯 的射線不透性，然而，這類填充劑材料在聚合物前體中的溶解性有限。
相當(dāng)?shù)膯栴}在例如基于金屬的植入物材料、血管內(nèi)裝置中確實普遍 存在，其暫時或永久地在體內(nèi)。作為這類裝置的實例，應(yīng)提及支架，其 一般由金屬制成。支架的施用是必須的侵入性方法，其中支架的正確定
位具有顯著的臨床重要性。為此，通常通過成像方法，例如x射線的方
法在施用期間和之后顯影。基于使用的合金和低的材料重量，和其薄的 壁和低的材料強度，即使在其存在時顯影很弱?？梢园凑宅F(xiàn)有技術(shù)使用 吸收電離輻射的某些射線不透性成分，和生物相容的那些金屬合金，然 而，它們一般對機械和(生物-)化學(xué)特性具有負面影響。
其它現(xiàn)有技術(shù)的方法基于帶標(biāo)記(band marker)的施用，這些帶 標(biāo)記為壓制的、粘結(jié)的或以電化學(xué)方式沉積的射線不透性材料或金屬涂 層。
這些解決方案的缺陷在于，例如帶標(biāo)記在施用過程中可能完全移位 或分離，此外，如果它們?yōu)殇h利的或連接在植入物的外緣上，那么它們 機械地損傷血管內(nèi)壁組織并且使周圍組織受損.在最壞的情況下，帶標(biāo) 記導(dǎo)致可以使植入物無效的并發(fā)癥。此外，這類帶可以產(chǎn)生粗糙的表面， 從而可能導(dǎo)致隨后在其上形成血栓。
其它現(xiàn)有技術(shù)方法使用了基于金屬的涂層，它們可以通過CVD、 PVD或電化學(xué)方法產(chǎn)生。然而，為了能夠獲得足夠的射線不透性涂層， 產(chǎn)生粘合在金屬基體上的涂層厚度不足以滿足置于這類植入物上的機 械要求，由此不足以確保這類植入物的安全性和有效性。
另一方面，電化學(xué)法僅具有有限的適合性，因為涂層的沉積一般與 具有惡化的血液-相容性的粗糙表面相關(guān)，乃至根據(jù)下面的基體的不同， 與脆裂，腐蝕相關(guān)，或?qū)е禄w的基礎(chǔ)材料特性的其它損害。 一般已知 這類局限針對的是基于鈦的合金，作為脆裂和與其相關(guān)植入物功能的結(jié) 果，其機械特性明顯變差。
射線不透性材料的離子束輔助的植入存在缺陷，即它們極其昂貴， 成本高并且僅具有有限的應(yīng)用性，尤其是因為發(fā)生從熔化金屬中蒸發(fā)出 超過實際置于其上幾倍的量，所以涂層的沉積和生長變得不規(guī)則并且難 以控制，且例如使得難以以受控方式實現(xiàn)來自熔化物合金的注入，這是 因為元素的不同的蒸發(fā)速率。
另外已知的是在植入體中或在植入體的部分中或在涂層中包含活 性成分的可植入醫(yī)用裝置。通過植入體、植入體的部分或涂層的完全或 部分降解或不降解，釋放活性成分。這類可植入醫(yī)用裝置為本領(lǐng)域技術(shù) 人員在"組合裝置"名稱下所公知的。就包含活性成分的不可降解和可降 解的材料而言，特別需要控制活性成分在體內(nèi)的釋放。
有關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的綜述表明結(jié)合有活性成分的這類裝置不能從體外 有效地控制活性成分的釋放，這是因為所用的活性成分自身在處理時不 具有任何信號發(fā)生特性.此外，如果使用其中包埋活性成分的在生理流 體存在下可降解或可溶解的材料，那么其降解速率與活性成分的釋放無 關(guān)，甚至通過信號檢測方法可見基質(zhì)材料的也是如此。尤其是考慮到現(xiàn) 有技術(shù)，這種情況的一個實例由藥物-洗脫支架代表，其活性成分的釋 放基于極其昂貴的臨床前研究中昂貴的體外和體內(nèi)研究確定。然而，在 這類臨床研究中，僅可以通過間接參數(shù)，諸如植入后數(shù)月后的再狹窄率、 相關(guān)血管的壁厚、透入能力等采集裝置的臨床有用的信息.對于活性成
分釋放控制的實際局限，在這點上參照Schwart等，Circulation. 2002; 106:1867。
因此，對用于診斷和治療目的通過成像方法在其施用期間或之后可 檢測的醫(yī)用植入物存在需求，所述成像方法基于電離輻射、射頻輻射、 熒光或發(fā)光、或基于聲音的方法等。
特別地，需要在產(chǎn)生圖像的方法中可視的是完全或部分生物可降解 的或生物可蝕解的植入物，并且在相應(yīng)的非侵入性測定和檢測方法中， 例如產(chǎn)生圖像的方法中的降解率在保留時間內(nèi)是可控的，并且能夠在植 入/組織限制和新組織生長的獲得上、在植入有效性與治療效果之間建 立相關(guān)性。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明在一個方面中提供了在產(chǎn)生圖像的方法中可見的植入 物，其優(yōu)選同時可以在盡可能多的基于不同物理原理的產(chǎn)生圖像的方法 中可見。本發(fā)明的實施方案通常能夠通過放射照相法，控制可植入醫(yī)用 裝置在施用過程中正確的原位解剖定位，而且能夠使用基于非壓迫性或
非侵入性的檢測方法，例如基于MRI隨訪和監(jiān)測治療效果。
此外，本發(fā)明提供了可植入醫(yī)用裝置的組件，其含有治療活性成分 并且控制地釋放它們，例如就可降解或部分可降解的組成部分而言，降 解程度可與治療活性成分的釋放程度相關(guān)；或就不可降解的釋放活性成 分的裝置而言，使活性成分與信號發(fā)生劑偶聯(lián)，并且裝置或裝置部件中 信號的衰減表明活性成分的釋放程度。
此外，在另外的方面中本發(fā)明能夠控制活性成分從植入物中的釋 放，以便局部檢測從可植入醫(yī)用裝置釋放入生物體、器官、組織或細胞 的特定區(qū)室，尤其是在特定細胞類型中的活性成分的富集。另外，本發(fā) 明提供了用于可植入醫(yī)用裝置的方法和治療有效性可受到或不受活性 成分釋放控制的可植入醫(yī)用裝置，該方法通過在生物體、器官、組織或 細胞的區(qū)室，尤其是在特定細胞類型中富集信號發(fā)生劑來進行，其中這 些信號發(fā)生劑已經(jīng)具有內(nèi)在的信號發(fā)生特性或僅通過生物機制在體內(nèi) 被轉(zhuǎn)化成信號發(fā)生劑。例如，如果將可植入醫(yī)用裝置作為惡性組織中的 組織替代物施用，并且它在轉(zhuǎn)移或肺瘤摘除后改變并且實現(xiàn)目的，即由 靶向基團導(dǎo)致的信號發(fā)生劑釋放，由于選擇性富集而使得植入物的直接 或可傳染(communicable)環(huán)境再現(xiàn)，使得它們在這類改變的細胞或組織 類型中可見，那么這是尤其優(yōu)選的。
此外，本發(fā)明提供了能夠通過限制乃至破壞功能性的混合可檢測的 物質(zhì)而不損害植入物材料組成的方法。
在一個方面中，本發(fā)明提供了能夠用于可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī) 用裝置的組成部分的組合物或組合，其在信號發(fā)生特性方面是可調(diào)整 的。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于可植入醫(yī)用裝置的組合物或組
合，其在鑒定期限方面即可檢測特性的時間可利用性是可調(diào)整的。
在另 一個方面中，本發(fā)明提供了用于可通過不同測量和檢測方法檢 測的可植入醫(yī)用裝置的組合物或組合。
另外，本發(fā)明的一個方面提供了用于可植入醫(yī)用裝置的組合物或組 合，其能夠通過信號發(fā)生方法檢測治療活性成分釋放范圍，尤其是治療 活性成分從可植入醫(yī)用裝置或從可植入醫(yī)用裝置的組成部分中的釋放
范圍或者從可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分中釋放的活 性成分在生物體區(qū)室、器官、組織、或者組織或細胞類型中的富集，或 這兩種情況。
本發(fā)明的另 一個方面提供了用于可植入醫(yī)用裝置的組合物或組合， 其能夠優(yōu)選通過使得植入物-組織邊界可見的測量和檢測方法或根據(jù)信 號發(fā)生劑的釋放和/或其在生物體區(qū)室、器官、組織、或者組織或細胞 類型，優(yōu)選在緊鄰植入醫(yī)用裝置處的富集而控制植入物的有效性。
本發(fā)明的另 一個方面提供了用于在插入動物或人體后釋放用于診 斷和/或治療目的的信號發(fā)生劑的可植入醫(yī)用裝置的組合物或組合。在 該方面的一個優(yōu)選的實施方案中，信號發(fā)生和治療/診斷劑基本上同時 釋放，且最優(yōu)選這些試劑彼此偶聯(lián)或結(jié)合。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用 裝置組成部分的組合物或組合，其能夠?qū)崿F(xiàn)信號發(fā)生特性的設(shè)立，即在 其中所述裝置或其組成部分可檢測的測量和檢測方法中進行調(diào)整，或確 立信號發(fā)生劑和/或治療活性成分的釋放是否直接由可植入醫(yī)用裝置或 可植入醫(yī)用裝置的組成部分中釋放，即導(dǎo)致所述裝置或該裝置的組成部 分中信號發(fā)生劑的缺失，或間接地通過在生物體區(qū)室、器官、組織、或 者組織或細胞類型中的富集，或它們兩者。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于基于其信號發(fā)生控制可降解或 部分可降解的如此構(gòu)成的醫(yī)用裝置的方法，和監(jiān)控其治療有效性和/或
治療活性成分從這類裝置中釋放的方法。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種方法，該方法能測定活性成分 從可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分中釋放的程度，并且該
方面還提供了一種能測定從可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成 部分中釋放的活性成分的活性成分富集程度的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本發(fā)明提供了下列組合，包含
a. 至少一種信號發(fā)生劑，其在物理、化學(xué)和/或生物測量或檢測方法中 直接或間接地產(chǎn)生可檢測信號；
b. 至少一種用于制備可植入醫(yī)用裝置和/或可植入醫(yī)用裝置的至少一種 組成部分的材料；
c. 至少一種治療活性成分，其在動物或人生物體內(nèi)直接或間接地實現(xiàn)治 療功能，并且在動物或人生物體內(nèi)直接或間接地從可植入醫(yī)用裝置或可 植入醫(yī)用裝置的組成部分中釋放。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了可植入醫(yī)用裝置或其組成部 分，包含如下文所定義的至少一種信號發(fā)生劑和至少一種治療活性劑。 在一個優(yōu)選的實施方案中，在裝置插入人或動物體后，所述信號發(fā)生劑 和所述治療劑同時從其中釋放.
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備可植入醫(yī)用裝置的組 合，其包含第一和第二信號發(fā)生劑，它們可在物理、化學(xué)和/或生物測 量或驗證方法中直接或間接地產(chǎn)生可檢測信號，其中在第二試劑產(chǎn)生可 檢測信號的方法中基本上不可檢測到第 一試劑。
優(yōu)選如上所述這種組合可以用于制備插入人或動物體內(nèi)的可植入 醫(yī)用裝置，用于藥物-遞送植入物等，例如作為裝置的涂層或涂層中的 成分，或作為裝置自身的至少一部分或構(gòu)成材料。在另一個實施方案中， 本發(fā)明涉及用于測定活性劑從完全或部分可降解或可溶解的可植入醫(yī) 用裝置或其組成部分中的釋放程度的方法，所述裝置包含至少一種信 號發(fā)生劑，它在物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法，尤其是在成像 方法中直接或間接地產(chǎn)生可檢測信號；和至少 一種待在人或動物體中釋 放的治療活性劑，并且其中例如在將所述裝置插入人或動物體后，該裝 置在生理流體存在下至少部分釋放治療活性劑與信號發(fā)生劑，并且其中 可以通過使用非侵入性成像方法檢測釋放的信號發(fā)生劑來確定活性劑 釋放的程度。
在另 一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于測定活性劑從生物不可降解 的可植入醫(yī)用裝置或其組成部分中的釋放程度的方法，所述生物不可降 解的可植入醫(yī)用裝置或其組成部分通過使用一種組合制備，該組合包
含信號發(fā)生劑，它在物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法，尤其是 在成像方法中直接或間接地產(chǎn)生可檢測信號；和待在人或動物體中釋放 的治療活性劑，并且其中可以通過使用非侵入性成像方法檢測釋放的信 號發(fā)生劑來確定活性劑釋放的程度。
優(yōu)選從本發(fā)明的實施方案中排除用于直接注入或引入人或動物體 的微球，其中任選包含金屬和或藥物的。
信號發(fā)生材料
本發(fā)明的信號發(fā)生材料可以選自可降解、部分可降解或不可降解的 無機物、有機物或無機-有機復(fù)合物。信號發(fā)生材料應(yīng)理解為它們在物 理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法中可產(chǎn)生可檢測信號，例如在產(chǎn)生 圖像的方法中。對本發(fā)明而言，信號處理是否僅針對診斷或治療目的并 不重要。
一般的成像方法為例如，基于電離輻射的放射照相法，例如常規(guī) 的X-射線法和基于X-射線的裂像(split-image)方法，諸如計算機X線斷 層掃描術(shù)；透射型中子斷層術(shù)；射頻磁化，諸如磁共振斷層攝影術(shù)；其 它基于放射性核素的方法，諸如閃爍照相術(shù)；單光子發(fā)射計算機斷層照 相術(shù)(SPECT);正電子發(fā)射計算機斷層照相術(shù)(PET);基于超聲的方法 或熒光檢查法或基于發(fā)光或熒光的方法，諸如內(nèi)滲熒光光誥法、拉曼光 譜法、熒光發(fā)射光譜法、電阻抗波譜法、比色法、光學(xué)相干性斷層攝影 術(shù)等，還有電子自旋共振(ESR);射頻(RF)和微波激光以及類似方法.
信號發(fā)生劑可以基于金屬并且選自金屬、金屬氧化物、金屬碳化物、 金屬氮化物、金屬氮氧化物、金屬碳氮氧化物、金屬碳氧化物、金屬氮 氧化物、金屬碳氮碳化物、金屬氫化物、金屬醇鹽、金屬卣化物、無機 或有機金屬鹽、金屬聚合物、茂金屬和其它選自粉末、溶液、分散體、 懸浮液、乳狀液的有機金屬化合物。
優(yōu)選的基于金屬的試劑尤其是來自0-價金屬、金屬氧化物或其混合
物的納米形態(tài)的納米粒子。所用的金屬或金屬氧化物還可以為磁性的； 實例為，但不限于其它金屬-鐵、鈷、鎳、錳或其混合物，例如鐵-鉑混 合物，或以磁性金屬氧化物、氧化鐵和鐵酸鹽作為實例。
可以優(yōu)選使用半導(dǎo)體納米粒子，其實例為來自II-VI族、III-V族、 IV族半導(dǎo)體。II-VI族半導(dǎo)體為，例如MgS、 MgSe、 MgTe、 CaS、 CaSe、 CaTe、 SrS、 SrSe、 SrTe、 BaS、 BaSe、 BaTe、 ZnS、 ZnSe、 ZnTe、 CdS、 CdSe、 CdTe、 HgS、 HgSe、 HgTe或其混合物。優(yōu)選III-V族半導(dǎo)體的 實例為例如GaAs、 GaN、 GaP、 GaSb、 InGaAs、 InP、 InN、 InSb、 InAs、 AlAs、 A1P、 AlSb、 A1S及其混合物。將鍺、鉛和硅選作IV族半 導(dǎo)體的典型例子。此外，半導(dǎo)體還可以包含來自一個族以上的半導(dǎo)體的 混合物，包括上述所有的族。
此外，優(yōu)選選擇絡(luò)合形成的基于金屬的納米粒子。本文包括所謂的 核-殼結(jié)構(gòu)，正如Peng等在"Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability和Electronic Accessibility", Journal of the American Chemical Society,(1997) 119:7019-7029中清楚描述的，并且通過引用清楚地包括于此。本文優(yōu) 選半導(dǎo)體納米粒子，其形成l-30nm直徑，尤其優(yōu)選l-15nm的核，在 其上形成在1- 50單層，尤其優(yōu)選1-15單層的其它半導(dǎo)體納米粒子結(jié)晶。 在這種情況中，核和殼可以以如上所述任意所需組合存在，在具體的實 施方案中，優(yōu)選將CdSe和CdTe作為核并且將CdS和ZnS作為殼。
在一個的具體的實施方案中，產(chǎn)生信號的納米粒子對在Y射線到微 波射線波長范圍內(nèi)的射線具有吸收特性或具有發(fā)射射線，尤其是在60 nm或60 nm以下范圍內(nèi)的射線的特性，其中可以優(yōu)選通過對核和殼的 粒徑和直徑進行相應(yīng)選擇，來設(shè)定20 ~ 1000 nm范圍的光量子發(fā)射或選 擇這類如果自身接觸射線就發(fā)射不同波長量子的顆粒的混合物。在一個 優(yōu)選的實施方案中，選擇的納米粒子為熒光的，尤其是無熒光淬滅。
此外，產(chǎn)生信號的基于金屬的試劑可以選自鹽或金屬離子，它們優(yōu) 選具有順磁性，例如鉛(II)、鉍(II)、敘(III)、鉻(III)、錳(II)、錳(III)、
鐵(n)、鐵(ni)、鈷(ii)、鎳(n)、銅(n)、鐠(in)、釹(ni)、釤(ni)或鐿(ni)、 鈥(iii)或鉺(in)等。尤其是基于顯著磁矩，尤其最優(yōu)選釓(ni)、鋱(ni)、 鏑(in)、鈥(in)和鉺(ni)。此外，可以選自放射性同位素。少量可應(yīng)用
的放射性同位素的實例包括H3、 Be 10、 0 15、 Ca49、 Fe60、 In 111、 Pb210、 Ra220、 Ra224等。 一般而言，這類離子作為螯合物或復(fù)合物 存在，其中例如使用諸如二亞乙三胺五乙酸(，，DTPA")、乙二胺四乙酸 ("EDTA")或四氮雜環(huán)十二烷-N，N，,N"，N"'-四乙酸("DOTA")作為鑭系 元素和順磁性離子化合物的螯合劑或配體。其它典型的有機絡(luò)合劑為 例如公布在Alexander, Chem. Rev. 95:273-342(1995)和Jackels, Pharm. Med. Imag， Section III， Chap. 20， p645(19卯)中的那些。本發(fā)明中其它 有用的螯合劑可以在下列文獻中找到美國專利US 5,155,215、 US 5,087,440、 US 5,219,553、 US 5,188,816、 US 4,885,363、 US 5,358,704、 US 5,262,532;和Meyer等，Invest. Radiol. 25: S53(1990);還有美國專 利US 5,188,816、 US5，358，704、 US 4,885,363和US 5,219,553。最優(yōu)選 原子序數(shù)為57-83的鑭系元素族或具有原子序數(shù)為21-29或42或44的 過渡金屬的鹽和螯合物。
尤其優(yōu)選順磁性含有全氟烷基的化合物，例如它們描述在德國待審專利 DE 196 03 033、 DE 197 29 013和WO 97/26017中，本發(fā)明將它們引入 本文，進一步作為參考的是如下通式的抗磁性含有全氟烷基的物質(zhì)
R<PF>-L<II>-G<III>，其中R〈PF〉表示帶有4~30個碳原子的全氟烷 基，LO表示連接基且G〈II》表示親水性基團。連接基L為直接鍵、 -S02-基團或帶有至多20個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，其可以被一個或 多個-OH、 -COO<->、 -803-基團和/或(如果必要)一個或多個-0-、 -S-、 -CO-、 -CONH畫、-NHCO畫、-CONR-、 -NRCO-、 -S02-、 -P04-、 -NH-、 -NR-基團、芳基環(huán)取代或含有旅漆，其中R表示d C2。烷基，其還可 以含有和/或具有一個或多個O原子和/或被-COOo或S03-基團取代。
親水性基團G《I》可以選自單糖或二糖、 一個或多個-COOo或 -803<->-基團、二羧酸、間苯二甲酸、吡啶甲酸、苯磺酸、四氫吡喃二 曱酸、2，6-吡啶二甲酸、季銨離子、氨基多元羧酸、氨基二聚乙二醇磺 酸、氨基聚乙二醇基團、SOHCH2)2-OH-基團、帶有至少兩個羥基的多 羥基烷基鏈或帶有至少兩個乙二醇單元的一個或多個聚乙二醇鏈，其中
聚乙二醇鏈被-011或-0<:113-基團或類似連接終止。在這方面，明確地
將7>布的德國專利DE 199 48 651引入作為參考。
在具體的實施方案中可以優(yōu)選選擇處于與酞蕢的金屬復(fù)合物形式 的順磁性金屬,尤其是如Phthalocyanine Properties and Applications, Vol. 14, C. C. Leznoff和A. B. P. Lever， VCH Ed.中所述，其中作為實例 提及的有八(l,4，7，10-四氧雜十一基)Gd-酞菁、八(l，4，7,10-四氧雜十一 基)Gd-酞菁、八(l，4，7,10-四氧雜十一基)Mn-酞菁、八(l，4，7，10-四氧雜十 一基)Mn-酞菁，正如US 2004214810中所述并且明確地將其引入作為參 考。
進一步可以優(yōu)選選自超順磁性、鐵磁性或亞鐵磁性信號發(fā)生劑。例 如在磁性金屬中，優(yōu)選合金，在鐵酸鹽中，如y氧化鐵、磁鐵礦或鈷-、 鎳-或錳-鐵酸鹽，優(yōu)選選擇相應(yīng)的試劑，尤其是如下列文獻中描述的顆 粒WO83/03920; WO83/01738; WO85/02772和WO89/03675;美國 專利US4，452，773 ; US4，675,173 ; WO88/00060 ;和美國專利US 4,770,183; WO90/01295和WO卯/01899，將這些文獻明確地引入作為 參考。
此外，尤其是將具有4000埃以下直徑的磁性、順磁性、抗磁性或 超順磁性金屬氧化物晶體優(yōu)選作為可降解的非有機試劑.合適的金屬氧 化物可以選自氧化鐵、氧化鈷、氧化銦等，它們可提供合適的信號產(chǎn)生 特性并且尤其是具有生物相容性或為生物可降解的。最優(yōu)選具有小于 500埃直徑的該組晶體試劑。這些晶體可以與大分子物質(zhì)共價結(jié)合或非 共價結(jié)合并且被修飾，如上述基于金屬的信號發(fā)生劑。
此外，含沸石的順磁體和含釓的納米粒子選自多金屬氧酸鹽，優(yōu)選 鑭系元素的氧酸鹽(例如K9GdW10036)。
優(yōu)選將磁性信號發(fā)生劑的平均粒徑限制在最大5 nm，以便將產(chǎn)生圖 像的特性最優(yōu)化，并且尤其優(yōu)選磁性信號產(chǎn)生顆粒具有2 nm~l jim， 最優(yōu)選5nm 200 nm的粒徑。例如，超順磁性信號發(fā)生劑可以選自所 謂的具有大于50 nm粒徑的SPIOs(超順磁性氧化鐵)或具有小于50 nm 粒徑的USPIOs(超小超順磁性氧化鐵)。
本發(fā)明可以優(yōu)選選自內(nèi)嵌富勒烯(endohedral fullerenes)的信號發(fā)生 劑，正如例如美國專利US5，688，486或WO 9315768所披露的，將這些 文獻引入作為參考。進一步優(yōu)選富勒烯衍生物及其金屬復(fù)合物。尤其優(yōu) 選富勒烯種類，其包含具有60， 70， 76， 78， 82, 84，卯，96或更多
碳原子的碳簇?？梢詮臍W洲專利EP1331226A2中收集到這類物質(zhì)的綜 述，并且明確地將該文獻引入本文作為參考。還可以選擇其它的金屬富 勒烯或具有任意金屬基成分的內(nèi)嵌碳-碳納米粒子。特別優(yōu)選這類內(nèi)嵌 富勒烯或內(nèi)金屬富勒烯烴(endometallo fullerenes )，例如其含有稀土金 屬，諸如鈰、釹、釤、銪、禮、鋱、鏑或鈥。此外，尤其優(yōu)選使用碳涂 敷的金屬納米粒子，諸如碳化物。納米形態(tài)的碳物質(zhì)的選擇并不限于富 勒烯烴，因為可以優(yōu)選選自其它納米形態(tài)的碳種類，諸如納米管、onions 等。在另一個實施方案中，可以優(yōu)選選自非-內(nèi)嵌或內(nèi)嵌形式的富勒烯， 其含有鹵化的，優(yōu)選碘化的基團，正如美國專利US 6,660,248中披露的，
將該文獻引入本文作為參考。
在某些實施方案中，還使用了不同規(guī)格的這類信號發(fā)生劑的混合 物，這取決于所需信號發(fā)生材料特性的所需特性。所用的信號發(fā)生劑一 般可以具有0.5 nm ~ 1000 nm的大小，優(yōu)選0.5 nm ~卯0 nm,尤其優(yōu)選 0.7-100nm。在這方面，可以將基于金屬的納米粒子作為粉末、極性、 非極性或兩性溶液、分散液、懸浮液或乳狀液提供。納米粒子基于其較 大的表面積與體積比易于修飾。例如，可以通過疏水性配體，例如使用 三辛膦以非共價結(jié)合的方式修飾或以共價結(jié)合方式修飾所選擇的納米 粒子。共價配體的實例為巰基脂肪酸、氨基脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸 酯基團或其混合物，例如油酸和油胺。
可以使用兩親成分將本發(fā)明的信號發(fā)生劑包囊在膠束或脂質(zhì)體內(nèi) 或可以將其包嚢在聚合物殼內(nèi)，其中膠束/脂質(zhì)體可以具有2 nm~800 nm的直徑，優(yōu)選5~200 nm，尤其優(yōu)選10~25 nm。不限于具體的理 論，膠束/脂質(zhì)體的大小依賴于疏水性和親水性基團的數(shù)量、納米粒子 的分子量和聚集數(shù)量。在水溶液中，尤其優(yōu)選使用支鏈或非支鏈兩親物 質(zhì)，以便實現(xiàn)將信號發(fā)生劑包囊在脂質(zhì)體/膠束內(nèi)。在一個優(yōu)選的實施 方案中，根據(jù)所需的膠束大小的環(huán)境，膠束的疏水性核由此包含多個疏 水性基團，優(yōu)選1 200個，尤其優(yōu)選1~100個且最優(yōu)選1~30個。
疏水性基團優(yōu)選由烴基或殘基或含硅的殘基，例如聚硅氧烷鏈組 成。此外，它們可以優(yōu)選選自基于烴的單體、低聚物和聚合物，或選自 脂質(zhì)或磷脂或包含其組合，尤其是甘油酯，諸如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 膽堿、或聚乙交酯、聚丙交酯、聚曱基丙烯酸酯、聚乙烯基丁基醚、聚
苯乙烯、聚環(huán)戊二烯基甲基降水片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、 聚硅氧烷。此外，為在膠束中包嚢，還選擇了親水性聚合物，取決于所
需膠束的特性，尤其優(yōu)選聚苯乙烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶鏡卣化 物、聚(曱基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚羥乙基甲基 丙烯酸酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、聚環(huán)氧丙烷、多糖類如瓊脂糖、葡 聚糖、淀粉、纖維素、直鏈淀粉、支鏈淀粉、或任意所需分子量的聚乙 二醇或聚乙烯亞胺。此外，可以使用疏水性或親水性聚合物的混合物或 所用這類脂質(zhì)-聚合物的組合物。在另一個具體的實施方案中，將聚合 物用作共軛嵌段聚合物，其中可以將疏水性或親水性聚合物或其任意所 需的化合物選作2-， 3-或多-嵌段共聚物。
此外，可以使包囊在膠束中的這類信號發(fā)生劑官能化，而使連接基 (基團)在任意所需的位置上連接，優(yōu)選氨基-，巰基，羧基-，羥基-，琥 珀酰亞胺基，馬來酰亞胺基，生物素，搭-或次氨基三乙酸酯基，可以 按照現(xiàn)有技術(shù)使其與任意所需的相應(yīng)的其它分子或組合物以化學(xué)共價 或非共價方式結(jié)合。此處，尤其是特別優(yōu)選生物分子，諸如蛋白質(zhì)、肽、 氨基酸、多肽、脂蛋白、糖胺聚糖、DNA、 RNA或類似的生物分子.
此外，優(yōu)選選自基于非金屬的信號發(fā)生劑的信號發(fā)生劑，例如選自 X-射線造影劑，它可以為離子型的或非離子型的。在離子型造影劑中包 括下列尤其優(yōu)選的化合物的鹽3-乙酰氨基-2，4-6-三碘苯甲酸、3，5-二乙 酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三碘-3，5-二丙酰氨基-苯甲酸、3-乙酰氨 基-5-((乙醜氨基)甲基)-2，4，6-三碘苯甲酸、3-乙酰氨基-5-(乙?；装?基)-2，4，6-三碘苯甲酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-((甲基氨基甲酰基)甲 基)-間苯二甲氨酸、5-(2-甲氧基乙酰氨基)-2，4，6-三硤-N-
2-羥基-l-(甲基 氨基甲?；?-乙氧基l -間苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-]\-甲基間笨 二甲氨酸、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N-(2-羥乙基)-間苯二甲氨酸2-[[2,4，6-三硤-(l-氧代丁基)-氨基l苯基l甲基-丁酸、p -(3-氨基-2，4,6-三碘苯基)-ct -乙基-丙酸、3-乙基-3-羥基-2，4，6-三碘苯基-丙酸、3-[[(二甲氨基)-曱基
氨基-2,4，6-三碘苯基-丙酸(參見Chem. Ber. 93: 2347(1960))、 a-乙基 -(2，4，6-三碘-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-苯基)-丙酸、2-[2-[3-(乙酰氨 基)-2,4，6-三碘苯氧基乙氧基曱基丁酸、N-(3-氨基-2，4,6-三碘苯甲酰 基)-N-苯基-P -氨基丙酸、3-乙酰基-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)氨基-2-甲 基丙酸、5-[(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)甲氨基-5-氧基戊酸、4-[乙基-[2，4，6-
三碘-3-(甲氨基)-苯基氨基-4-氧代-丁酸、3，3'-氧基-雙[2,1-乙二基氧基 -(1-氧代-2,1-乙二基)亞氨基雙-2，4,6-三碘苯曱酸、4,7，10，13-四氧雜十六 烷-l,16-二?；?雙(3-羧基-2，4,6-三碘酰苯胺)、5，5'-(壬二?；啺被?-雙[2，4，6-三碘-3-(乙酰氨基)曱基-苯甲酸、5,5'-(apidol 二亞氨基)雙(2,4，6-三碘-N-曱基-間苯二甲氨酸)、5,5'-(癸二酰基-二亞氨基)-雙(2，4,6-三硤 -N國甲基間苯二甲氨酸)、5,5誦[N，N-二乙?；?(4，9-二氧基-2,ll誦二羥基 -l，12-十二烷二基)二亞氨基雙(2，4，6-三碘-N-曱基-間苯二甲氨酸)、 5，5'5"-(次氨基-三乙酰基三亞氨基)三(2，4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲氨 酸)、4-羥基-3,5-二碘-ot-苯基苯丙酸、3，5-二碘-4-氧代-l(4H)-吡咬乙酸、 1，4-二氫-3，5-二碘-1-曱基-4-氧代-2，6-吡啶二曱酸、5-碘-2-氧代-l(2H)-吡 啶乙酸和N-(2-羥乙基)-2，4，6-三碘-5-[2，4，6-三碘-3-(N-甲基乙酰氨 基)-5-(曱基氨基甲酰基)苯曱酰氨基乙酰氨基-間苯二曱氨酸等，以及其 它文獻中提示的離子型X-射線造影劑，例如在下列文獻中J. Am. Pharm. Assoc， Sci. Ed. 42:721(1953)，瑞士專利480071， JACS 78:3210(1956),德國專利2229360，美國專利US3，476，802， Arch. Pharm.(Weinheim， Germany) 306: 11 834(1973)， J. Med. Chem. 6: 24(1963)， FR-M-6777, Pharmazie 16: 389(1961),美國專利US 2,705,726， 美國專利US2,895，988， Chem. Ber. 93:2347(1960)， SA-A-68/01614, Acta Radiol. 12: 882(1972)，英國專利870321， Rec. Trav. Chim. 87: 308(1968)， 東德專利67209，德國專利2050217，德國專利2405652， Farm Ed. Sci. 28: 912(1973)， Farm Ed. Sci. 28: 996(1973)， J. Med. Chem. 9: 964(1966)， Arzheim.隱Forsch 14: 451(1964)， SE-A-344166,英國專利1346796,美國 專利US2，551,696， US1,993，039, Ann 494: 284(1932)， J. Pharm. Soc.(Japan) 50: 727(1930)，和美國專利US 4,005,188。將本文列出的公 開文獻明確地引入本發(fā)明作為參考。
本發(fā)明中可應(yīng)用的非離子型X-射線造影劑的實例為如 DE-A-2031724中披露的甲泛葡胺；如BE-A-836355中披露的碘帕醇； 如GB-A-1548594中披露的橫海醇；如EP-A-33426中披露的碘曲侖； 如EP-A-49745中披露的碘西醇；如在EP-A-108638中的碘克沙醇；如 美國專利US4，314，055中披露的碘葡醇，如BE-A-846657中披露的碘葡 胺；如DE-A-2456685中的ioglunioe;如BE-A-882309中的缺葡酰胺 (iogulamide);如EP-A-26281中的碘美普爾；如EP-A-105752中的硪噴
托；如在DE-A-2909439中的碘普羅胺；如在DE-A-3407473中的碘沙 考；如在DE-A-3001292中的碟西胺；如在EP-A-22056中的碘酞疏； 如EP-A-83964中披露的碘佛醇(iovarsul) /或WO87/00757中的碘昔 蘭等。本發(fā)明引入了提供的參考文獻。
在某些實施方案中，尤其優(yōu)選基于納米粒子信號發(fā)生劑選擇試劑， 它們在釋放入組織和細胞后被引入或在中間細胞區(qū)室中富集和/或在生 物體中具有特別長的保留時間。在具體的實施方案中，這類粒子選自水
不溶性試劑，在另一個實施方案中，它們含有重元素，如碘或鋇，在第 三個實施方案中，作為單體、低聚物或聚合物的PH-50(具有實驗式 C19H23I3N206和化學(xué)名6-乙氧基-6-氧代己基-3,5-雙(乙酰氨基)-2,4，6隱 三碘苯曱酸酯的碘化芳酰氧基酯)，在第四個實施方案中，為泛影酸的 酯，在第五個實施方案中，為碘化芳酰氧基酯，或在第六個實施方案中， 為其任意的組合。在這些實施方案中，優(yōu)選可以被巨噬細胞結(jié)合的粒徑。 其相應(yīng)的方法披露在WO03039601中，并且選擇的優(yōu)選的試劑披露在>^ 開文獻美國專利US 5，322,679、US 5，466，440、US 5，518,187、US 5，580，579 和US 5，718，388中，明確地將其凝膠引入本發(fā)明作為參考。尤其有利的 特別是被信號發(fā)生劑或諸如PH-50這類蓄積在細胞間的空隙并且可以 使得胞間質(zhì)以及胞間質(zhì)外(extrastitial)區(qū)室可見的信號發(fā)生劑標(biāo)記的 納米粒子。
此外，信號發(fā)生劑可以選自陰離子或陽離子脂質(zhì)，正如已經(jīng)在美國 專利US6，808，720中披露的并且明確地將該文獻引入本文。尤其優(yōu)選陰 離子脂質(zhì)，如砩脂酰酸、磷脂酰甘油及其脂肪酸酯、或砩脂酰乙醇胺的 酰胺，如花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和曱基花生四烯乙醇胺 (methanandamide);磷脂酰絲氨酸、磷脂跣肌醇及其脂肪酸酯；心磷 脂、磷脂酰乙二醇、酸性溶血脂質(zhì)類(acid lysolipids)、棕櫚酸、硬脂 酸、花生四烯酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、硫脂和硫苷脂類、 飽和與不飽和的游離脂肪酸及其帶負電荷的衍生物等。此外，優(yōu)選具體 卣化的，特別是氟化陰離子脂質(zhì)。陰離子脂質(zhì)優(yōu)選含有來自下列的陽離 子堿土金屬金屬鈹(Be〈+2〉)、鎂(Mg〈+2"、 ^(Ca<+2>)、鍶(Sr〈+2" 和鋇(Ba〈+2〉)；或兩性離子，如鋁(AK+3〉)、鎵(Ga〈+3"、鍺(Ge〈+3〉)、 錫(Sn+〈4"或鉛(PlX+2 >和Pb<+4>)，或過渡金屬，如鈦(11<+3 >和 Ti<+4>)、釩(V〈+2 >和V<+3>)、鉻(0<+2 >和Cr<+3>)、錳(MiK+2 >
和Mn<+3>)、鐵(Fe《2 >和Fe<+3>)、鈷(C(X+2 >和Co<+3>)、鎳(Ni〈+2 >和Ni<+3>)、銅(CiK+2"、 #(Zn<+2>)、鋯(Zr〈+4"、鈮,<+3>)、 鉬(M(X+2 >和Mo<+3>)、鎘(Cd〈+2"、銦(111<+3>)、鴒(\￥<+2 >和 W<+4>)、鋨(Os〈+2〉 、 Os<+3 >和Os<+4>)、銥(Ir〈+2〉、 r<+3 >和 Ir<+4>)、汞(Hg〈+2〉)或鉍(Bi〈+3〉)和/或稀土金屬，如鑭系元素，例如 鑭(La<+3>)和釓(Gd<+3>)。尤其優(yōu)選的陽離子為鈣(Ca<+2>)、鎂 (Mg<+2>)和鋅(Zn<+2>)和順磁性陽離子，如錳(Mn<+2>)或釓 (Gd<+3>)。
陽離子脂質(zhì)選自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、甘油基-3-乙基磷脂酜 膽堿及其脂肪酸酯、二-和三-甲基銨丙烷、二-和三-乙基銨丙烷及其脂 肪酸酯。尤其優(yōu)選的衍生物為N-
l-(2，3-二油酰氧基)丙基卜N，N,N-三甲 基銨氯化物("DOTMA");還有基于下列的合成陽離子脂質(zhì)例如天然 存在的脂質(zhì)，如二曱基雙十八基溴化銨；鞘脂；鞘磷脂；溶血脂質(zhì) (lysolipids);糖脂，諸如，例如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1、硫苷脂、糖鞘脂、 膽固醇和膽固醇酯或鹽；N-琥珀跣二油?；字Ｒ掖及?、1，2,-二油跣 基-sn-甘油、1，3-二棕櫚?；?2-琥珀跣甘油、1，2-二棕櫚?；?sn-3-琥珀 酰甘油、1-十六烷基-2-棕櫚?；视突字Ｒ掖及泛妥貦磅；?高半 胱氨酸，最優(yōu)選氟化的衍生的陽離子脂質(zhì)。這類化合物特別披露在美國 專利US08/391，938中并且將其引入本文。
這類脂質(zhì)還適合于用作信號發(fā)生脂質(zhì)體的成分，其尤其可以具有pH 敏感性，正如US 2004197392中披露的并且明確地引入本文。
根據(jù)本發(fā)明，信號發(fā)生劑還可以選自所謂的微泡或微球，其含有穩(wěn) 定的在液體栽體物質(zhì)中的分散液或懸浮液。選擇的氣體優(yōu)選為空氣、氮 氣、二氧化碳、氫氣或惰性氣體，如氦、氬、氬或氪，或含硫的氟化氣 體，如六氟化硫、十氟化二硫或三氟甲基硫五氟化物，或例如六氟化硒， 或卣化硅烷，如甲基硅烷或二甲基硅烷，還有短鏈烴類，如烷烴，特別 是甲烷、丙烷、丁烷或戊烷，或環(huán)烷烴，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷或環(huán)戊烷， 還有烯烴，如乙烯、丙烯、丙二烯或丁烯，或還有炔烴，如乙炔或丙炔。 還可以考慮或選擇醚，諸如二甲醚，或酮，或酯或卣化短鏈烴類或上述 任意所需的混合物。尤其優(yōu)選卣化或氟化烴氣體，諸如溴氯二氟甲烷、 氯二氟曱烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、
二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、乙基氟、1,1-二氟乙烷或全氟烴 類，例如全氟烷烴、全氟環(huán)烷烴、全氟烯烴或全氟化炔烴。尤其優(yōu)選液 體十二氟戊烷或十氟丁烷和山梨醇的乳狀液或類似物，如
WO-A-93/05819中披露的并且明確地將其引入本文作為參考。 優(yōu)選選擇這類微泡，將其包嚢在具有下列結(jié)構(gòu)的化合物中 r、x誦z; r2-x-z;或
r3國x國z'，
其中r1、 W包括和113包含選自直鏈烯烴、烷基酸、烷基硫醚、烷 基二硫化物、聚氟烯烴和聚氟烷基醚的疏水性基團，z包含來自 C02-M<+> 、 S03<->M<+> 、 S04<->M<+> 、 P03<->M<+> 、 P04<->M<+>2 、 (11)4<+>的極性基團或吡啶或取代的吡啶和兩性離子基團，且最終x表 示連接殘基與極性基團的連接基。
具有<1000 nm大小的氣體填充的或原位除氣的微球可以進一步選 自包括單體、二聚體或低聚物的生物相容性合成聚合物或共聚物，或下 列可聚合物質(zhì)的前階段的其它預(yù)聚物丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯亞胺、 巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羥乙 酯(HEMA)、內(nèi)酯酸、乙醇酸、[s己內(nèi)酯、丙烯醛、氰基丙烯酸酯、 雙酚A、表氯醇、丙烯酸羥基烷基酯、硅氧烷、二甲基硅氧烷、環(huán)氧乙 烷、乙二醇、曱基丙烯酸羥基烷基酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的甲 基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙烯基酯、 丙烯腈、苯乙烯、對-氨基苯乙烯、對-氨基節(jié)基苯乙烯、苯乙烯磺酸鈉、 2-磺氧基乙基甲基丙烯酸鈉、乙烯基吡啶、氨基乙基曱基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基三甲基銨氯化物和聚偏乙烯，諸如多官能可交聯(lián)單體， 如，例如N,N'-亞甲基-雙-丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2,2'-(對-亞苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺和亞曱
基-雙-(4-苯基-異氰酸酯)，包括其任意所需的組合。優(yōu)選的聚合物包含 聚丙烯酸、聚乙烯亞胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷、聚內(nèi)酯酸、聚([e-己內(nèi)酯)、環(huán)氧樹脂、聚(環(huán)氧乙烷)、
聚(乙二醇)和聚酰胺類(例如尼龍)等或其任意的混合物。其中優(yōu)選的共 聚物中包含聚偏乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯-聚丙烯腈-聚甲基丙烯酸曱酯 和聚苯乙烯-聚丙烯腈等或其任意所需的混合物。這類微球的制備方法
公布在下列文獻中例如Garner等，美國專利US4,179，546, Garner,美 國專利US3，945,956, Cohrs等，美國專利US4，108，806， Japan Kokai Tokkyo Koho 62 286534，英國專利GB1,044，680, Kenaga等，美國專利 US3,293,114， Morehouse等，美國專利US3，401，475, Walters,美國專利 US3,479，8H， Walters等，美國專利US3，488，714， Morehouse等，美國專 利US3，615，972， Baker等，美國專利US4，549，892, Sands等，美國專利 US4,540，629， Sands等，美國專利US4，421，562， Sands，美國專利 US4，420,442, Mathiowkz等，美國專利US4,898,734, Lencki等，美國專 利US4，822，534, Herbig等，美國專利US3，732，172， Himmel等，美國專 利US3，594，326， Sommerville等，美國專利US( 3,015,128， Deasy， Microencapsulation和Related Drug Processes, Vol. 20, Chapters. 9和 10， pp. 195-240(Marcel Dekker， Inc., N. Y" 1984), Chang等，Canadian J of Physiology and Pharmacology, Vol 44， pp. 115國129(1966)，和Chang, Science, Vol. 146， pp. 524-525(1964)等，并且將這些文獻完整地引入本發(fā) 明作為參考。
本發(fā)明的其它信號發(fā)生劑可以選自在生物體內(nèi)通過體外或體內(nèi)細 胞、作為細胞培養(yǎng)物、體外組織的組成部分的細胞，或作為多細胞生物 體，諸如，例如真菌、植物或動物的組成部分的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成信號發(fā)生 劑的試劑，在優(yōu)選的實施方案中，為來自哺乳動物，如小鼠或人的細胞。 這類試劑可以以用于轉(zhuǎn)染多細胞生物體的栽體形式得到，其中載體含有 用于編碼信號發(fā)生劑的重組核酸。在某些實施方案中，其與信號發(fā)生劑 相關(guān)，如金屬結(jié)合蛋白?？梢詢?yōu)選這類載體選自病毒，例如選自腺病毒、 腺病毒相關(guān)病毒、單純皰療病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、a病毒、痘病毒、嵌沙 樣病毒(arena-viruses)、痘苗病毒、流感病毒、脊髄灰質(zhì)炎病毒或任意 上述病毒的雜種。
此外，可以選擇這類信號發(fā)生劑與遞送系統(tǒng)的組合，以便將適合于 編碼信號發(fā)生劑的核酸引入靶結(jié)構(gòu)。尤其優(yōu)選用于轉(zhuǎn)染哺乳動物細胞的 病毒顆粒，其中病毒顆粒包含一種或多種用于如上所述信號發(fā)生劑中的 一種或多種編碼序列。在這些情況中，顆粒從下列病毒中的一種或多種
中產(chǎn)生腺病毒、腺伴病毒相關(guān)病毒、單純皰滲病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、oc 病毒、痘病毒、嵌沙樣病毒、痘苗病毒、流感病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒。
在其它實施方案中，這些信號發(fā)生劑可由適合于轉(zhuǎn)染細胞，優(yōu)選哺 乳動物細胞的懸浮液或乳狀液制成，其中這些膠態(tài)懸浮液和乳狀液包含 那些具有信號發(fā)生劑的一種或多種編碼序列的核酸。這類膠態(tài)懸浮液或 乳狀液可以包含大分子復(fù)合物、納米嚢、微球、珠、膠束、水包油型或 油包水型乳狀液、混合的膠束和脂質(zhì)體或任意所需的上述的混合物。
在其它實施方案中，可以選擇包含具有信號發(fā)生劑的編碼序列的重 組核酸的所需物種的細胞、細胞培養(yǎng)物、有組織的細胞培養(yǎng)物、組織、 器官以及非人生物體。在具體的實施方案中，生物體選自小鼠、大鼠、 狗、猴、豬、果蠅、線蟲、魚或植物或真菌。此外，所需物種的細胞、 細胞培養(yǎng)物、有組織的細胞培養(yǎng)物、組織、器官以及非人生物體可以包 含一種或多種如上所述載體。
信號發(fā)生劑優(yōu)選在體內(nèi)由蛋白質(zhì)生產(chǎn)并且可以如上所述獲得。這類 試劑優(yōu)選直接或間接產(chǎn)生信號，而細胞通過轉(zhuǎn)染產(chǎn)生(直接)信號產(chǎn)生蛋 白，或產(chǎn)生誘導(dǎo)(間接)信號產(chǎn)生蛋白生成的蛋白質(zhì)。優(yōu)選這些信號發(fā)生 劑在諸如MRI這類方法中可檢測到，而l&豫時間Tl、 T2或它們兩者 改變并且導(dǎo)致信號產(chǎn)生作用，可以將這些作用充分處理而用于成^f象。這 類蛋白質(zhì)優(yōu)選蛋白質(zhì)復(fù)合物，尤其是金屬蛋白復(fù)合物。直接信號產(chǎn)生蛋 白優(yōu)選為這類在細胞中形成的金屬蛋白復(fù)合物。間接信號發(fā)生劑為這類 蛋白質(zhì)或核酸，它們例如可調(diào)節(jié)鐵代謝中的穩(wěn)態(tài)，用于產(chǎn)生信號發(fā)生劑 的內(nèi)源性基因的表達和/或具有直接信號發(fā)生特性的內(nèi)源性蛋白質(zhì)的活 性，例如鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP)、運鐵蛋白受體(用于Fe的吸收)、類紅細胞 -5-氨基bevulinate合酶(就Fe的儲存目的而言，用于Fe， H-鐵蛋白和 L-鐵蛋白的利用)。在具體的實施方案中，可以優(yōu)選將兩種類型即直接 和間接類型的信號發(fā)生劑彼此合并，例如調(diào)節(jié)鐵-穩(wěn)態(tài)的間接信號發(fā)生 劑和代表金屬結(jié)合蛋白的直接信號發(fā)生劑。
在優(yōu)選將金屬結(jié)合多肽選作間接試劑的這類實施方案中，如果多肽 結(jié)合具有信號發(fā)生特性的一種或多種金屬是有利的。尤其優(yōu)選這類在 Dorf軌道上具有未配對電子的金屬，諸如，例如Fe、 Co、 Mn、 Ni、 Gd等，其中尤其是Fe可以在生物體內(nèi)以高生理濃度得到。此外，優(yōu)選 這類試劑形成富含金屬的聚集物，例如晶體聚集物，其直徑大于10微 微米，優(yōu)選大于100微微米，lnm， 10nm或特別優(yōu)選大于100nm。
優(yōu)選這類金屬結(jié)合化合物，它們具有解離常數(shù)小于1(T15M， 1(T2M 或更小的亞納摩爾濃度親和力。典型的多肽類或金屬結(jié)合蛋白為乳鐵蛋 白、鐵蛋白或其它二金屬羧酸酯蛋白等或所謂的帶有載鐵(siderophoric) 基團的金屬捕集器，例如血紅蛋白。用于制備這類信號發(fā)生劑的可能方 法、其選擇和可在體內(nèi)產(chǎn)生并適合于作為信號發(fā)生劑的可能的直接或間 接試劑披露在WO 03/075747中并且將該文獻引入本發(fā)明。
另 一組信號發(fā)生劑可以為光物理信號發(fā)生劑，它由染料-肽-結(jié)合物 組成。優(yōu)選這類可提供寬光鐠最大吸收的染料-肽-結(jié)合物，例如聚甲炔 燃料，特別是膂藍-、份等-、oxonol-和squarilium染料。從這類聚曱炔 染料中尤其優(yōu)選菁藍染料，例如基于吲哚結(jié)構(gòu)的靛炭-，靛二炭-和碘三 炭胥(indotricarbocyanines )。在具體的實施方案中可能優(yōu)選這種染料， 其被合適的連接基取代并且可以根據(jù)需要使用其它基團官能化。在這方 面，另外參見DE 19917713，明確地將該文獻引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明，可以如需地使信號發(fā)生劑官能化。應(yīng)將優(yōu)選借助于所 謂的"靶向"基團的官能化理解為連接信號發(fā)生劑或其具體獲得形式 (包囊，膠束、微球、栽體等)到具體的官能位置或到確定的細胞類型、 組織類型或其它所需的靶結(jié)構(gòu)的官能化學(xué)化合物。優(yōu)選靶向基團能夠使 信號發(fā)生劑蓄積在特定的靶結(jié)構(gòu)中或在其上。因此，靶向基團可以選自 這類物質(zhì)，其主要適合于通過物理、化學(xué)或生物途徑或其組合以其具體 可供利用形式有目的的富集信號發(fā)生劑。所選擇的有用的靶向基團由此 可以為抗體、細胞受體配體、激素、脂質(zhì)、糖類、葡聚糖、醇類、膽汁 酸、脂肪酸、氨基酸、肽類和核酸，它們可以通過化學(xué)或物理方式與信 號發(fā)生劑結(jié)合，以便使信號發(fā)生劑連入/連接在具體所需的結(jié)構(gòu)上。在 第一個實施方案中，選擇靶向基團，其使信號發(fā)生劑富集在組織類型中 /其上或細胞表面上。此處就其功能而言不需要信號發(fā)生劑攝入細胞的 胞質(zhì)內(nèi)。優(yōu)選將肽類用作靶向基團，例如將趨化肽用于借助于信號發(fā)生 劑寸吏炎癥反應(yīng)在組織中可見；在這方面，也參見WO 97/14443，將該文 獻明確地引入作為參考。
另外優(yōu)選抗體，包括抗體片段，F(xiàn)ab， Fab2,單鏈抗體(例如Fv)，
嵌合抗體等，正如現(xiàn)有技術(shù)中公知的，還有抗體類物質(zhì)，例如所謂的
anticalines，其中抗體在制備后是否被修飾，產(chǎn)生重組體或是否它們?yōu)?人或非人抗體并不重要。優(yōu)選選自人源化或人抗體，非人抗體的人源化 形式的實例為嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或片段(如Fv 、 Fab 、 Fab'、 F(ab")2或抗體的其它抗原結(jié)合亞序列，其部分包含非人抗體的序列； 人源化抗體包含例如人類免疫球蛋白(受體或受體抗體)，其中受體的 CDR(互補決定區(qū))的部分通過非人(給體(spender)或供體抗體)的CDR 部分被取代，其中給體物種，例如小鼠、家兔等具有合適的特異性、親 和力和結(jié)合靶抗原的能力。在少數(shù)形式中，人類免疫球蛋白的Fv構(gòu)架 部分被相應(yīng)的非人部分取代。人源化抗體還可以包含不在給體或接受者 的CDR或Fv構(gòu)架序列中出現(xiàn)的部分。人源化抗體主要包含基本上至少 一種或優(yōu)選兩種可變結(jié)構(gòu)域，其中CDR區(qū)的CDR成分中或Fv構(gòu)架序 列的所有或主要成分相當(dāng)于非人的免疫球蛋白的那些成分，并且FR區(qū) 中的所有或主要成分相當(dāng)于人共有序列。本發(fā)明該實施方案的耙向基團 還可以為雜-結(jié)合的抗體。選擇的抗體或肽的優(yōu)選功能為細胞表面標(biāo)志 物或分子，特別是癌細胞的細胞表面標(biāo)志物或分子，其中在此處已知有 大量乂^知的表面結(jié)構(gòu)，諸如HER2、 VEGF、 CA15-3、 CA549、 CA 27.29、 CA19、 CA50、 CA242、 MCA、 CA 125、 DE-PAN畫2等。
此外，優(yōu)選選擇包含配體的功能性結(jié)合位點的靶向基團。它們可以 選自所有類型，這些類型適合于結(jié)合任意所需的細胞受體?？赡艿陌惺?體的實例為，但不限于如下受體胰烏素受體；胰島素樣生長因子受體 (例如IGF-I和IGF-2);生長激素受體；葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(特別是GLUT 4受體)；運鐵蛋白受體(運鐵蛋白)；表皮生長因子受體(EGF);低密度 脂蛋白受體；高密度脂蛋白受體；瘦蛋白受體；雌激素受體；白細胞介
素受體，包括IL-1、 IL-2、 IL-3、 IL畫4、 IL咖5、 IL-6、 IL-7、 IL畫8、 IL-9、 IL國ll、 IL陽12、 IL-13、 IL-15和IL-17受體；VEGF受體(VEGF); PDGF 受體(PDGF);轉(zhuǎn)化生長因子受體(包括TGF-
otl和TGF-P]); EPO受 體(EPO); TPO受體(TPO);睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子受體；促乳素受體和T-細胞受體。
可以優(yōu)選選擇激素受體，尤其是如類固醇激素或基于蛋白質(zhì)或肽的 激素這類激素，例如但不限于腎上腺素、甲狀腺素、催產(chǎn)素(oxytocine)、 胰島素、促曱狀腺素、降鈣素、絨膜促性腺素、促腎上腺皮質(zhì)素、促卵
泡激素、胰高血糖素、促黃體生成素、促脂解素、促黑激素、去甲腎上
腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素(TSH)、加壓素、腦啡肽(encephalin)、 血清素、雌二醇、黃體酮、睪酮、可的松和糖皮質(zhì)素。受體配體包括在 激素、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、二醇蛋白質(zhì)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物、生長因子、細胞因子 和其它生物分子的細胞表面受體上的那些配體。此外，靶向基團可以選 自具有通式Cx(H20)y的碳水化合物，其中在本文中還有單糖類、二糖 類和寡糖類-并且包括多糖類，以及其它由含有糖苷鍵的糖分子組成的 聚合物。特別優(yōu)選的碳水化合物為那些全部或部分碳水化合物成分含有 糖基化蛋白的碳水化合物，包括半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖胺、葡 萄糖胺、葡萄糖、唾液酸的單體和低聚物，并且尤其是糖基化成分，它 們使得有可能結(jié)合特異性受體，尤其是細胞表面受體。所選擇的其它有 用的碳水化合物包含葡萄糖、核糖、乳糖、棉子糖、果糖和其它生物存 在的碳水化合物，尤其是多糖類的單體和聚合物，例如但并非僅限于， 阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯樹膠、甘露聚糖等，它們可用于將信號發(fā)生劑 導(dǎo)入細胞。在這方面的參考文獻參見美國專利US5，554，386，將其引入 本發(fā)明。
此外，靶向基團可以選自脂質(zhì)基團，其中還包括脂肪、脂肪油、蠟、 礴脂、糖脂、萜烯、脂肪酸和甘油酯，尤其是包括甘油三酯。此外，包 括類二十烷酸、類固醇、固醇，合適的化合物還可以為激素，如前列腺 素、阿片和膽固醇等。本發(fā)明可以將所有具有抑制特性的官能團選作靶 向基團，例如酶抑制劑，優(yōu)選將信號發(fā)生劑連入/連接在酶上的那些。
在第二個實施方案中，靶向基團可以選自能夠使信號發(fā)生劑攝入或 引入細胞，尤其是細胞質(zhì)或特異性細胞區(qū)室或細胞器，例如細胞核內(nèi)的 官能化合物，例如，優(yōu)選包含HIV-I tat-蛋白、其類似物和衍生的或功 能類似的蛋白質(zhì)的全部或部分并且按照這種方式尤其能夠快速將物質(zhì) 攝入細胞的靶向基團。作為實例參見Fawell等，PNAS USA 91 :664(1994); Frankel等，Cell 55:1189，(1988); Savion等，J. Biol. Chem. 256:1149(1981); Derossi等，J. Biol. Chem. 269:10444(1994);和Baldin 等，EMBO J， 9:1511(19卯)，明確地將這些文獻引入本發(fā)明。
靶向基團可以進一步選自所謂的核定位信號(NLS)，其中應(yīng)理解在 帶正電荷(堿性)的短結(jié)構(gòu)域與細胞核的特異性靶結(jié)構(gòu)結(jié)合。已知大量
NLS及其氨基酸序列，包括單一堿性NLS，如SV40(猴病毒)大T抗原 (pro Lys Lys Lys Arg Lys Val)的NLS ， Kalderon(1984)等，Cell, 39:499-509); teinoic acid受體-P核定位信號(ARRRRP); NFKB p50(EEVQRKRQKL ; Ghosh等,Cell 62: 1019(1990) ; NFKB p65(EEKRKRTYE; Nolan等，Cell 64:961(1991);及其它(例如，參見 Boulikas， J. Cell. Biochem. 55(1):32-58(1994))和雙重堿性NLS類，例如 非洲爪塘(xenopus )(非洲有爪螗蜍)蛋白，核漿素(Ala Val Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gin Ala Lys Lys Lys Lys Leu Asp), Dingwall,等，Cell， 30:449-458, 1982和Dingwall,等，J. Cell Biol" 107:641-849, 1988。將這些文獻全部引入本發(fā)明作為參考。大量定位研 究已經(jīng)證實構(gòu)建到一般不會找到細胞核的合成肽內(nèi)或偶聯(lián)到受體蛋白 上的NLS可導(dǎo)致這類蛋白和肽類在細胞核中富集。在這方面，典型參 考文獻參見Dingwall,和Laskey， Ann, Rev. Cell Biol" 2:367-3卯，1986; Bonnerot，等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 84:6795-6799， 1987; Galileo, 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:458-462， 1990。尤其優(yōu)選選擇用于肝 膽管系統(tǒng)的靶向基團，其中美國專利US5，573，752和US5，582，814中提 示了相應(yīng)的基團。將這兩篇公開文獻包括在本文中作為參考。
治療活性劑
根據(jù)本發(fā)明，除信號發(fā)生劑外還選擇至少一種治療劑。治療劑包括 在動物，特別是在哺乳動物，例如按照本發(fā)明包括所有哺乳動物類中產(chǎn) 生局部和/或全身生理和/或藥理作用的所有物質(zhì)，所述哺乳動物例如是 但不僅限于家畜動物，如狗和貓；農(nóng)用牲畜(agricultural beasts of burden),如豬、牛、綿羊或山羊；實驗室動物，如小鼠、大鼠；靈長 類，如猿、黑猩猩等；和人類。治療劑可以以晶體、多晶型物或無定形 形式或其任意的混合物形式存在于本發(fā)明的組合物或組合中。有用的治 療活性成分可以選自大量治療活性物質(zhì)，例如，但并不僅限于選自酶抑 制劑、激素、細胞因子、生長因子、受體配體、抗體、抗原、離子結(jié)合 物質(zhì)，其中還包括冠醚和其它螯合劑；基本上互補的核酸；核酸結(jié)合蛋 白，包括轉(zhuǎn)錄因子、毒素等。額外有用的物質(zhì)包括細胞因子，如紅細胞 生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、白細胞介素(包括IL-I到IL-17)、 胰島素、胰島素樣生長因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生長因子(EGF)、 轉(zhuǎn)化生長因子(包括TGF-a和TGF-[P)、人生長激素、運鐵蛋白、表
皮生長因子(EGF)、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、瘦蛋白、VEGF、 PDGF、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、促乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、降鈣 素、人絨毛膜促性腺激素、氫化可的松、雌二醇、促卵泡激素(FSH)、 促甲狀腺素(TSH)、促黃體生成素(LH)、黃體酮、睪酮、毒素包括蓖麻 毒蛋白；和在公開文獻Physician's Desk Reference, 58th Edition, Medical Economics Data Production Company, Montvale, NJ" 2004和Merck Index, 13th Edition(尤其是Ther-1到Ther-29頁上)中列舉的所有其它物 質(zhì)，明確地將這些文獻引入本文作為參考。
在一個優(yōu)選的實施方案中，治療活性物質(zhì)選自用于腫瘤疾病和細胞 或組織改變療法的活性物質(zhì)。有用的治療劑例如是，但不僅限于抗腫 瘤活性物質(zhì)，包括烷化劑，如烷基磺酸酯(例如白消安、二丙胺磺酯、 哌泊舒凡)；氮雜環(huán)丙烷(例如芐替哌、卡波醌、美妥替哌、烏瑞替派)； 乙烯亞胺類和曱基蜜胺(例如六曱蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺、三 亞乙基硫代砩酰胺、三羥甲蜜胺)；所謂的氮芥(例如苯丁酸氮芥、萘氮 芥、環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷跣胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、 新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、三芥環(huán)磷酰胺、尿嘧啶氮芥)；亞 硝基脲化合物(卡莫司汀、氯脲菌素、fotenmustine、洛莫司汀、尼莫司 汀、雷莫司汀)；達卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇； 哌泊溴烷；阿霉素；和順鉑(包括衍生物)等及其衍生物。在另一個優(yōu)選 的實施方案中，治療活性物質(zhì)選自抗病毒和抗菌活性物質(zhì)，包括阿柔比 星、放線菌素、氨茴霉素、偶氮絲氨酸、博來霉素、cuctinomycine、卡 柔比星、嗜癌霉素、色霉素、ductinomycine、柔紅霉素、6-重氮基 -5-oxn-l-norieucine、多柔比星(duxorubicine )、表柔比星、絲裂霉素、 麥考盼酸、諾拉霉素(nogahmiyciiie )、橄欖霉素、培洛霉素、普卡霉 素、泊非霉素、噤羅霉素、鏈黑霉素、鏈佐星、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、 凈司他丁、佐柔比星、氨基糖戒類或多烯烴化合物或大環(huán)內(nèi)酯抗生素等 或其衍生物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，治療活性物質(zhì)選自放射增敏劑藥物。
在另 一個優(yōu)選的實施方案中，治療活性物質(zhì)選自類固醇活性物質(zhì)以 及非類固醇抗炎活性物質(zhì)。
在另 一個優(yōu)選的實施方案中，治療活性物質(zhì)選自涉及血管發(fā)生的化
學(xué)物質(zhì)，例如，但并不僅限于內(nèi)皮他丁、血管他丁、干擾素、血小板因
子4(PF4)、血小板反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子p、金屬蛋白酶-1、 -2和 -3(TIMP-1、 -2和-3)的組織抑制劑、TNP-470、馬立馬司他、新^f戈司他、 BMS-275291 、 COL-3 、 AG3340 、沙利度胺、角鯊胺、考布他汀 (combrestastatin )、 SU5416、 SU6668、 IFN國[a、EMD121974、 CAI、 IL-12和IM862等或其衍生物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，治療活性物質(zhì)選自核酸，除核酸外還 包括寡核苷酸，并且其中至少兩個核苷酸彼此共價連接以便例如，但并 不僅限于產(chǎn)生基因疔效或反義作用。核酸優(yōu)選包含褲酸二酯鍵，其中還 包括那些作為具有各種骨架的類似物存在的物質(zhì)。類似物還可以例如， 但非排它性地包含如下的作為骨架磷酰胺(Beaucage等，Tetrahedron 49(10):1925(1993)及其中的參考文獻；Letsinger, J. Org. Chem. 35:3800(1970); Sprinzl等，Eur. J. Biochem. 81 :579(1977); Letsinger 等，Nucl. Acids Res. 14:3487(1986); Sawai等，Chem. Lett. 805(1984)， Letsinger等，J. Am. Chem. Soc. 110:4470(1988);和Pauwels等,Chemica Scripta 26:141 91986));硫代褲酸(Mag等，Nucleic Acids Res. 19:1437(1991);和美國專利US5,644,048); 二硫代褲酸酯(Briu等，J. Am. Chem. Soc. Ill :2321(1989); O-甲基亞磷酰胺化合物(參見Eckstein, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, Oxford University Press);和肽-核酸i架及其化合物(參見Egholm， J. Am. Chem. Soc. 114:1895(1992) ; Meier等，Chem. Int. Ed. Engl: 31:1008(1992); Nielsen, Nature, 365:566(1993); Carlsson等，Nature 380:207(1996)，其中將這些參考文獻明確地引入本發(fā)明。其它類似物包 含具有如下的那些離子骨架，參見(Denpcy等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:6097(1995)，或非離子骨架，參見美國專利US 5,386,023、 US5，637,684、 US5，602，240、 US5，216,141和US4，469,863; Kiedrowshi 等,Angew. Chem. Intl. Ed. English 30:423(1991); Letsinger等,J. Am. Chem. Soc. 110:4470(1988); Letsinger等,Nucleosides & Nucleotides 13:1597(1994) ; Chapter 2和3, ASC Symposium Series 580， "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghui 和P. Dan Cook; Mesmaeker等，Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4:395(1994); Jeffs等，J. Biomolecular NMR 34: 17(1994); Tetrahedron
Lett. 37:743(1996);和非-核糖骨架，將美國專利US 5,235,033和 US5,034，506以及Chapter 6和7， ASC Symposium Series 580， "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghui 和P. Dan Cook.中所述引入。將這些引述的參考文獻明確地引入本發(fā)明。 同樣，可以將具有一種或多種碳環(huán)糖的核酸用作本發(fā)明的核酸，參見
Jenkins等，Chem. Soc. Rev.(1995) pp 169-176，且其它如Rawls, C & E News, 1997年6月2日，第35頁中所述，并且將這些參考文獻明確地 引入本文。除選擇現(xiàn)有技術(shù)中已知的可用核酸和核酸類似物外，還可以 使用天然存在的核酸和核酸類似物的任何所需混合物或核酸類似物的 混合物。
在一個實施方案中，治療活性物質(zhì)選自金屬離子復(fù)合物，如概括地 在PCT US95/16377 、 PCT US95/16377 、 PCT US96/19卯0 、 PCT US96/15527中所述，并且將這些文獻完整地引入本文作為參考，其中 這類活性劑或可以降低其靶分子的生物活性或使其失活，所述靶分子優(yōu) 選蛋白質(zhì)，例如，但并不僅限于酶。
優(yōu)選的治療活性物質(zhì)還為抗遷移、抗增殖或免疫抑制、抗炎和重新 內(nèi)皮化(re-endothelialising)活性物質(zhì)，例如，但并不僅限于依維莫司 (everolimus)、他克莫司(Tacrolimus),西羅莫司、麥考酚酸嗎乙酯、 雷帕霉素、紫杉醇、放線菌素D、血管肽素、巴馬司他、雌二醇、VEGF、 斯特汀及其衍生物和類似物。
尤其優(yōu)選活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合，其選自肝素、合成肝素類 4以物(例如fondaparinux)、水蛭素、抗凝血酶III、 drotrecogin a ;纖溶 劑如阿替普酶、纖溶酶、溶解激酶、因子XIIa、尿激酶原、尿激酶、阿 尼普酶、鏈激酶；thrombozytene聚集抑制劑，如乙酰水楊酸、噻氯匹 定、氯吡格雷、阿昔單抗(abciximab)、葡聚糖；皮質(zhì)類固醇如阿氯米 松、安西縮松、加強倍他米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的 松、氯倍他索、氯可托龍、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、flucinolone、 氟輕松、氟羥可舒松、氟尼縮松、氟替卡松、哈西奈德、卣倍他索 (halobetasol)、氫化可的木>、甲潑尼龍(methylprednisolone)、莫美達+>、 潑尼卡酯、潑尼松、潑尼松龍、去炎松；所謂的非類固醇抗炎藥，如雙 氯芬酸鈉、二氟尼柳、依托度酸、苯氧布洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、
吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸鹽、甲芬那酸、美洛昔康、萘 丁美酮、萘普生、奧沙普嗪、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、托美汀、
塞來昔布、羅非克西；zyto-statiks如生物堿類和鬼臼毒素，如長春堿、 長春新堿；烷基化試劑，如亞硝基脲、不含氮的類似物；細胞毒性
(zytotoxk)抗生素，如柔紅霉素、阿霉素和其它蒽環(huán)類抗生素和相關(guān) 物質(zhì)、博來霉素、絲裂霉素；抗代謝物，如葉酸、嘌呤或嘧啶類似物； 紫杉醇、多西他賽、西羅莫司；鉑化合物，如碳鉑、順鉑或奧沙利鉑
(oxali-platinum);安吖啶、伊立替康、伊馬替尼(imatinib)、拓樸替康、 干擾素a2a、干擾素cx2b、羥基脲、米替福星、噴托他丁、卟菲爾鈉 (porfimer)、阿地白介素(aldesleucine)、貝沙羅汀(bexarotene)、維A酸； 抗雄激素藥和抗雌激素藥；抗心律失常藥(antiar rythmics )，尤其是I 類抗心律失常藥，如奎尼丁類抗心律失常藥，例如奎尼丁、 dysopyramide、阿義馬林、重酒石酸普拉馬林、重酒石酸地他義銨；利 多卡因類抗心律失常藥，例如利多卡因、美西律、笨妥英(phenytoine)、 妥卡尼；IC類抗心律失常藥，例如普羅帕酮、氟卡尼(乙酸鹽)；II類抗 心律失常藥；P-受體阻滯劑，如美托洛爾(metoprolole)、艾司洛爾、普 萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾；III類抗心律失常藥，如胺 碘酮、索他洛爾；IV類抗心律失常藥，如地爾硫萆、維拉帕米、加洛帕 米；其它抗心律失常藥，如阿糖腺苷、奧西那林、異丙托溴銨；用于刺 激心肌中血管發(fā)生的試劑，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維 細胞生長因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、內(nèi)皮生長因子FGF-1、 FGF-2、 VEGF、 TGF;抗體、單克隆抗體、anticaline;干細胞、內(nèi)皮 先祖細胞(EPC);洋地黃糖苷，如乙酰基地高辛/曱基地高辛、洋地黃毒 苷、地高辛；心臟糖苷類，如quabaine、海蔥次普甲(proscillaridine); 抗高血壓藥，如中樞作用抗腎上腺能物質(zhì)，例如中樞活性抗腎上腺素能 物質(zhì)，例如甲基多巴、咪唑淋受體-激動劑；二氫吡啶類鈣通道阻滯劑， 如硝苯地平、尼群地平；ACE-抑制劑喹那普利特、西拉普利、莫西 普利、川多普利、螺普利、咪噠普利、川多普利；血管緊張素-II-拮抗 劑坎地沙坦西酯(candesartane cilexetil)、纈沙坦、替米沙坦、 olmesartane medoxomil、依普沙坦；外周起效的oc-受體阻滯劑，如哌 唑嚷、烏拉地爾、多沙唑喚、布那唑溱、特拉唑嚷、吲哚拉明；血管舒 張藥，如雙肼屈喚、二氯乙酸二異丙胺、米諾地爾、硝普鈉(nitroprussid sodium);其它抗高血壓藥，如吲達帕胺、甲磺酸氫麥角堿(co-dergocrinemesilate)、曱磺酸氫化麥角堿、西氯他寧、波生坦、氟氫可的松；磷酸 二酯酶抑制劑，如米力農(nóng)、依諾昔酮和抗低張性藥，尤其是如腎上腺素 和多巴胺能藥，尤其是腎上腺素能和多巴胺能，如多巴酚丁胺、腎上腺 素、依替福林、去曱苯福林、去甲腎上腺素、對羥麻黃堿(oxilofrin)、 多巴胺、米多君、福來君、ameziniummetil;和腎上腺素受體部分激動 劑，如雙氫麥角胺；纖連蛋白、聚賴氨酸、亞乙基乙烯基乙酸酯；炎性 細胞因子，如TGF p 、 PDGF、 VEGF、 bFGF、 TNFoc 、 NGF、 GM-CSF、 IGF-a、 IL-I、 IL-8、 IL-6、生長激素；以及粘性物質(zhì)，如氰基丙烯酸鹽 (酯)、鈹、二氧化硅；和生長因子，如紅細胞生成素；激素，如促皮質(zhì) 素、促性腺激素、促生長激素、促甲狀腺激素、去氨加壓素、特利加壓 素、縮宮素、西曲瑞克、可的瑞林(corticorelin)、亮丙瑞林、曲普瑞林、 高那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、奈法瑞林、古色瑞林以及調(diào)節(jié)肽類， 如促生長素抑制素、抑生長肽；骨和軟骨刺激肽類、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMPs)，尤其是重組BMP's，例如重組人BMP-2(rhBMP-2))、 二膦酸 鹽(例如利塞膦酸鈉、氨羥二磷酸二鈉、伊本膦酸鈉、唑來膦酸(zoledronic acid)、氯屈膦酸、羥乙二膦酸、阿侖膦酸、替魯膦酸)；氟化物，如氟 磷酸二鈉、氟化鈉；降鈣素、dihydrotachystyrene;生長因子和細胞因 子，如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細 胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子-b (TGFs-b)、轉(zhuǎn)化生長因子 -a(TGF-a)、紅細胞生成素(Epo)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、胰島素 樣生長因子-II(IGF-II)、白細胞介素-l(IL-I)、白細胞介素-2(IL-2)、白 細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、腫瘤 壞死因子-b(TNF-b)、干擾素-g(INF-g)、集落刺激西子(CSFs);單核細 胞趨化蛋白、成纖維細胞刺激因子l、組胺、纖維蛋白或血纖蛋白原、 內(nèi)皮縮血管肽-1、血管緊張素II、膠原、溴隱亭、二甲基麥角堿 (methylsergide)、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺、和乙醇；還有4艮(離 子)、二氧化鈦、抗生素和抗感染藥，如尤其是P-內(nèi)酰胺-抗生素，例如 p-內(nèi)酰胺酶-敏感性青霉素類，如節(jié)基青霉素(青霉素G)，苯氧甲基青霉 素(青霉素V); P-內(nèi)酰胺酶-抗性青霉素類，如氨基青霉素類，如阿莫西 林、氨節(jié)西林、巴氨西林；酰氨基青霉素，如美洛西林、哌拉西林；羧 基青霉素類、頭孢菌素類，如頭孢唑林、頭孢氨呋肟、頭孢西丁、頭孢 替安、頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢氨節(jié)、氯拉卡比、頭孢克肟、 cefuroximaxetil、 頭抱布烯、cefpodoximproxetil; 氛曲南、艾他培南
(ertapenem)、美羅培南；P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如舒巴坦、甲苯磺酸舒他 西林(sultamicimntosilate);四環(huán)素類，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素、 金霉素、土霉素；氨基糖苷類，如慶大霉素、新霉素、鏈霉素、妥布霉 素、阿米卡星、奈替米星、巴龍霉素、新霉素B、大觀霉素；大環(huán)內(nèi)酯 抗生素，如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、交沙 霉素；林可酰胺類抗生素，如克林霉素、林可霉素；促旋酶抑制劑，如 氟喹諾酮(fluorochinolone)，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、諾氟 沙星、加替沙星、依諾沙星、氟羅沙星、左旋氧氟沙星；chinolones， 如吡派酸(pipemide acid);磺胺類藥物、曱氧千咬、磺胺嘧咬、磺胺 林；糖肽抗生素，如萬古霉素、替考拉寧；多肽抗生素，如多粘菌素， 如多粘菌素E、多粘菌素-B;硝基咪唑衍生物，如甲硝唑、替硝唑； aminochinolones，如氯喹、甲氟喹、羥氯喹；雙胍類，如氯胍；奎寧生 物堿和二氨基嘧啶，如乙胺嘧咬；amphenicoles，如氯霉素；利福布丁、 氨苯砜、褐霉酸、磷霉素、硝呋拉太、泰利霉素(teHthromyciii)、鐮刀 霉素、磷霉素、依西酸噴他脒(pentamidindiisethionate)、利福平、都洛 寧、阿托伐醌、利奈唑胺(linezolid);抑制病毒藥，如阿昔洛韋、更昔 洛韋、泛昔洛韋、磷曱酸、肌苷-(二曱氨丙醇-4-乙酰氨基苯甲酸酯)、瓦 更昔洛韋、伐昔洛韋、西多福韋、溴呋啶；抗反轉(zhuǎn)錄病毒活性物質(zhì)(核 苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和衍生物)，如拉米夫定、扎西他賓、雙脫氧 腺苷、齊多夫定、替諾福韋(tenofovir)、司他夫定、阿巴卡韋；非-核苷 類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑安潑那韋、莫地那韋、沙查那韋、洛匹那韋 (lopinavir)、利托那韋、奈非那韋；金剛烷胺、利巴韋林、扎那米韋、 奧塞米韋和拉米夫定等；及其任意的組合和混合物。
此外，治療活性物質(zhì)可以選自微生物、植物或動物細胞，包括人類 細胞或細胞培養(yǎng)物和組織，尤其是重組細胞或有組織的細胞或組織，優(yōu) 選其來自哺乳動物，尤其優(yōu)選異體或自體細胞或組織、或轉(zhuǎn)染的細胞， 其表達和釋放生理或藥理活性物質(zhì)。優(yōu)選干細胞、原代細胞以及分化原 代細胞的先祖細胞、或其任意混合物。此外，可以優(yōu)選使用細胞或有組 織的細胞或組織作為治療劑，其沒有通過基因技術(shù)轉(zhuǎn)固定(transfixed) 和/或改變。
多官能試劑
本發(fā)明的各種信號發(fā)生劑可以與雙官能、三官能或多官能信號發(fā)生 劑彼此偶聯(lián)，同時它們由彼此連接的幾種功能單元構(gòu)成。由此能夠使任 意所需的不同信號發(fā)生劑彼此連接，使得復(fù)合信號發(fā)生劑在一種結(jié)合物 中合并不同的信號發(fā)生特性。此外，這類軛合的信號發(fā)生劑還可以另外 包含靶向基團或治療活性物質(zhì)，它們作為治療基團與軛合的復(fù)合物連 接。因此，本發(fā)明的雙官能信號發(fā)生劑由信號發(fā)生劑和另一種具有不同
信號發(fā)生特性的試劑組成，例如非排它性地為用于通過MRI發(fā)生信號 的順磁性試劑和如WO 04/026344中披露的偶聯(lián)的熒光標(biāo)記、或如EP 1105162或WO 00/09170中披露的在MRI信號發(fā)生劑中偶聯(lián)的順磁性 和抗磁性基團；如美國專利US5，346,690中披露的超順磁性或鐵磁性和 X-射線造影劑成分的其它的二聚信號發(fā)生劑、或如美國專利 US5,242,683中披露的用于MRI和X-射線的順磁性和碘化成分復(fù)合試 劑；將這些參考文獻引入本it明。
本發(fā)明的雙官能信號發(fā)生劑還由信號發(fā)生劑和治療活性物質(zhì)或由 信號發(fā)生劑和靶向基團組成。信號發(fā)生劑與治療活性物質(zhì)合并的實例披 露在下列文獻中美國專利US6，207,133、美國專利US6,479,033、德國 專利DE10151791、加拿大專利CA 1336164、 WO 02/051301、 WO 97/05904、歐洲專利EP0458079、德國專利DE 4035187、 WO 04/071536、 美國專利US6,811，766、 WO 04/080483等并且將它們明確地引入本文作 為參考。信號信號發(fā)生劑與靶向基團合并的實例披露在美國專利 US6，232，295、 CN 1224622、 WO 99/20312、 WO 04/071536、美國專利 US6，207,133、 WO 97/36619、美國專利US6，652，835、 WO 03/011115、 WO 04/080483等中，并且將它們明確地引入本文。
三官能信號發(fā)生劑包含本發(fā)明的至少一種信號發(fā)生成分和另一種 信號發(fā)生成分或治療活性成分或靶向基團。多官能信號發(fā)生劑可以相應(yīng) 地選自具有至少一種其它可以任選的成分的三官能信號發(fā)生劑。它具體 披露在美國申請US08/690，612中，其中主要描述了如何制備多官能或 多聚化信號發(fā)生劑，將其明確地引入本文。
二、三和多官能信號發(fā)生劑可以相應(yīng)于現(xiàn)有技術(shù)完全或部分地作為 共價或非共價結(jié)合的大分子、作為包嚢在脂質(zhì)體或包囊在聚合物或共價 結(jié)合在聚合物中的膠束或微球存在。就共價鍵而言，現(xiàn)有技術(shù)的官能團
形式的取代基與單個的成分偶聯(lián)，例如待選擇的為氨基、羧基、氧代或 巰基。這些基團可以直接或通過連接基彼此連接?，F(xiàn)有技術(shù)的連接基已
經(jīng)被描述了多次,例如,如Pierce Chemical Company catalogue, technical section on cross-linkers, 155-200頁，(1994)中所述同或異官能 連接基，并且將該文獻引入本文作為參考。然而，優(yōu)選的連接基非排它 性地包括烷基，包括取代的烷基和帶有雜原子基團的烷基，短鏈烷基 酯、酰胺類、胺類、環(huán)氧基團、核酸、肽、乙二醇、羥基、琥珀酰亞胺 基、maleicidyl、生物素、醛或次氨基三乙酸酯基及其衍生物。
本發(fā)明的單、雙、三或多官能信號發(fā)生劑可以以非共價或部分或完 全共價方式連接，包囊在膠束中，其中膠束可以具有2nm 800 nm的 直徑，優(yōu)選5 200 nm，尤其優(yōu)選10 25nm。不限于建立的理論，膠 束的大小基于疏水性和親水性基團的數(shù)量、所用信號發(fā)生劑的分子量和 聚集數(shù)量。在水溶液中，尤其優(yōu)選使用作為單體或低聚物或聚合物存在 的支鏈或非支鏈兩親物質(zhì)，以便實現(xiàn)信號發(fā)生劑的包囊。根據(jù)所需的膠 束大小的環(huán)境，膠束的疏水性核由此包含多個疏水性基團，優(yōu)選1-200 個.信號發(fā)生劑，本發(fā)明治療劑的靶向基團還可以存在于膠束中以便提 供部分的彼此共價連接。
疏水性基團優(yōu)選包含烴基或殘基或硅氧烷，例如聚硅氧烷鏈。此外， 它們可以優(yōu)選選自基于烴的單體、低聚物和聚合物，或選自脂質(zhì)或磷脂 或任意所需的組合，特別是甘油酯，諸如磷脂酰乙醇胺、砩脂酰膽堿 或聚乙交酯、聚丙交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基丁基醚、聚苯乙烯、 聚環(huán)戊二烯基甲基降水片烯、聚乙烯丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、聚硅氧 烷。此外，為在膠束中包囊，還選擇了親水性聚合物，尤其優(yōu)選聚苯乙 烯磺酸、聚-N-烷基乙烯基吡啶镥卣化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、 聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、 聚環(huán)氧丙烷、多糖如瓊脂糖、葡聚糖、淀粉、纖維素、直鏈淀粉、支鏈 淀粉或任意分子量的聚乙二醇或聚乙烯亞胺，這取決于所需膠束的特 性。此外，可以使用疏水性或親水性聚合物的混合物或使用所用的這類 脂質(zhì)-聚合物化合物。在另一個具體的實施方案中，將聚合物用作共軛 嵌段聚合物，其中可以將疏水性或親水性聚合物或其任意所需的混合物 選作2-， 3-或多-嵌段共聚物。
這類包嚢在膠束中的信號發(fā)生劑和其它功能性成分可以進一步被 官能化，而連接基連接在膠束的任意所需位置上，優(yōu)選可以通過化學(xué)共 價鍵或非共價鍵結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)其它分子或化合物的氨基、巰基、羧基、 羥基、琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基、生物素、醛或次氨基三乙酸酯基。 此處尤其特別優(yōu)選生物分子，諸如蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、多肽、脂蛋白、
糖胺聚糖、DNA、 RNA或類似的生物分子。
本發(fā)明還提供了在微球和脂質(zhì)體中通過非共價或部分或完全共價 連接的單_、雙_、三-或多官能信號發(fā)生劑。優(yōu)選的尺寸< 1000 nm的微 球可以優(yōu)選選自生物相容性合成聚合物或共聚物，它們由單體、二聚體 或低聚物或其它優(yōu)選的下列可聚合物質(zhì)的預(yù)聚物前體組成丙烯酸、甲 基丙烯酸、乙烯亞胺、巴豆酸、丙烯酰胺、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸曱 酯、曱基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、內(nèi)酯酸、乙醇酸、[s己內(nèi)酯、丙 烯醛、雙酚-A、表氯醇、丙烯酸羥基烷基酯、硅氧烷、二曱基硅氧烷、 環(huán)氧乙烷、乙二醇、甲基丙烯酸羥基烷基酯、N-取代的丙烯酰胺、N-取代的曱基丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，4-戊二烯-1-醇、乙酸乙 烯基酯、丙烯腈、苯乙烯、對-氨基苯乙烯、對-氨基節(jié)基苯乙烯、苯乙 烯磺酸鈉、2-磺氧基乙基甲基丙烯酸鈉、乙烯基吡啶、氨基乙基甲基丙 烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基三甲基銨氯化物，還有聚偏乙烯，或多官能 可交聯(lián)單體，例如N，N'-亞甲基-雙-丙烯酰胺、二曱基丙烯酸乙二醇酯、 2，2，-(對-亞苯二氧基)-二乙基二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、三烯丙基胺 和亞甲基-雙-(4-苯基-異氰酸酯)等、或其衍生物、或包括其任意組合的 共聚物。優(yōu)選的聚合物包含聚丙烯酸、聚乙烯亞胺、聚甲基丙烯酸、聚 曱基丙烯酸甲酯、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚內(nèi)酯酸、聚([s-己 內(nèi)酯)、環(huán)氧樹脂、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙二醇)和聚酰胺(例如尼龍)等或 其衍生物或共聚物或其任意所需的混合物。其中優(yōu)選的共聚物包括聚偏 乙烯-聚丙烯腈、聚偏乙烯聚丙烯腈聚甲基丙烯酸甲酯、或聚苯乙烯聚 丙烯腈等或其衍生物或共聚物或其任意的混合物。這類微球的制備方法 例如公開在下列文獻中例如Garner等，美國專利US4,179，546， Garner， 美國專利US3,945，956， Cohrs等，美國專利US4，108，806， Japan Kokai Tokkyo Koho 62 286534, British Patent 1,044,680, Kenaga等，美國專利 US3，293,H4， Morehouse等，美國專利US3,401，475， Walters,美國專利 US3，479，8U, Walters等，美國專利US3，488，714， Morehouse等，美國專
利US3，615，972， Baker等,美國專利US4，549，892， Sands等，美國專利 US4，540，629, Sands等，美國專利US4，421，562, Sands,美國專利 US4，420，442， Mathiowitz等，U.S. Pat. No. 4,898,734， Lencki等，美國專 利US4，822,534， Herbig等，美國專利US3，732,172， Himmel等，美國專 利US3，594,326, Sommerville等，美國專利US3，015,128， Deasy， Microencapsulation and Related Drug Processes, Vol. 20, Chapters. 9 and 10， pp. 195-240(Marcel Dekker， Inc., N.Y" 1984), Chang等, Canadian J of Physiology and Pharmacology, Vol 44, pp. 115-129(1966)， 和Chang, Science, Vol. 146， pp. 524-525(1964)等，并且將這些文獻完整 地引入本發(fā)明作為參考。
根據(jù)本發(fā)明，通過非共價或完全共價連接的單、雙、三或多官能 信號發(fā)生劑在脂質(zhì)體中部分地得到。其優(yōu)選選自如在適當(dāng)章節(jié)中已經(jīng)解 釋的陰離子或陽離子脂質(zhì)。
作為單、雙、三或多官能試劑存在的信號發(fā)生劑還可以與聚合物 連接，在這方面的方法的一般性綜述可以在PCT US95/14621和美國申 請US08/690,612中找到，將這兩篇文獻明確地引入本文。 一般而言， 例如，信號發(fā)生劑可以與聚合物連接，而可利用的化學(xué)基團能夠使得信 號發(fā)生劑與所選擇的聚合物或聚合物混合物連接。將聚合物理解為包含 至少兩種或三種彼此共價連接的亞單元的化合物。單體亞單元中的至少 一部分包含能夠共價結(jié)合信號發(fā)生劑的一種或多種官能團。在少數(shù)實施 方案中，使用偶聯(lián)基團以便使單體亞基與信號發(fā)生基連接。按照現(xiàn)有技 術(shù)，多種聚合物適合于此。然而，優(yōu)選的聚合物非排它性地包括官能化 聚苯乙烯如氨基聚苯乙烯，官能化葡聚糖和聚氨基酸。優(yōu)選的聚合物為 聚氨基酸、(聚-D-氨基酸和聚-L-氨基酸)，例如聚賴氨酸；和包含賴氨 酸或其它合適氨基酸的聚合物。其它有用的聚氨基酸為聚谷氨酸、聚天 冬氨酸、賴氨酸與谷氨酸或天冬氨酸的共聚物、賴氨酸與丙氨酸、酪氨 酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸和/或脯氨酸的共聚物。
所用的聚合物主要可以選自官能化或非官能化聚合物，例如非排 它性地為熱固性材料、熱塑性材料、合成橡膠、可擠出的聚合物、注塑 型聚合物、可模塑的聚合物等或混合物，另外如任意復(fù)合物的成分。此 外，可以選擇改善用于生產(chǎn)所述材料的組分相容性的添加劑，例如偶聯(lián)
試劑，如硅烷、表面活性劑或填充劑，如有機或無機填充劑。
在一個實施方案中，聚合物選自聚丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸 酯；或選自不飽和聚酯；飽和聚酯；聚烯烴(例如聚乙烯、聚丙烯、聚 丁烯和類似物)；醇酸樹脂；環(huán)氧-聚合物；聚酰胺；聚酰亞胺；聚瞇酰 亞胺；聚酰胺酰亞胺；聚酯酰亞胺；聚酯酰胺酰亞胺；聚氨酯；聚碳酸 酯；聚苯乙烯；聚酚；聚乙烯酯；聚硅氧烷；聚縮醛；乙酸纖維素；聚 氯乙烯烴；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚砜；聚苯砜；聚瞇砜；聚酮； 聚醚酮；聚醚醚酮；聚瞇酮酮；聚苯并咪唑；聚苯并嚅唑；聚苯并噻唑； 聚氟烴；聚亞苯基醚；聚丙烯酸酯；氛酰酯-聚合物；上述兩種或多種 的共聚物等。
有用的聚合物特別為丙烯酸類，由此優(yōu)選單丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、五丙烯酸酯等。聚丙烯酸酯的實例為聚 丙烯酸異水片基酯、聚甲基丙烯酸異冰片基酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基 乙基酯、聚丙烯酸2-羧乙基酯、聚丙烯酸乙基己基酯、聚丙烯酸2-羥基 乙基酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚 甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、聚甲基丙烯酸9-蒽基甲基酯、聚丙烯酸-4-氯苯基酯、聚丙烯酸環(huán)己酯、聚丙烯酸二環(huán)戊烯氧基乙基酯、聚曱基丙 烯酸2-(N，N-二乙氨基)乙基酯、聚-丙烯酸二曱基aminoeopentyl酯、聚 國己內(nèi)酯2-(曱基丙烯酰氧基)乙酯、或聚曱基丙烯酸糠基酯、聚甲基丙烯 酸(乙二醇)酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(丙二醇)酯。
來自可以生產(chǎn)聚丙烯酸酯的優(yōu)選的有用的二丙烯酸酯的實例為 2，2-雙(4-甲基丙烯跣氧基苯基)丙烷、1，2-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二 醇-二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-環(huán)己烷二醇二曱基丙 烯酸酯、1，10-癸二醇二甲基丙烯酸酯、雙乙二醇二丙烯酸酯、雙丙二醇 二丙烯酸酯、二曱基丙二醇二曱基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸 酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、2,2-雙[4-(2-丙烯 酰氧基乙氧基)苯基l丙烷、2，2-雙[4-(2-羥基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基I丙烷、雙(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-l，9-壬烯雙氨基甲酸酯、1，4-環(huán)己烷二甲醇二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸尿烷低聚物。
可以用于制備聚丙烯酸酯的三丙烯酸酯的實例優(yōu)選為三(2-羥乙
基)異氰尿酸三甲基丙烯酸酯、三(2-羥乙基)異氰尿酸三丙烯酸酯、三羥 甲基丙烷三曱基丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯 酸酯。優(yōu)選的四丙烯酸酯的實例為季戊四醇四丙烯酸酯、雙三羥曱基丙 烷四丙烯酸酯、或乙氧基化的季戊四醇四丙烯酸酯。五丙烯酸酯的實例 為二季戊四醇五丙烯酸酯和五丙烯酸酯-酯。
聚丙烯酸酯還包含其它脂族不飽和有機化合物，諸如聚丙烯酰胺 和來自不飽和二羧酸與二元醇的縮合反應(yīng)的不飽和聚酯、和乙烯基化合 物，而且包含帶有末端雙鍵的化合物。乙烯基化合物的實例為N-乙烯 基吡咯烷酮、苯乙烯、乙烯基-萘或乙烯基鄰苯二曱酰亞胺。特別優(yōu)選 的甲基丙烯酰胺衍生物為N-烷基或N-亞烷基-取代或未被取代的(曱基) 丙烯酰胺，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-曱基曱 基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯跣胺、N，N-二曱基曱基 丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-曱基-N-乙 基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-異丙基甲基丙 烯酰胺、N-正丙基曱基丙烯酰胺、N-丙烯?；；量┩椤-甲基丙烯 ?；量┩?、N-丙烯跣基哌啶、N-甲基丙烯?；哙ぁ-丙烯?；鶜?吖庚因、N-丙烯?；鶈崃芑騈-曱基丙烯?；鶈徇?。
本發(fā)明其它有用的聚合物為不飽和的和飽和的聚酯，特別是還包 括醇酸樹脂。聚酯可以包含聚合物鏈、各種數(shù)目的飽和或芳族二元酸和 酸酐。可以用作單體、低聚物或聚合物的環(huán)氧樹脂，尤其是那些包含一 個或多個環(huán)氧乙烷環(huán)的那些，具有脂族、芳族或混合的脂族-芳族分子 結(jié)構(gòu)或僅為非苯型化合物(benzoides),由此具有帶有或不帶有取代基的 脂族或環(huán)脂族結(jié)構(gòu)，所述取代基如卣素、酯基、瞇基、磺酸酯基、硅氧 烷基、硝基或砩酸酯基或其任意的組合。尤其優(yōu)選縮水甘油基-環(huán)氧類 環(huán)氧樹脂，例如它們帶有雙酚-A的二縮水甘油基醚基。此外，尤其優(yōu) 選氨基-衍生的環(huán)氧樹脂，四縮水甘油基二氨基二苯基甲烷、三縮水甘 油基-對-氨基苯酚、三縮水甘油基-間-氨基苯酚或三縮水甘油基氨基甲 酚及其異構(gòu)體、苯酚-衍生的環(huán)氧樹脂例如雙酚-A-環(huán)氧樹脂、雙酴-F-環(huán)氧樹脂、雙酴-S-環(huán)氧樹脂、苯酚-酚醛環(huán)氧樹脂、甲酚-酚醛環(huán)氧樹脂 或間笨二酚環(huán)氧樹脂、或脂環(huán)族環(huán)氧樹脂。此外，比如為卣化的環(huán)氧樹 脂、多元盼的縮水甘油基醚、雙酴A的二縮水甘油基醚、苯酚-甲醛-酚 醛樹脂的縮水甘油基瞇和間苯二酚-二縮水甘油基醚以及如美國專利US3，018,262所述其它環(huán)氧樹脂，并且將該文獻明確地引入本文作為參 考。本發(fā)明的選擇并不僅限于提及的實例；特別地，還可以選擇兩種或 多種環(huán)氧樹脂的混合物以及單-環(huán)氧成分。選擇的環(huán)氧樹脂還包括UV-可交聯(lián)的和環(huán)脂族樹脂。
優(yōu)選的聚合物還為聚酰胺(尼龍)，例如其中的脂族或芳族聚酰胺， 在具體的實施方案中還為尼龍-6-(聚己內(nèi)酰胺)、尼龍6/6(聚六亞甲基己 二酰胺)、尼龍6/10、尼龍6/12、尼龍6/T(聚六亞曱基對苯二曱酰胺)、 尼龍7(聚庚酰胺)、尼龍8(聚辛內(nèi)酰胺)、尼龍9(聚壬酰胺)、尼龍10、 尼龍ll、尼龍12、尼龍55、尼龍XD6(聚間-苯二甲基己二酰胺)、尼龍 6/1、聚丙酰胺。
然而，并不限于此的優(yōu)選使用的聚合物為聚酰亞胺類、聚醚酰亞 胺類、聚酰胺酰亞胺類、聚酯酰亞胺、聚酯酰胺酰亞胺類。
在一個具體的實施方案中，導(dǎo)電聚合物優(yōu)選選自飽和或不飽和聚 對亞苯基亞乙烯，聚對亞苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖*，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-對-亞苯硫醚，作為或單體、低聚物或聚合物的聚乙 炔、與其它單體、低聚物或聚合物的任意組合或混合物、或上述單體的 共聚物。尤其優(yōu)選的是含有一種或多種有機基團例如烷基或芳基或類似 物、或無機基團例如硅或鍺等、或其任意的混合物。優(yōu)選具有1012~10s Ohm.cm電阻率的導(dǎo)電或半導(dǎo)體聚合物。尤其可以優(yōu)選選擇這類聚合 物，其中包含絡(luò)合的金屬鹽，這就是為何優(yōu)選包含氮、氧、硫或卣化物 或不飽和雙鍵或三鍵的聚合物和其它適合于復(fù)合物形成的聚合物的原
因。例如，非限制性的合適聚合物的選擇為彈性體如聚氨酯和橡膠、 粘合性聚合物和塑料。優(yōu)選的金屬鹽包括過渡金屬卣化物，諸如CnCl2、 CuBr2、 CoCl2、 ZnCl2、 NiCl2、 FeCl2、 FeBr2、 FeBr3、 Cul2、 FeCl3、 Fel3或Fel2，此外的鹽如Cu(N03)2、金屬乳酸鹽、金屬谷氨酸鹽、金屬 琥珀酸鹽、金屬酒石酸鹽、金屬砩酸鹽、金屬草酸鹽、LiBF4和H4Fe(CN)6 等。
此外，尤其優(yōu)選生物相容的、本發(fā)明的生物可降解聚合物，例如 非排它性地為膠原蛋白、清蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素(甲 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鄰苯二曱 酸酯；還有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纖蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、 聚(原酸酯)、聚酯、聚(羥基戊酸)、聚二嚅烷酮、聚(對笨二甲酸乙二醇 酯)、聚(蘋果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、polyphosphohazene、聚(氨 基酸)及其所有的共聚物或任意混合物。
在具體的實施方案中，可以特別優(yōu)選選自pH-敏感聚合物，例如 非排它性地為聚(丙烯酸)和衍生物，例如均聚物如聚(氨基羧酸)、 聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)及其共聚物。這同樣適用于多糖，如乙酸 鄰苯二曱酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維
素琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纖維素和殼聚糖。
在某些實施方案中，尤其可以優(yōu)選選自溫敏聚合物，例如非排它 性地為聚(N-異丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸鈉-共-正-N-烷基丙烯酰胺)、 聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-異丙基丙烯酰胺)、聚(N-N-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)、 聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)，聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰 胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán) 丙基丙烯酰胺)。其它具有熱膠凝特性的聚合物為幾丙基纖維素、甲基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素和普流尼克，如F-127、 L-122、 L-92、 L-81、 L-61。
在某些實施方案中，尤其可以優(yōu)選使用用于包嚢信號發(fā)生劑的聚 合物，其中在單-、雙-、三-或多官能信號發(fā)生劑之間基本上不存在共價 鍵，或以聚合物球或懸浮液或乳狀液粒子形式提供如上所述連接在聚合 物中的信號發(fā)生劑。通過微小乳狀液或微乳制備這類膠嚢為本領(lǐng)域眾所 周知的。AU 9169501、 EP 1205492、美國專利US6,380,281 、 CN 1262692T、 US 2004192838、 EP 1401878、 EP 1352915、 CA 1336218、 EP1240215、 BE 949722、 DE 10037656提供了綜述，此外，S. Kirsch, K. Landfester， O. Shaffer, M. S. El-Aasser: "Particle morphology of carboxylated poly-(n畫butyl acrylate)/(poly(methyl methacrylate) composite latex particles investigated by TEM and NMR" Acta Polymerica 1999， 50， 347-362; K. Landfester, N. Bechthold， S. F6rster， M. Antonietti: "Evidence for the preservation of the particle identity in miniemulsion polymerization" Macromol. Rapid Commun. 1999, 20，
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材料/組成部分
可植入醫(yī)用裝置或用于可植入醫(yī)用裝置或其組成部分的材料為本 發(fā)明組合中的一部分。從根本上說，必須確定是否提供了具有信號發(fā)生 特性的本體材料，其中信號發(fā)生劑連接入可植入醫(yī)用裝置的材料基質(zhì)， 或確定是否提供制備的醫(yī)用裝置，其至少部分具有信號發(fā)生涂層。按照 本發(fā)明，也存在合并了兩種變化形式的可能性。在一個一般應(yīng)用的實施 方案中，醫(yī)用裝置自身為本發(fā)明組合的一部分，并且該裝置中合并有至 少一種信號發(fā)生劑和至少一種治療活性劑。這種情況可以是將信號發(fā)生 劑和治療活性劑引入可植入裝置自身的材料，如果裝置由可吸收的或可 降解的材料制成，那么上述情況尤其是優(yōu)選的。
在另一種一般應(yīng)用的實施方案中，可植入裝置自身并非本發(fā)明組 合的一部分，并且可以給其配備，例如涂敷包括本發(fā)明組合的涂層，所 述的組合即為至少一種信號發(fā)生裝置、至少一種治療活性劑和至少一種 用于制備可植入醫(yī)用裝置的材料，在這種情況下，可以為例如合適的涂 層材料，如，例如熱解碳、聚合物、薄膜涂層等。
術(shù)語"用于制備可植入醫(yī)用裝置和/或可植入醫(yī)用裝置的至少一個 組成部分的至少一種材料"包括所有上述實施方案。
根據(jù)本發(fā)明，可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分可以 由平面或球形體或任意所需的不同尺寸的三維形狀組成，尤其是管形或 其它中空體形狀?？芍踩脶t(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分的形狀 與本發(fā)明的應(yīng)用無關(guān)。
可植入醫(yī)用裝置表示為引入生物體作為用于診斷或治療或預(yù)防或 診斷-治療/預(yù)防聯(lián)合目的的超短期、短期或長期裝置的任何裝置。在下 列術(shù)語中，"可植入醫(yī)用裝置"和"植入物"作為同義詞使用。本發(fā)明選擇 的生物體涉及哺乳動物。本發(fā)明的哺乳動物包括所有的哺乳動物，例如，
但并不僅限于馴養(yǎng)動物，如狗和貓；農(nóng)業(yè)家畜諸如牛、綿羊或山羊；實 驗室動物，如小鼠、大鼠；靈長類如猿、黑猩猩等；和人類。在優(yōu)選的 實施方案中，選擇指定用于人類的植入物和植入的活性物質(zhì)。
選擇的可植入醫(yī)用裝置并不限于任何特定的植入物類型，例如可
以非排它性地選自血管內(nèi)用假體；腔內(nèi)的內(nèi)假體；支架；冠狀動脈支 架；外周支架；起搏器或其部分；用于臨時目的的外科和整形外科植入 物，如關(guān)節(jié)窩插入物、手術(shù)用螺釘、夾板、釘、可植入整形外科支撐輔 助物；外科和整形外科植入物，諸如骨或關(guān)節(jié)假體，例如人造髖或膝關(guān) 節(jié)骨和軀體的脊推物、人造心臟或其部件、人造心臟瓣膜、心臟起搏器
殼、電極、皮下和/或肌內(nèi)植入物、活性物質(zhì)貯器或微芯片等.用于可 植入醫(yī)用裝置的材料可以選自不可降解或可完全降解的材料或其任意 的組合。植入物材料還可以由完全基于金屬的材料或合金或復(fù)合物、以 及層壓材料、碳或碳復(fù)合物及這些的復(fù)合材料、或所述材料的任意所需 的組合組成。
在某些實施方案中，尤其優(yōu)選基于陶瓷和/或金屬的材料，如，例 如無定形和/或(部分)結(jié)晶碳；巨碳(massive carbon)材料("Vollkarbon"); 多孔碳；石墨；碳復(fù)合材料；碳纖維；陶瓷例如沸石、硅酸鹽、氧化鋁、 硅酸鋁、碳化硅、氮化硅；金屬碳化物、金屬氧化物、金屬氮化物、金 屬碳氮化物、金屬碳氧化物、過渡金屬的金屬氮氧化物和金屬碳氮氧化 物，所述過渡金屬如鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、鵠、錳、錸、 鐵、鈷、鎳；金屬和金屬合金，尤其是貴金屬金、銀、釕、銠、鈀、鋨、 銥、鉑；鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鉻、鉬、鴒、錳、錸、鐵、鈷、鎳、 銅、錳的金屬和金屬合金；鋼，尤其不銹鋼，尤其是 Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo("316LVM" ASTM F138) 、
Fe-21Cr-10M-3.5Mn-2.5Mo(ASTMF 1586)、 Fe-22Cr-13M-5Mn(ASTM F 1314)、 Fe-23Mn-21Cr-lMo-lN(不含鎳的不銹鋼)或含鉑的射線不透性 鋼合金、所謂的PERSS(鉑強化的射線不透性不銹鋼合金)以及形狀記憶 合金，如鎳鈦金屬互化物、鎳-鈦合金、玻璃、石、玻璃纖維、礦物、 天然或合成骨物質(zhì)、基于堿土金屬碳酸鹽的骨仿制品，如碳酸鈣、碳酸 鎂、碳酸鍶、羥基磷灰石以及所述材料的任意組合。
在其它實施方案中，優(yōu)選聚合物，例如基于聚丙烯酸酯選擇，如 聚甲基丙烯酸甲酯或選自不飽和聚酯、選自飽和聚酯、聚烯烴(例如聚 乙烯、聚丙烯、聚丁烯等)、醇酸樹脂、環(huán)氧-聚合物、聚酰胺、聚酰亞 胺、聚醚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚酯酰亞胺、聚酯酰胺酰亞胺、聚氨 酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酴、聚乙烯酯、聚珪氧烷、聚縮醛、乙酸 纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、
聚酮、聚醚酮、聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚苯并咪唑、聚苯并哺唑、聚苯 并噻唑、聚氟烴、聚亞苯基醚、聚丙烯酸酯、氰酰酯-聚合物、上述兩 種或多種的共聚物等。
有用的聚合物特別為丙烯酸類，由此優(yōu)選單丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、三丙烯酸酯、四丙烯酸酯、五丙烯酸酯等。聚丙烯酸酯的實例為聚 丙烯酸異冰片基酯、聚甲基丙烯酸異冰片基酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基
乙基酯、聚丙烯酸2-羧乙基酯、聚丙烯酸乙基己基酯、聚丙烯酸2-羥基 乙基酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙基酯、聚 甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、聚曱基丙烯酸9-蒽基甲酯、聚丙烯酸4-氯苯 基酯、聚丙烯酸環(huán)己酯、聚丙烯酸二環(huán)戊烯氧基乙基酯、聚甲基丙烯酸 2-(N,N-二乙氨基)乙基酯、聚丙烯酸二曱基aminoeopentyl酯、聚-己內(nèi) 酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯或聚甲基丙烯酸糠基酯、聚曱基丙烯酸(乙二 醇)酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸(丙二醇)酯。
來自可以生產(chǎn)聚丙烯酸酯的優(yōu)選的有用的二丙烯酸酯的實例為 2，2-雙(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、1，2-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二 醇-二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-環(huán)己烷二醇二曱基丙 烯酸酯、1,10-癸二醇二甲基丙烯酸酯、雙乙二醇二丙烯酸酯、雙丙二醇 二丙烯酸酯、二甲基丙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 四乙二醇二曱基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸 酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、2，2-雙
4-(2-丙烯 酏氧基乙氧基)苯基丙烷、2，2-雙
4-(2-羥基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基丙烷、雙(2-甲基丙烯酰氧基乙基)N，N-l，9-壬烯雙氨基甲酸酯、1,4-環(huán)己烷二甲醇二甲基丙烯酸酯、和二丙烯酸尿烷低聚物。
可以用于制備聚丙烯酸酯三丙烯酸酯的實例優(yōu)選為三(2-羥乙基) 異氰尿酸三甲基丙烯酸酯、三(2-羥乙基)異氰尿酸三丙烯酸酯、三羥甲 基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯酸 酯。優(yōu)選的四丙烯酸酯的實例為季戊四醇四丙烯酸酯、二三鞋甲基丙烷 四丙烯酸酯或乙氧基化季戊四醇四丙烯酸酯。五丙烯酸酯的實例為二季 戊四醇五丙烯酸酯和五丙烯酸酯。
聚丙烯酸酯還包含其它脂族不飽和有機化合物，諸如，例如聚丙 烯酰胺和來自不飽和二羧酸與二元醇的縮合反應(yīng)的不飽和聚酯和乙烯
基化合物，以及帶有末端雙鍵的化合物。乙烯基化合物的實例為N-乙 烯基吡咯烷酮、苯乙烯、乙烯基萘或乙烯基鄰苯二甲酰亞胺。特別優(yōu)選 的甲基丙烯酰胺衍生物為N-烷基或N-亞烷基-取代或未取代的(曱基)丙 烯酰胺，例如丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-曱基甲基 丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二曱基甲基丙 烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-曱基-N-乙基 丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-異丙基曱基丙烯 酰胺、N-正丙基曱基丙烯酰胺、N-丙烯?；G基吡咯烷、N-甲基丙烯酰 基吡咯烷、N-丙烯?；哙?、N-曱基丙烯?；哙?、N-丙烯?；鶜溥?庚因、N-丙烯?；鶈徇騈-曱基丙烯酰基嗎啉。
本發(fā)明其它有用的聚合物為不飽和與飽和的聚酯，特別是還包括 醇酸樹脂。聚酯可以包含聚合物鏈、各種數(shù)目的飽和或芳族二元酸和酸 酐。包含一個或多個環(huán)氧乙烷環(huán)的可以用作單體、低聚物或聚合物的其 它的環(huán)氧樹脂，具有脂族、芳族或混合的脂族芳族分子結(jié)構(gòu)，或僅為非 苯型化合物，由此具有帶有或不帶有取代基的脂族或環(huán)脂族結(jié)構(gòu)，所述 取代基如卣素、酯基、醚基、磺酸酯基、硅氧烷基、硝基或砩酸酯基或 其任意的組合。尤其優(yōu)選縮水甘油基-環(huán)氧類的環(huán)氧樹脂，例如帶有雙 酚-A的二縮水甘油基瞇基的。此外，尤其優(yōu)選氨基-衍生的環(huán)氧樹脂， 四縮水甘油基二氨基二苯基甲烷、三縮水甘油基-對-氨基苯盼、三縮水 甘油基-間-氨基苯盼或三縮水甘油基氨基甲酚及其異構(gòu)體、苯酚-衍生的 環(huán)氧樹脂例如雙酚-A-環(huán)氧樹脂、雙酚-F-環(huán)氧樹脂、雙酚-S環(huán)氧樹脂、 苯酴-酚醛-環(huán)氧樹脂、甲酚-酚醛-環(huán)氧樹脂或間苯二酚環(huán)氧樹脂、或脂 環(huán)族環(huán)氧樹脂。此外，比如為卣化的環(huán)氧樹脂、多元酚的縮水甘油基醚、 雙酚A的二縮水甘油基酸、苯酚-甲醛-酚醛樹脂的縮水甘油基醚和間苯 二酚-二縮水甘油基醚以及其它如美國專利US3，018，262中所述環(huán)氧樹 脂，并且將該文獻明確地引入本文作為參考。本發(fā)明的選擇并不限于單 獨提及的實例；特別地，還可以選擇兩種或多種環(huán)氧樹脂的混合物以及 單-環(huán)氧成分。選擇的環(huán)氧樹脂還包括UV-可交聯(lián)的和環(huán)脂族樹脂。
優(yōu)選的聚合物還為聚酰胺(尼龍)，如脂族或芳族聚酰胺(請包括 實例)，其中在具體的實施方案中為尼龍-6-(聚己內(nèi)酜胺)、尼龍6/6(聚 六亞甲基己二酰胺)、尼龍6/10、尼龍6/12、尼龍6/T(聚六亞基對苯二 甲酰胺)、尼龍7(聚庚酰胺)、尼龍8(聚辛內(nèi)酰胺)、尼龍9(聚壬酰胺)、
尼龍IO、尼龍ll、尼龍12、尼龍55、尼龍XD6(聚間-苯二甲基己二酰 胺)、尼龍6/1、聚丙氨酸。
然而，此外，并不限于此的優(yōu)選使用的聚合物為聚酰亞胺、聚瞇 酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚酯酰亞胺、聚酯酰胺酰亞胺。
在一個具體的實施方案中，導(dǎo)電聚合物優(yōu)選選自飽和或不飽和聚 對亞苯基亞乙烯，聚對亞苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖喚，聚呋喃，聚 吡咯，聚硒吩，聚-對-亞苯硫酸，作為或單體、低聚物或聚合物的聚乙 炔、與其它單體、低聚物或聚合物的任意組合或混合物、或上述單體的 共聚物。尤其優(yōu)選的是含有一種或多種有機基團例如烷基或芳基或等、 或無機基團例如硅或鍺等、或其任意的混合物。優(yōu)選具有1012~105 Ohm'cm電阻率的導(dǎo)電或半導(dǎo)體聚合物。尤其可以優(yōu)選選擇這類聚合 物，其中包含絡(luò)合的金屬鹽，這就是為何優(yōu)選包含氮、氧、硫或卣化物 或不飽和雙鍵或三鍵的聚合物和其它適合于復(fù)合物形成的聚合物的原
因。例如，由于非限制性的合適聚合物的選擇為彈性體如聚氨酯和橡 膠、粘合性聚合物和塑料。優(yōu)選的金屬鹽包括過渡金屬卣化物，諸如 CuCl2、 CuBr2、 CoCl2、 ZnCl2、 NiCl2、 FeCl2、 FeBr2、 FeBr3、 Cul2、 FeCl3、 Fel3或Fel"此外的鹽如Cu(N03)2、金屬乳酸鹽、金屬谷氨酸 鹽、金屬琥珀酸鹽、金屬酒石酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬草酸鹽、LiBF4 和H4Fe(CN)6等。
在一個具體的實施方案中，導(dǎo)電聚合物優(yōu)選選自飽和或不飽和聚 對亞苯基亞乙烯，聚對亞苯基，聚苯胺，聚噻吩，聚吖嚷，聚呋喃，聚
吡咯，聚硒吩，聚-對-亞苯硫瞇，作為或單體、低聚物或聚合物的聚乙 炔、與其它單體、低聚物或聚合物的任意組合或混合物、或上述單體的 共聚物。尤其優(yōu)選的是含有一種或多種有機基團例如烷基或芳基或等、 或無機基團例如硅或鍺等、或其任意的混合物。優(yōu)選具有1012~105 Ohnrcm電阻率的導(dǎo)電或半導(dǎo)體聚合物。尤其可以優(yōu)選選擇這類聚合 物，其中包含絡(luò)合的金屬鹽，這就是為何優(yōu)選包含氮、氧、硫或卣化物 或不飽和雙鍵或三鍵的聚合物和其它適合于復(fù)合物形成的聚合物的原
因。例如，由于非限制性的合適聚合物的選擇為彈性體如聚氨酯和橡 膠、粘合性聚合物和塑料。優(yōu)選的金屬鹽包括過渡金屬卣化物，諸如 CuCl2、 CuBr2、 CoCl2、 ZnCl2、 NiCl2、 FeCl2、 FeBr2、 FeBr3、 Cul2、
FeCl3、 Fel3或Fel2，此外的鹽如Cu(N03)2、金屬乳酸鹽、金屬谷氨酸 鹽、金屬琥珀酸鹽、金屬酒石酸鹽、金屬磷酸鹽、金屬草酸鹽、LiBF4 和H4Fe(CN)6等。
此外，尤其優(yōu)選生物相容的、本發(fā)明的生物可降解聚合物，例如 非排它性地為膠原蛋白、清蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素(甲 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯；還有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纖蛋白原、聚(D,L-丙交酯)、聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、 聚(原酸酯)、聚酯、聚(羥基戊酸)、聚二噔、烷酮、聚(對苯二甲酸乙二醇 酯)、聚(蘋果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、polyphosphohazene、聚(氨 基酸)及其所有的共聚物或任意混合物。
在可降解材料內(nèi)尤其還可以選擇基于金屬的材料，諸如，例如生 物可降解的或生物可蝕解的金屬合金，例如非排它性地為鎂合金，或可
降解玻璃-陶瓷材料，如生物玻璃、硅酸鹽或陶瓷或陶瓷類材料，諸如， 羥基褲灰石等。
然而，尤其優(yōu)選的可植入醫(yī)用裝置例如非排它性地為生物不可降 解、或部分可降解的或完全生物可降解的裝置，其選自用于完全或部分 骨替代物、用于完全或部分關(guān)節(jié)替代物、用于完全或部分血管替代物、 冠狀或外周支架或其它腔內(nèi)血管植入物、用于完全或部分血管替代物、 活性劑貯器或種植的植入物的植入物類型。
材料選擇
按照本發(fā)明，本發(fā)明各成分的選擇具有特別的重要性。在信號發(fā) 生材料的制備或使用、和提供的植入物或植入物材料的選擇中，必須要 根據(jù)原發(fā)性醫(yī)學(xué)適應(yīng)征和所要求的信號發(fā)生方式考慮植入物類型的信 號發(fā)生劑的提供和植入物目。本發(fā)明提供了如下基本教導(dǎo)
確定信號發(fā)生劑的目的，在此條件下建立如下標(biāo)準(zhǔn)
a) 選擇的信號發(fā)生劑是否僅用于標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置；
b) 選擇的信號發(fā)生劑是否僅用于標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置緊鄰或可傳染邊
界區(qū)域周圍的組織或區(qū)室；
c) 選擇的信號發(fā)生劑是否僅用于標(biāo)記任意所需組織、細胞類型、器官 或器官區(qū)，而與可植入醫(yī)用裝置的邊界區(qū)域無關(guān)，其中這類可植入醫(yī)用 裝置具有使信號發(fā)生劑進入生物體的唯一目的；
d) 選擇的信號發(fā)生劑除用于標(biāo)記植入物外是否還用于標(biāo)記植入物緊鄰 或可傳染邊界區(qū)域中的周圍組織或區(qū)室；
e) 選擇的信號發(fā)生劑除用于標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置外，是否還用于標(biāo)記 可植入醫(yī)用裝置邊界區(qū)域中任意所需的獨立組織、細胞類型、器官或器 官區(qū)域，其中這類裝置可以具有使信號發(fā)生劑進入生物體的唯一目的；
f) 信號發(fā)生劑是否不是或主要不是選用來標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置，而是主 要用于標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置緊鄰或可交流邊界區(qū)域中的周圍組織或區(qū)
室；
g) 信號發(fā)生劑是否主要不是或根本不是選用來標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置， 而是主要選用于標(biāo)記任意組織、細胞類型、器官或器官區(qū)域，而與該裝 置邊界區(qū)域無關(guān)，其中這類裝置可以具有使信號發(fā)生劑進入生物體的唯 一目的；
h) 信號發(fā)生劑是否不是或主要不是選用來標(biāo)記可植入醫(yī)用裝置，而是 除了標(biāo)記該裝置緊鄰或可相通邊界區(qū)域中的周圍組織或區(qū)室外，還用于 標(biāo)記任意細胞類型、器官或器官區(qū)域，而與該裝置邊界區(qū)域無關(guān)，其中
這類裝置可以具有4吏信號發(fā)生劑進入生物體的唯一目的；
i) 信號發(fā)生劑是否還選用于與治療劑結(jié)合并且應(yīng)滿足a-h);
j)信號發(fā)生劑是否還選用于與不同信號模式相組合，其中這些模式表示 為物理和化學(xué)特性以及檢測方法；
k)在a)-j)下選擇的信號發(fā)生劑是否選自直接或間接或混合的信號發(fā)生
劑；
此外，確定信號發(fā)生劑的檢測持續(xù)時間，在此條件下尤其必須確
定
a) 根據(jù)幾秒鐘到最長3天的檢測期限的定義，信號發(fā)生劑是否應(yīng)能夠 在超短期內(nèi)可驗證；
b) 根據(jù)從3天到3個月的定義，信號發(fā)生劑是否應(yīng)能夠在短期內(nèi)可驗
證；
c) 根據(jù)3個月和更長時間的定義，信號發(fā)生劑是否應(yīng)為長期可驗證的；
d) 信號發(fā)生劑是否能夠在12個月或更長，優(yōu)選在不可降解的植入物的 總壽命期限內(nèi)為永久可驗證的；
此外，確定優(yōu)選的模式，在此條件下尤其應(yīng)確定
a) 相對于檢測方法，例如X-射線放射照相法、MRI和基于熒光的方法， 何種模式是優(yōu)選的；
b) 何種模式優(yōu)選應(yīng)組合并且可利用，例如射線不透性與順磁性信號發(fā) 生劑的組合；
c) 應(yīng)選擇何種模式與治療信號發(fā)生劑組合；
并且最終確定信號發(fā)生劑與基本的可植入醫(yī)用裝置組合的功能 性，在此條件下尤其應(yīng)確定
a) 選擇信號發(fā)生劑是否應(yīng)僅用于驗證正確的解剖位置；
b) 選擇信號發(fā)生劑是否用于控制可植入醫(yī)用裝置的操作，例如非排它 性地為用于生物可降解植入物以便檢測降解過程；
c) 對信號發(fā)生劑而言，是否僅應(yīng)檢測可植入醫(yī)用裝置與周邊組織的相 互作用，例如非限制性地為植入物緊鄰或可相通環(huán)境中的移入和/或炎 癥反應(yīng)；
d) 對信號發(fā)生劑而言，是否僅應(yīng)控制添加劑的釋放，尤其對于所謂的 可植入醫(yī)用裝置與遞藥功能的組合，例如非排它性地為藥物-洗脫支架， 此處優(yōu)選通過使用信號發(fā)生劑結(jié)合治療劑的組合；
e) 是否應(yīng)滿足具有a)-d)中所述功能中的至少一種與a)-d)中至少一種另
外的或多種所述功能的信號發(fā)生劑；
本發(fā)明可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分的主要材料 或組合物或組合、或本發(fā)明的組合選自不可降解的或部分可降解的或完 全可降解的材料。所述的組合物或組合的選擇可以遵循信號發(fā)生特性和 信號發(fā)生劑功能的預(yù)期，或相反的情況是，作為可植入醫(yī)用裝置的選擇 材料的功能的信號發(fā)生劑及其提供形式。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的
是必須根據(jù)使用目的和可植入醫(yī)用裝置適應(yīng)征的目的和主要的原發(fā)性
疾病對優(yōu)選的材料進行選擇。然而，對本發(fā)明改進的可植入醫(yī)用裝置存
在下列選擇標(biāo)準(zhǔn)
將信號發(fā)生劑完全或部分引入整合的材料系統(tǒng)的植入物材料的提 供，其中應(yīng)確立
a) 是否通過熱燒結(jié)法制備材料，其中在制備前或過程中將信號發(fā)生材 料整合入植入物基體；
b) 是否通過熱燒結(jié)法制備材料，其中在制備后將信號發(fā)生材料整合入 植入物基體，其中必須存在至少一種開孔材料層；
c) 是否通過化學(xué)方法而不使用熱壓法制備材料，其中熱壓法導(dǎo)致相應(yīng) 提供形式的信號發(fā)生材料的降解或部分降解；其中在制備前或過程中將 信號發(fā)生材料整合入植入物基體；
d) 是否通過化學(xué)方法而不使用熱壓法制備材料，其中熱壓法導(dǎo)致植入 物基體內(nèi)的信號發(fā)生材料降解或部分降解；其中在制備后將信號發(fā)生材 料整合入植入物基體，其中必須存在至少一種開孔材料層；
e) 是否用完全、部分或不可降解的材料處理，其中a-d)或如所需的組 合是可能的；
作為涂層完全或部分引入信號發(fā)生劑的植入物的提供，其中必須
確立
f) 是否通過熱燒結(jié)法、等離子噴霧、濺射法等制備涂層，其中在制備前 或過程中將信號發(fā)生材料整合入涂層；
g) 是否通過熱燒結(jié)法、等離子噴霧、濺射法等制備涂層，其中在制備
后將信號發(fā)生材料整合入涂層，其中涂層可以為封閉的或多孔的；
h) 是否通過化學(xué)方法或通過熱方法制備涂層，其中熱方法導(dǎo)致相應(yīng)提 供形式的信號發(fā)生材料的降解或部分降解，其中在制備前或過程中將信 號發(fā)生材料整合入涂層；
i) 是否通過化學(xué)方法而不使用熱處理制備涂層，其中熱處理可以導(dǎo)致相 應(yīng)提供形式的信號發(fā)生材料降解或部分降解；其中在制備后將^ft號發(fā)生 材料整合入涂層；
j)是否用完全、或部分或不可降解的材料處理，其中f)-i)或其任意所需 的組合是可能的。
對于基本上無孔的和不可降解的植入物，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的植入 物的涂層。該涂層可以選自可降解的或不可降解的材料，其中可在制備 過程中或之后引入信號發(fā)生劑和/或治療活性劑。本領(lǐng)域扶術(shù)人員可以 從相當(dāng)于現(xiàn)有技術(shù)的任意所需涂敷方法中選擇。熱涂敷法必需要選擇熱 穩(wěn)定的信號發(fā)生劑。非熱法，如噴霧涂敷、浸漬涂敷等能夠選自多種可 能類型的制備及其如所需的組合。如果選擇可降解的涂層，那么尤其優(yōu) 選生物可降解類型的涂層，例如或者作為混合物其中信號發(fā)生劑從溶 液、懸浮液、乳狀液、分散液、粉末等中提供，或作為與信號發(fā)生劑共 價連接的聚合物制劑，而用聚合物配制的涂層。最優(yōu)選具有雙-官能、 三-官能或多-官能信號發(fā)生劑的涂層，最優(yōu)選與至少一種治療劑組合的 涂層。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，可植入裝置或其組成部分，例如裝 置上的涂層包含引入了信號發(fā)生劑的無論是否可降解的多孔材料，例如 作為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的粒子。在該實施方案中，優(yōu)選選擇可以通過本領(lǐng)域公知 的技術(shù)浸入基質(zhì)的至少一種治療劑，例如通過^f吏用合適的藥物溶劑，可 以將裝置浸入含有治療劑的溶液或用該溶液噴涂裝置，隨后將藥物引入 基質(zhì)。
在一個具體的實施方案中，將信號發(fā)生劑提供在多孔無機、有機 或無機-有機涂層中，尤其是優(yōu)選復(fù)合材料形成的涂層。然而，例如，
此處的多孔涂層可非排它性地包含基于陶瓷或金屬的材料，其中這些也 可以為生物可降解的，例如非排它性地來自羥基磷灰石或類似物或衍生 物或相似物，或可降解的生物玻璃物質(zhì)。優(yōu)選將這些固有的信號發(fā)生材 料與強化成像信號的相同模式或一種或多種尤其優(yōu)選的其它模式的其
它信號發(fā)生劑整合；信號發(fā)生劑特別選自納米粒子。就可降解涂層而言， 優(yōu)選選擇生物相容性信號發(fā)生劑。通常優(yōu)選由信號發(fā)生劑提供多孔涂 層，例如非排它性地由不可降解的或可降解的無機或有機或混合的無機
-有機復(fù)合物提供，具有聚合物提供的形式，納米-或微米形態(tài)提供的形 式，或由基于金屬的納米粒子提供。優(yōu)選可降解植入物提供有可降解的 優(yōu)選來自可降解材料的信號發(fā)生涂層，所述材料具有相同或相似或較短 的降解時間。本發(fā)明特別優(yōu)選非多孔可降解植入物的涂層，只要信號發(fā)
生主要應(yīng)滿足驗證正確解剖位置的目的或半定量地涉及降解、移入和與 周圍組織的相互作用的過程和療法控制，然而是非排它性的。此外，如 果將信號發(fā)生劑引入材料復(fù)合物，那么非多孔和可降解植入物的涂層在 其材料導(dǎo)致植入物功能相對于材料特性而言受損時是尤其優(yōu)選的。因 此，例如，如果使用外源性物質(zhì)，如藥理活性物質(zhì)，那么包含生物可降 解聚合物諸如PLA的生物可降解的植入物如支架并不能夠?qū)δ苄灾?br>
架的功能提供機械穩(wěn)定性。尤其優(yōu)選以涂層形式提供可降解植入物的信 號發(fā)生涂層，其中將處于所需形式，優(yōu)選作為生物相容性納米粒子、脂 質(zhì)體、膠束、微球等的信號發(fā)生劑包埋在可降解的聚合物中。尤其優(yōu)選 具有射線不透性信號發(fā)生特性的涂層，或包含雙-，三-或多官能信號發(fā) 生劑的涂層，尤其優(yōu)選含有治療劑。
在一個具體的實施方案中，植入物由生物相容性、主要是通過侵 蝕降解的無毒性金屬合金制備，例如非排它性地為基于鎂或鋅的合金。 如果這些植入物在體內(nèi)分解過程中，治療活性物質(zhì)從##中釋放，那么 本發(fā)明可以任選不添加單獨的活性成分。
因此，在優(yōu)選的實施方案中，使用基于鎂或鋅合金的植入物或植 入物的部分，例如支架，其自身中包含治療活性劑，因為在人或動物生 物體內(nèi)，鎂離子因體液中的降解和在這種降解過程中而釋放，導(dǎo)致生理
誘導(dǎo)的H2、羥基磷灰石和鎂離子的形成。在這些實施方案中，鎂離子 的釋放和利用性以及具有生物作用的幾基磷灰石的形成在本領(lǐng)域中是
眾所周知的。
優(yōu)選植入物或其部分在其自身植入物構(gòu)成材料或涂層中包含鎂和 /或鋅，例如通過用包埋在聚合物基質(zhì)或其它涂層材料中的鎂和/或鋅粒 子部分或完全涂敷植入物。在這些實施方案中，通過使用信號發(fā)生劑、
Mg或Zn作為合金自身成分或植入物的部分或作為涂層的部分構(gòu)成治 療活性成分和信號發(fā)生劑與植入物材料的組合。
進一步優(yōu)選提供這類具有生物可降解的信號發(fā)生涂層的植入物， 尤其優(yōu)選，但非排它性地該植入物具有直接提供或作為納米粒子引入可 降解聚合物的信號發(fā)生劑，其形式為脂質(zhì)體、微球、大球、包囊在膠束 或聚合物中、或與聚合物共價結(jié)合，最優(yōu)選的為雙-，三-或多官能信號 發(fā)生劑，然而，尤其是非排它性地具有至少一種治療劑。此外，優(yōu)選提 供這類具有生物可降解多孔涂層的植入物，例如羥基磷灰石和衍生物或 類似物或生物玻璃的涂層，其中將生物相容性、優(yōu)選生物可降解的納米 形態(tài)的粒子的信號發(fā)生劑引入多孔涂層，或?qū)⑷我馑栊问降纳锵嗳?性或生物可降解的信號發(fā)生劑或兩者的組合引入多孔基質(zhì)的中空空間。 此外，最優(yōu)選可以提供選自信號發(fā)生劑的納米形態(tài)粒子的可降解多孔涂 層，其中這類信號發(fā)生多孔涂層的中空空間中還可以另外負載任意形式 的信號發(fā)生劑。此外，優(yōu)選由可降解的納米形態(tài)的粒子制成的信號發(fā)生 劑的非多孔可降解涂層是可能的。
為了選擇基本上非多孔和基本上不可降解的植入物，根據(jù)本發(fā)明 可以將信號發(fā)生劑作為植入物材料的前體成分的部分加入。如果選擇熱 法用于相當(dāng)于現(xiàn)有技術(shù)的植入物制備，那么優(yōu)選熱穩(wěn)定形式的信號發(fā)生 劑。就基于金屬的植入物材料而言，優(yōu)選這類信號發(fā)生劑，它給所用原 料的內(nèi)在信號發(fā)生特性賦予來自原料模式的至少另一種信號發(fā)生特性。 進一步優(yōu)選對于來自聚合物材料或聚合物復(fù)合材料的基本上非多孔和 不可降解的植入物，選擇這類信號發(fā)生劑，可以將所述信號發(fā)生劑加入 到由溶液、乳狀液、懸浮液、分散液、粉末等形成的反應(yīng)成分中，或作 為來自單體、二聚體、三聚體或低聚物或其它可以合成聚合物的預(yù)聚物
前體的共價成分加入，并且由它們產(chǎn)生所述材料。就由聚合物材料或聚 合物復(fù)合材料形成的基本上非多孔和不可降解的植入物而言，優(yōu)選提供 至少一種代表信號發(fā)生特性的模式，優(yōu)選雙-官能、三-官能或多官能信 號發(fā)生劑，其中本發(fā)明的非多孔和不可降解的材料或植入物在材料復(fù)合 物中不含任何治療劑或靶向基團。
尤其可以優(yōu)選非多孔和不可降解的植入物以便給植入物材料的反 應(yīng)成分提供處于適當(dāng)成品形式的信號發(fā)生劑，并且提供具有另外的信號 發(fā)生涂層的成品植入物。
為了選擇基本上非多孔和基本上可降解的植入物，根據(jù)本發(fā)明可 以將信號發(fā)生劑作為前體成分的部分加入到植入物材料中。優(yōu)選的植入 物材料為聚合物或聚合物復(fù)合物以及可降解的基于金屬的材料或其可 降解的復(fù)合物或基于天然存在的磷灰石、羥基磷灰石、其類似物和衍生 物、或與骨替代物相當(dāng)?shù)牟牧匣蚧谏锊Ａ镔|(zhì)的材料。進一步優(yōu)選 對于由聚合物材料或聚合物復(fù)合材料形成的基本上非多孔和基本上不 可降解的植入物，選擇這類信號發(fā)生劑，可以將所述信號發(fā)生劑加入到 由溶液、乳狀液、懸浮液、分散液、粉末等形成的反應(yīng)成分中，或作為 單體、二聚體、三聚體或低聚物、或其它預(yù)聚物前體的共價成分，所述
預(yù)聚物前體可以合成聚合物以由其產(chǎn)生活性物質(zhì)。與WO04/064611中 的相反，將信號發(fā)生劑加入到生物可降解的聚合物中，如那些或聚丙交 酯、聚乙交酯、其衍生物及其混合物或其共聚物，它們優(yōu)選具有射線不 透性并組合有至少一種其它模式，或與治療劑或至少一種非射線不透性 模式組合的至少雙官能射線不透性。尤其優(yōu)選那些與一種或多種靶向基 團和/或多種治療劑偶聯(lián)的信號發(fā)生劑。這對基于天然存在的磷灰石、 羥基磷灰石、其類似物和衍生物、相當(dāng)?shù)墓翘娲锘蛏锊ＡУ鹊牟牧?是尤其優(yōu)選的。對非多孔和可降解的植入物而言，尤其可以優(yōu)選將信號 發(fā)生劑以適當(dāng)形式加入到植入物反應(yīng)劑成分中，并且提供具有另外的信 號發(fā)生涂層的成形的植入物。
在一個具體的實施方案中，植入物由生物相容性、通過侵蝕降解 的本質(zhì)上無毒性的金屬合金制備，例如非排它性地為基于鎂-或鋅的合 金。優(yōu)選將熱穩(wěn)定的成品形式的信號發(fā)生劑加入到這類植入物材料的浸 提物成分中，加入到如果以相當(dāng)于現(xiàn)有技術(shù)的熱法中制備的那些。尤其 優(yōu)選具有射線不透性的、處于適當(dāng)形式的雙-和三-官能和多官能信號發(fā) 生劑的信號發(fā)生劑，最優(yōu)選與治療劑和/或靶向基團偶聯(lián)的信號發(fā)生劑。
對非多孔和可降解材料而言，尤其優(yōu)選將信號發(fā)生劑以適當(dāng)形式 加入到植入物材料的反應(yīng)劑成分中，以便提供具有另外信號發(fā)生涂層的 成形的植入物'
多孔的基本上不可降解的或可降解的植入物在其材料復(fù)合物結(jié)構(gòu) 中可以已經(jīng)含有例如本發(fā)明如上所述信號發(fā)生劑。尤其優(yōu)選提供在制備 后具有信號發(fā)生劑的多孔植入物。根據(jù)本發(fā)明，按照所述制備方法制備 的植入物是否具有多孔復(fù)合材料，或是否給植入物配備了多孔涂層是有 顯著區(qū)別的。然而，非排它性優(yōu)選的是具有多孔材料結(jié)構(gòu)的植入物。本
發(fā)明優(yōu)選的孔徑為具有1 nm~10 mm的中等大小的孔，尤其優(yōu)選1 nm 10fim，最優(yōu)選的2 nm ~ 1 jim。提供至少一種足夠的多孔表面是重 要的，它可以負載信號發(fā)生劑。相應(yīng)的事實為，該表面是否在隨后生成， 多孔性是否由具體的植入物制備方法產(chǎn)生，或其是否包括開孔材料復(fù)合 物。
優(yōu)選將信號發(fā)生劑由溶液、懸浮液、分散液或乳狀液中或使用本 領(lǐng)域技術(shù)人員選擇的添加劑通過合適的方法引入多孔區(qū)室中，所述添加 劑諸如表面活性劑、穩(wěn)定劑、流動改進劑等，所述合適的方法例如為浸 漬、噴霧、注射方法和其它合適的現(xiàn)有技術(shù)方法.
多孔植入物可以選自任意材料，例如非排它性地為聚合物、玻璃、 金屬、合金、骨、石、陶瓷、礦物或復(fù)合物。它們是否是可降解的，不 可降解的或部分可降解的并不重要。優(yōu)選提供單官能信號發(fā)生劑，最優(yōu) 選選擇雙-官能或三-官能信號發(fā)生劑，尤其優(yōu)選那些與治療劑偶聯(lián)的那 些信號發(fā)生劑。
在另一個具體的實施方案中，通過引入適當(dāng)形式的信號發(fā)生劑產(chǎn) 生多孔材料。因此，不可降解的聚合物、聚合物復(fù)合物或陶瓷或陶瓷復(fù)
合物或基于金屬的材料或基于^r屬的復(fù)合物或類似材料在制備過程中 可以已經(jīng)含有填充劑形式的信號發(fā)生材料，由此它們用作總體組合物的 基礎(chǔ)材料基質(zhì)的成分。然后尤其優(yōu)選選擇包嚢在聚合物中的信號發(fā)生 劑，例如通過細微乳狀液或微乳狀液產(chǎn)生的聚合物嚢、滴或珠的形式， 或尤其是對基于聚合物的材料而言，選擇包嚢在聚合物、膠束、脂質(zhì)體 或微球中的信號發(fā)生劑，或選擇納米粒子。這類可植入醫(yī)用裝置在體內(nèi) 具有多孔的基體結(jié)構(gòu)，此時通過脫水或降解，釋放填充劑和包含在填充 劑中的信號發(fā)生劑和/或治療劑，而基礎(chǔ)材料的基體仍然保留。
根據(jù)本發(fā)明，將佐劑或填充劑加入到材料的組合物或組合中?？?以選擇佐劑或填充劑材料以使信號發(fā)生劑或治療劑與植入物材料之間
結(jié)合和/或試劑之間結(jié)合。佐劑和填充劑的另一個目的可以包含能夠通 過物理或化學(xué)方式使得組合物或組合中的材料結(jié)合、或調(diào)節(jié)彈性-機械 特性、化學(xué)或生物特性。特別地，如上所述選擇佐劑和填充劑以便例如 通過結(jié)合適當(dāng)?shù)墓倌軋F和化合物，來形成膠束、微球、大球或脂質(zhì)體、 納米嚢、微米囊和大嚢、微泡等或功能單元。此外，選擇佐劑和填充劑 以使組合物作為可植入醫(yī)用裝置的組成部分連接到可植入裝置的另一 組成部分或部分，例如以涂層的形式。
因此，佐劑可以由聚合物、非聚合物、有機或無機或復(fù)合材料組 成。可以通過加入碳纖維、聚合物纖維、玻璃纖維或其它任意大小的處 于編織或無紡形式的纖維，對彈性-機械特性進行設(shè)定。
尤其優(yōu)選選擇調(diào)節(jié)，例如延緩信號發(fā)生劑和/或治療劑釋放的佐 劑。就此而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)可植入醫(yī)用裝置的目的和插入位置 選擇佐劑，將可降解或不可降解的材料、或疏水性或親水性材料或其任 意所需的混合物、或這類佐劑的晶體、半晶體形式或無定形形式選擇作 組合物或組合的成分。
為了從部分可降解或可降解或不可降解的裝置中釋放，例如，可 以通過混合疏水性和親水性佐劑來調(diào)整在生理介質(zhì)中的降解速率.此 外，根據(jù)其熔點選擇物質(zhì)，例如，通過選擇具有接近，高于或低于靶生 物體體溫的熔點的聚合物，可以調(diào)整晶體、半晶體或無定形相以及疏水 性和親水性物質(zhì)混合物的主要存在，和由此例如調(diào)節(jié)作為基質(zhì)、膠束、 微球、脂質(zhì)體或嚢或類似結(jié)構(gòu)存在的佐劑的溶解度，及其由此設(shè)定試劑 或醫(yī)用裝置的洗脫或侵蝕或降解。本發(fā)明的另 一種可能性在于調(diào)整佐劑 的固體含量，并且例如通過調(diào)整涂層厚度或基體體積影響其中所需的浸 出、釋放或降解速率。
在本發(fā)明裝置和方法的示例性實施方案中，給可植入醫(yī)用裝置例
如金屬支架或起搏器電極或人造心臟瓣膜涂敷多孔涂層，例如DE 202004009060U中所述熱解碳涂層。該涂層隨后負栽至少一種如上所述 信號發(fā)生劑，并且同時或隨后負栽如上所述根據(jù)裝置指定應(yīng)用選擇的至 少一種治療劑，其中可以如認為適當(dāng)?shù)剡x擇負載不同試劑的順序?？梢?通過噴霧，用溶液浸漬或任意其它合適的方式進行負載。如果必要，可 以涂布額外的佐劑或外涂層，以便控制試劑的釋放速率。信號發(fā)生劑和
治療劑從如此產(chǎn)生的可植入裝置中的平均釋放速率可以通過常用的在 平衡鹽溶液或任意其它合適介質(zhì)中的體外試驗測定?？梢杂蓾舛葴y定值 任選結(jié)合信號發(fā)生劑的非侵入性物理檢測方法，來測定得自信號發(fā)生劑 的信號強度的每一量與釋放的治療劑的量的相關(guān)系數(shù)，它能夠關(guān)于得自 檢測信號發(fā)生劑的信號強度而間接測定釋放的治療劑的量。使用這種方 法能夠通過簡便、非侵入性的檢測方法精確監(jiān)測釋放治療劑的量和區(qū)域 分布。
附圖描述
附圖l表示本發(fā)明優(yōu)選實施方案的紫杉醇從處于包嚢納米粒子吸 收的活性物質(zhì)形式的冠狀動脈支架中的釋放與信號發(fā)生劑鈣黃綠素
-AM的熒光色的體內(nèi)活性之間的相關(guān)性.
現(xiàn)在在下文中基于實施例進一步解釋本發(fā)明，以說明組合物或組 合的原理、和典型的優(yōu)選實施方案，這些實施方案并不表示任何對作為 在各段落中描述的本發(fā)明的必然限定
實施例
實施例1
給商購的來自Fortimedix Company(KAON Stent), Netherlands 的18.5 mm長和由不銹鋼316L制成的X-射線密度不發(fā)熒光的冠狀動脈 支架涂敷DE 202004009060U的碳-Si復(fù)合材料涂層。作為前體聚合物， 使用來自UCB Company的苯氧基樹脂Beckopox EP 401 ，并且制備來 自Degussa的商購Aerosil R972的在甲基乙基酮中的分散體，聚合物的 固體含量占0.75wt%， Aerosil的固體含量占0.25 wt%。溶劑的固體含 量占99wt%。將該前體溶液作為聚合物薄膜噴涂在基底上，通過在350 "C下和環(huán)境空氣中應(yīng)用熱空氣回火，隨后測定聚合物薄膜的粗重，其中 涂層具有的表面積重量約為2.53 g/m2。隨后在Nikon熒光顯微鏡下檢 查樣品的內(nèi)在熒光。粗涂層不具有任何熒光。隨后按照DE 20200400卯60U在商購管形反應(yīng)器中對樣品進行熱處理。在氮氣環(huán)境中 使用1.3 K/分鐘的加熱和冷卻速度(ramp )進行熱處理，其中保持溫度 為3001C且保持時間為30分鐘。隨后在30"C下的10 ml 50 %乙醇溶液
的超聲浴中處理樣品20分鐘，洗滌并且在卯"C的商購對流烘箱內(nèi)干燥。 重量分析顯示在熱處理后約29 %收縮、和1.81 g/n^表面積重量的玻璃 狀無定形碳/Si的復(fù)合層。掃描電子顯微鏡研究顯示多孔層具有約100nm 的平均孔徑。隨后在熒光顯微鏡下的研究顯示涂敷的冠狀動脈支架在綠 色和藍色區(qū)中具有強的熒光、和在紅色區(qū)中具有弱的熒光。
實施例2
如在實施例1中所述，給商購的來自Fortimedix Company(KAON Stent), Netherlands的18.5 mm長并由不銹鋼316L制成的X-it線密度 不發(fā)熒光的冠狀動脈支架涂敷DE 20200400卯60U的碳-Si復(fù)合材料涂 層。為了改變在紅色區(qū)中的熒光發(fā)射光鐠，改變前體的組成。作為前體 聚合物，使用來自UCB Company的苯氧基樹脂Beckopox EP 401，并 與來自Degussa的商購Aerosil R972的在甲基乙基酮中的分散體合并。 另外，引入交聯(lián)劑，即來自Sigma Aldrich Company的異佛爾酮二異氰 酸酯。聚合物的固體含量占0.55 wt%， Aerosil的固體含量占0.25 wt%， 交聯(lián)劑的固體含量為0.2 wt%，溶劑的固體含量為99 wt%。將該前體 溶液作為聚合物薄膜噴涂在基底上，通過在環(huán)境空氣中應(yīng)用350X:的熱 空氣回火，并隨后測定聚合物薄膜的粗重，其中涂層具有約為2.20 g/m2 的表面積重量。隨后在Nikon熒光顯微鏡下檢查樣品的內(nèi)在熒光。粗涂 層不具有任何熒光。隨后按照DE20200400卯60U在商購管形反應(yīng)器中 熱處理樣品。在氮氣環(huán)境中使用1.3K/分鐘的加熱和冷卻速率進行熱處 理，其中保持溫度為300"C且保持時間為30分鐘。隨后在30lC的10ml 50 %乙醇溶液的超聲浴中處理樣品20分鐘，洗滌并且在90"C的商購對 流烘箱內(nèi)干燥。重量分析顯示在熱處理后約23 %收縮，和1.69g/i^表 面積重量的玻璃狀無定形碳/Si復(fù)合層。掃描電子顯微鏡研究顯示多孔 層的平均孔徑約為100nm。隨后在熒光顯微鏡下的研究顯示涂敷的冠狀 動脈支架在綠色和藍色區(qū)中具有強的熒光并且在紅色區(qū)具有強的熒光。
實施例3
隨后用活性劑改變實施例1和實施例2中生產(chǎn)的冠狀動脈支架。 將獲自Sigma Aldrich的紫杉醇用作模型物質(zhì)。制備在乙醇中具有43 g/1 濃度的紫杉醇溶液。在通過浸入5 ml紫杉醇乙醇溶液改變前后，對樣 品進行重量分析。通過浸入活性劑溶液10分鐘進行負載。根據(jù)質(zhì)量的
增加測定總負栽量。來自實施例1的樣品具有的負栽量為0.766 g/m2， 來自實施例a的樣品的負載量為0.727 g/m2。在空氣中干燥60分鐘后， 再進行熒光顯微鏡研究，其顯示了如未負載的多孔涂層形態(tài)的熒光特征 (強的藍色和綠色熒光，來自實施例1的樣品弱的紅色焚光，來自實施 例2的樣品強的紅色熒光)。
實施例4
給三種商購的來自 Fortimedix Company(KAON Stent), Netherlands的18.5 mm長并由不銹鋼316L制成的X-射線密度不發(fā)熒 光的冠狀動脈支架涂敷DE 20200400卯60U的碳-碳復(fù)合材料涂層。作為 前體聚合物，使用來自UCB Company的苯氧基樹脂Beckopox EP401, 并由其制備與來自Degussa的商購碳黑Printexot和來自FCC Company 作為Nanom-Mix銷售的C60和C70富勒烯混合物在曱基乙基酮中的分 散體。聚合物的固體含量占0.5 wt%,碳黑的固體含量占0.3 wt%,富 勒蜂混合物的固體含量占0.2 wt%，溶劑的固體含量占99 wt%。將該 前體溶液作為聚合物薄膜噴涂在基底上，通過在環(huán)境空氣中應(yīng)用350X:
的熱空氣回火，并隨后測定聚合物薄膜的粗重，其中涂層具有的表面積 重量約為2.5 g/m2,隨后在Nikon熒光顯微鏡下檢查樣品的內(nèi)在熒光. 粗涂層不具有任何熒光。隨后按照DE 20200400卯60U在商購管形反應(yīng) 器中熱處理樣品。在氮氣環(huán)境中使用1.3 K/分鐘的加熱和冷卻速率進行 熱處理，其中保持溫度為300t:且保持時間為30分鐘。隨后在30"C的 10 ml 50 %乙醇溶液的超聲浴中處理樣品20分鐘，洗滌并且在901C的 商購對流烘箱內(nèi)干燥。重量分析顯示在熱處理后約30%收縮、和1.75 g/m2表面積重量的玻璃狀無定形碳/熱解碳的復(fù)合涂層。掃描電子顯微 鏡研究顯示平均孔隙度為lnm。熒光顯微鏡研究表明沒有涂層熒光。
為了進行活性劑負栽，首先將來自Mobitec Company的在DMSO 中的1 mM鈣黃綠素-AM-溶液按l :1000在丙酮中稀釋，并且混入0.5 mg鈣黃綠素與20 mg聚(DL-丙交酯共乙交酯)和2 mg紫杉醇在3 ml 丙酮中的溶液。以10 ml/分鐘的恒定速率將所得溶液加入到0.1 %泊洛 沙姆188(普流尼克F68)在0.05 M PBS緩沖液中的溶液中，同時以400 rpm攪拌，并且在高真空中將該膠態(tài)懸浮液另外攪拌3小時，以便蒸發(fā) 溶劑，并且隨后在完全真空中徹底干燥14小時。隨后將由包嚢的紫杉
醇和體內(nèi)熒光標(biāo)記得到的納米粒子重新懸浮于乙醇中，并且通過測定固 體含量得到所得溶液包含的粒子濃度。隨后通過浸漬給三種涂敷的冠狀動脈支架負栽所述粒子，并且通 過重量分析測定負栽的重量。在對流烘箱內(nèi)干燥的冠狀動脈支架的平均負載量為0.5 g/m2±0.05。隨后使膨脹的支架進入6孔-板并且在5 ml培 養(yǎng)物體積的DMEM培養(yǎng)基中與約1()S個細胞/ml三次傳代的COS-7細 胞培養(yǎng)物(37.5"C， 5 % C02)—起培養(yǎng)。在每種情況下，在1， 3， 6， 12, 24, 36以及2, 3， 4， 5， 7， 9， 12， 15， 21和30天后的膨脹后即刻獲得培養(yǎng)物體 積，通過HPLC測定釋放的量，并且在每種情況中替換培養(yǎng)基。此外， 在熒光顯微鏡下研究樣品，并且在綠色區(qū)研究粘著細胞的熒光。在每種 情況中，使用來自Nikon Company的Lucia軟件，通過對熒光強度的 平均顏色強度進行光密度測量來確定0.5 ^1!12的面積。在30天后測定了 光密度最大值，并且測定了與鈣黃綠素-AM釋放百分比相對于時間相關(guān) 的熒光強度值。
圖1的示意圖采集了測量值，并且表示了包囊納米粒子中吸收的 紫杉醇從冠狀動脈支架中的釋放與4丐黃綠素-AM熒光色的體內(nèi)活性之 間的相關(guān)性。在35天后，將樣品轉(zhuǎn)入新的培養(yǎng)容器中并用新鮮的細胞 懸浮液培養(yǎng)。不能在培養(yǎng)基中鑒定紫杉醇，細胞培養(yǎng)物也沒有任何熒光 色。由于已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所以應(yīng)理解由如下權(quán)利要求定義的本發(fā)明并不限于上述描述中所述詳細內(nèi)容，這是因為在 不背離本發(fā)明的精神和范圍下能有許多顯而易見的改變。由于由此詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所以應(yīng)理解下i^利 要求中定義的本發(fā)明并不限于上述說明書中的具體描述，這是因為在不背 離本發(fā)明的精神和范圍下能有許多顯而易見的改變。
權(quán)利要求
1.一種用于可植入醫(yī)用裝置的組合，包含a)至少一種在物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法中產(chǎn)生可檢測信號的信號發(fā)生劑；b)至少一種用于制備可植入醫(yī)用裝置和/或可植入醫(yī)用裝置的至少一種組成部分的材料；c)至少一種在動物或人類生物體中直接或間接地實現(xiàn)治療功能的治療活性劑。
2. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于所述治療活性劑可在動物 或人類生物體內(nèi)從可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分中直 接或間接地釋放。
3. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于所述信號發(fā)生劑除其信號 發(fā)生功能外，還具有至少第二功能。
4. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于所述信號發(fā)生劑具有不需 物理或化學(xué)或生物刺激或者體內(nèi)生理條件改變的信號發(fā)生特性。
5. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于所述信號發(fā)生劑通過物理、 化學(xué)或生物刺激得到其信號發(fā)生性能。
6. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于所述信號發(fā)生劑通過物理、 化學(xué)或生物、或體內(nèi)生理條件的改變得到其信號發(fā)生性能。
7. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于用于制備可植入醫(yī)用裝置 的材料包括生物可降解的材料。
8. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于用于制備可植入醫(yī)用裝置 的材料包括生物不可降解的材料。
9. 權(quán)利要求l所述的組合，其特征在于用于制備可植入醫(yī)用裝置 的材料包含生物不可降解的材料和生物可降解材料的組合。
10. 權(quán)利要求3所述的組合，其特征在于所述第二功能或其它功能 為至少一種治療活性劑的功能。
11. 權(quán)利要求3所述的組合，其特征在于所述第二功能或其它功能 包括至少一種靶向基團的功能。
12. 權(quán)利要求3所述的組合，其特征在于除信號發(fā)生功能外，在所 述組合中還存在至少一種治療活性劑的功能和至少一種靶向基團的功 能。
13. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述信號發(fā)生劑包 含彼此共價結(jié)合的第 一和至少一種第二單元，其中所述第 一單元具有信 號發(fā)生功能，所述第二單元或另外的單元具有其它功能。
14. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述信號發(fā)生劑包 含彼此非共價結(jié)合的第一和至少一種第二單元，其中所述第 一單元具有 信號發(fā)生功能，所述笫二單元或另外的單元具有其它功能。
15. 權(quán)利要求13或14所述的組合，其特征在于所述第二單元或另 外的單元的功能為至少一種治療活性劑的功能。
16. 權(quán)利要求13或14所述的組合，其特征在于所述第二單元或另 外的單元的功能為至少一種靶向基團的功能。
17. 權(quán)利要求13或14所述的組合，其特征在于所述第二單元和至 少一種另外的單元的功能為治療活性劑的功能和至少一種靶向基團的 功能。
18. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述組合包含第二 信號發(fā)生劑，其中所述第二信號發(fā)生劑是使用測量或驗證方法可檢測 的，而所述第一信號發(fā)生劑使用所述測量或驗證方法是基本上不可檢測 的。
19. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述可植入醫(yī)用裝 置至少包含在所述至少一種信號發(fā)生劑的局部分布中表現(xiàn)出濃度梯度 的區(qū)域。
20. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述可植入醫(yī)用裝 置包含第 一和第二涂層，其中所述至少 一種信號發(fā)生劑在第 一層中的濃 度與在第二涂層中的濃度不同。
21. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所迷組合包含至少 一種佐劑。
22. 權(quán)利要求21所述的組合，其特征在于所述佐劑選自聚合物。
23. 權(quán)利要求21所述的組合，其特征在于所述佐劑選自非聚合物材料。
24. 權(quán)利要求21所述的組合，其特征在于所述佐劑選自無機材料。
25. 權(quán)利要求21所述的組合，其特征在于所述佐劑選自有機材料。
26. 權(quán)利要求21所述的組合，其特征在于所述佐劑來自無機-有機 復(fù)合材料。
27. 權(quán)利要求21所述的組合，其特征在于所述佐劑包含有機物、無 機物、無機-有機復(fù)合物、聚合物和非聚合物佐劑的任意所需混合物。
28. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述佐劑為生物可 降解的。
29. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述佐劑為生物不 可降解的。
30. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述佐劑為部分生 物可降解的。
31. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述佐劑為部分生 物可降解的，或者包含不可降解的、可降解的和/或部分可降解的材料 的任意所需混合物。
32. 上述權(quán)利要求之一所述的組合，其特征在于所述組合包含佐 劑，例如延緩劑，在所述裝置暴露于生理流體和/或已植入人類或動物 生物體時，所述延緩劑能夠控制所述至少一種治療活性劑和/或所述至 少一種信號發(fā)生劑的釋放。
33. —種用于制備上述權(quán)利要求中任意一項所述的可植入醫(yī)用裝 置的組合，包含在物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法中直接或間接 地產(chǎn)生可檢測信號的第一信號發(fā)生劑和第二信號發(fā)生劑，其中在所述第 二試劑產(chǎn)生可檢測信號的方法中，所述第一試劑是基本上不可檢測的。
34. 權(quán)利要求33所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā)生劑在諸 如以下的方法中產(chǎn)生可檢測信號常規(guī)的X-射線法；基于X-射線的裂 像方法，如計算機X線斷層掃描術(shù)；透射型中子斷層術(shù)；射頻磁化，如 磁共振斷層攝影術(shù)；其它基于放射性核素的方法，如閃爍照相術(shù)；單光 子發(fā)射計算機斷層照相術(shù)(SPECT);正電子發(fā)射計算機斷層照相術(shù) (PET);基于超聲的方法或熒光屏檢查法、或基于發(fā)光或熒光的方法， 例如內(nèi)滲熒光光鐠法、拉曼光語法、熒光發(fā)射光譜法、阻抗光鐠法、比 色法、光學(xué)相干性斷層攝影術(shù)、或電子自旋共振(ESR);射頻(RF)和微 波激光；和類似的方法。
35. 權(quán)利要求33或34所述的組合，其特征在于所述第二信號發(fā)生 劑在如下方法中產(chǎn)生可檢測信號常規(guī)的X-射線法；基于X-射線的裂 像方法，如計算機X線斷層掃描術(shù)；中子透射斷層攝影術(shù)；射頻磁化， 如磁共振斷層攝影術(shù)；其它基于放射性核素的方法，如閃爍照相術(shù)；單 光子發(fā)射計算機斷層照相術(shù)(SPECT);正電子發(fā)射計算機斷層照相術(shù) (PET);基于超聲的方法或熒光屏檢查法或基于發(fā)光或熒光的方法，例 如內(nèi)滲熒光光譜法、拉曼光譜法、熒光發(fā)射光鐠法、阻抗光譜法、比色 法、光學(xué)相干性斷層攝影術(shù)、或電子自旋共振(ESR);射頻(RF)和微波 激光；和類似的方法。
36. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑都選自金屬；金屬氧化物；金屬 碳化物；金屬氮化物；金屬氮氧化物；金屬碳氮化物；金屬碳氧化物； 金屬氮氧化物；金屬碳氮氧化物；金屬氫化物；金屬醇鹽；金屬卣化物； 無機或有機金屬鹽，例如來自原子數(shù)為57~83的鑭系元素族或原子數(shù) 為21~29、 42或44的過渡金屬的鹽和螯合物；以及金屬聚合物；茂金 屬；和其它有機金屬化合物，例如與酞菁的金屬復(fù)合物。
37. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑選自磁性和/或半導(dǎo)體材料或化 合物，例如具有順磁性、抗磁性、超順磁性、亞鐵磁性或鐵磁性的；和 /或?qū)膟射線到微波射線的波長范圍內(nèi)的射線具有吸收特性和/或具有 發(fā)射射線特性的來自第ii-vi族、第iii-v族或第iv族的半導(dǎo)體。
38. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑和/或第二信號發(fā)生劑選自離子和非離子性卣化試劑，例如3-乙 酰氨基-2，4,6-三碘苯甲酸、3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸、2，4，6-三 碘-3，5-二丙酰氨基苯甲酸、3-乙酰氨基-5-((乙酰氨基)甲基)-2，4,6-三碘苯 曱酸、3-乙酰氨基-5-(乙?；装被?-2，4,6-三碘苯甲酸、5-乙酰氨基 -2,4，6-三碘-]^-((甲基氨基曱?；?甲基)間苯二曱氨酸、5-(2-曱氧基乙酰 氨基)-2，4，6-三碘-N-[2-羥基-l-(甲基氨基甲?；?-乙基-間苯二甲氨酸、 5-乙酰氨基-2，4,6-三碘-^甲基間苯二甲氨酸、5-乙酰氨基-2,4，6-三碘 -N-(2-羥乙基)間苯二甲氨酸、2-[[2,4,6-三碘-3[(l-氧代丁基)氨基l苯基
甲基丁酸、P-(3-氨基-2，4，6-三碘苯基)-a-乙基丙酸、或碘帕醇、碘曲 侖、碘西醇、碘克沙醇、碘葡醇、碘葡胺、碘葡酰胺、碘美普爾、碘噴 托等。
39. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第 一信號發(fā) 生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑選自碳物質(zhì)，諸如例如碳化物， 富勒烯，尤其是富勒烯-金屬復(fù)合物，含有稀土金屬如鈰、釹、釤、銪、 釓、鋱、鏑或鈥的內(nèi)嵌富勒烯，或卣代富勒烯。
40. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑或第二信號發(fā)生劑選自陰離子和/或陽離子脂質(zhì)，例如卣代的陰離 子或陽離子脂質(zhì)。
41. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑或第二信號發(fā)生劑選自氣體或體內(nèi)形成氣體的物質(zhì)，如空氣、氮氣、 氫氣，或烷烴或卣代烴氣體，諸如氯甲烷、全氟丙酮、全氟丁烷等，任 選地包括在微泡或微球中。
42. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑都選自重組或非重組核酸、蛋白 質(zhì)、肽或多肽，它們直接或間接地誘導(dǎo)信號發(fā)生劑的體內(nèi)形成或富集， 例如包含用于表達信號發(fā)生劑的編碼序列的核酸，諸如，例如金屬-蛋 白質(zhì)復(fù)合物，優(yōu)選二羧酸鹽蛋白質(zhì)、乳鐵蛋白或鐵蛋白；或調(diào)節(jié)生理可 得到的信號發(fā)生劑的富集和/或穩(wěn)態(tài)的那些，諸如鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRP)、運 鐵蛋白受體、類紅細胞5-氨基酮戊酸合酶。
43. 權(quán)利要求36~42之一所述的組合，其特征在于以聚合物和/或 非聚合物納米粒子或微米粒子的形式提供所述第 一信號發(fā)生劑或第二 信號發(fā)生劑或這兩種試劑，優(yōu)選其平均尺寸為2nm~20jim，尤其是優(yōu) 選2 nm ~ 5 jim。
44. 權(quán)利要求36 43之一所述的組合，其特征在于以微球、大球、 膠束或脂質(zhì)體的形式提供所述第一信號發(fā)生劑或第二信號發(fā)生劑或這 兩種試劑，或?qū)⑺鼈儼鼑霸诰酆衔餁ぶ小?br>
45. 權(quán)利要求36 ~ 42之一所述的組合，其特征在于以生物載體的形 式提供所述第一信號發(fā)生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑，所述生物 載體例如為轉(zhuǎn)染栽體，諸如病毒顆?；虿《?，優(yōu)選腺病毒、腺病毒伴隨 病毒、單純皰療病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、oc病毒、痘病毒、嵌沙樣病毒、痘 苗病毒、流感病毒或脊髄灰質(zhì)炎病毒。
46. 權(quán)利要求36 ~ 42之一所述的組合，其特征在于選擇的所述第一 信號發(fā)生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑處于含有信號發(fā)生劑或栽 體的任意所需種類的細胞、細胞培養(yǎng)物、有組織的細胞培養(yǎng)物、組織、 器官和包含具有信號發(fā)生劑的編碼序列的重組核酸的非人類生物體的 形式。
47. 權(quán)利要求36 ~ 46之一所述的組合，其特征在于以溶液、懸浮液、 乳狀液或分散體或固體物質(zhì)或其任意混合物的形式提供所述第一信號 發(fā)生劑或第二信號發(fā)生劑或這兩種試劑。
48. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑共價地結(jié)合到所述第二信號發(fā)生劑。
49. 權(quán)利要求33 ~ 35之一所述的組合，其特征在于所述第一信號發(fā) 生劑非共價地結(jié)合到所述第二信號發(fā)生劑。
50. —種可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī)用裝置的組成部分，尤其是涂 層，其包含權(quán)利要求1 49的組合。
51. —種可植入醫(yī)用裝置或其組成部分，包含如權(quán)利要求1~49中 任意一項所定義的至少一種信號發(fā)生劑和至少一種治療活性劑。
52. 權(quán)利要求50或51所述的裝置或組成部分，其特征在于所述可 植入醫(yī)用裝置或其組成部分由在應(yīng)用于醫(yī)療技術(shù)的至少 一種成像方法 中不可表現(xiàn)的材料構(gòu)成。
53. 權(quán)利要求52所述的裝置或組成部分，其特征在于所述材料包含 如下的一種或多種聚合物，例如聚氨酯、膠原蛋白、清蛋白、明膠、透 明質(zhì)酸、淀粉、纖維素(甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纖蛋白原、 聚(D,L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸 酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羥基戊酸)、聚二嚅烷酮、 聚(對笨二甲酸乙二醇酯)、聚(蘋果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酐、polyphosphohazenes、聚(氨基酸)、或共聚物或聚合物的任意混合物。
54. 權(quán)利要求52所述的裝置或組成部分，其特征在于所述材料包含 選自以下的一種或多種非聚合物材料例如陶瓷、玻璃、金屬、合金、 骨、石或礦物、或其任意的混合物。
55. 權(quán)利要求52所述的裝置或組成部分，其特征在于所述材料包含 一種或多種非聚合物材料和聚合物材料的如所需的混合物。
56. 權(quán)利要求52所述的裝置或組成部分，其特征在于所述材料包含 有機材料、無機材料或混合的無機-有機復(fù)合材料。
57. 權(quán)利要求51所述的可植入裝置或其組成部分，包含鎂和/或鋅。
58. 權(quán)利要求57所述的裝置，其為支架。
59. 權(quán)利要求58所述的裝置，其中所述支架至少部分涂敷有包含鎂 和/或鋅粒子或包含鎂和/或鋅的合金粒子的涂層。
60. 權(quán)利要求58所述的裝置，其中所述支架或其部分由包含鎂和/ 或鋅或任意這些金屬的合金的材料制成。
61. 權(quán)利要求50~60中任意一項所述的裝置，包含在多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 中的信號發(fā)生劑，所述多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以負栽有治療活性劑。
62. 權(quán)利要求1~49之一的組合在制備可植入醫(yī)用裝置或可植入醫(yī) 用裝置的組成部分，尤其是這類裝置的涂層中的用途.
63. —種測定從完全或部分可降解的可植入醫(yī)用裝置或者其完全 或部分可降解的組成部分中釋放活性劑的程度的方法，所述裝置包含 至少一種信號發(fā)生劑，其在物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法，尤 其是成像方法中直接或間接地產(chǎn)生可檢測信號；和待在人類或動物生物 體內(nèi)釋放的至少一種治療活性劑，其中在將所述裝置插入人類或動物生 物體后，所述裝置在裝置降解時至少部分釋放治療活性劑與信號發(fā)生 劑，使得可以通過使用非侵入性成像方法檢測釋放的信號發(fā)生劑來測定 治療活性劑釋放的程度。
64. —種用于測定從不可降解的可植入醫(yī)用裝置或其組成部分中 釋放活性劑的程度的方法，所述裝置包含至少一種信號發(fā)生劑，其在 物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法，尤其是成像方法中直接或間接 地產(chǎn)生可檢測信號；和待在人類或動物生物體內(nèi)釋放的至少一種治療活 性劑，其中在將所述裝置插入人類或動物生物體后，所述裝置至少部分 釋放治療活性劑與信號發(fā)生劑，使得可以通過使用非侵入性成像方法檢 測釋放的信號發(fā)生劑來測定治療活性劑釋放的程度。
65. 權(quán)利要求63或64所述的方法，其中所述可植入醫(yī)用裝置或其 組成部分包含權(quán)利要求1 ~ 49中任意一項定義的組合。
66. 權(quán)利要求63~65中任意一項所述的方法，其中所述至少一種信 號發(fā)生劑共價或非共價地結(jié)合到所述至少一種治療活性劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于可植入醫(yī)用裝置的組合，包含至少一種在物理、化學(xué)和/或生物測量或驗證方法中產(chǎn)生可檢測信號的信號發(fā)生劑；至少一種用于制備可植入醫(yī)用裝置和/或可植入醫(yī)用裝置的至少一種組成部分的材料；和至少一種對動物或人類生物體直接或間接實現(xiàn)治療功能的治療活性劑。本發(fā)明進一步涉及包含這種組合的可植入醫(yī)用裝置，并且涉及測定活性劑從包含這種組合的可植入醫(yī)用裝置中釋放程度的方法。
文檔編號A61L31/02GK101107021SQ200580045726
公開日2008年1月16日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
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