两个人的电影免费视频_国产精品久久久久久久久成人_97视频在线观看播放_久久这里只有精品777_亚洲熟女少妇二三区_4438x8成人网亚洲av_内谢国产内射夫妻免费视频_人妻精品久久久久中国字幕

新的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽的制作方法

文檔序號:994469閱讀:259來源:國知局
專利名稱:新的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的抗菌作用和高生物利用率的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽。
背景技術
在以吡啶酮羧酸為基本骨架的化合物中,由于具有優(yōu)異的抗菌能力和廣闊的抗菌譜,已知有很多化合物有效作為合成抗菌劑。其中,諾氟沙星(norfloxacin)(參見專利文獻1)、依諾沙星(enoxacin)(參見專利文獻2)、氧氟沙星(ofloxacin)(參見專利文獻3)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)(參見專利文獻4)、妥舒沙星(tosufloxacin)(參見專利文獻5)等作為傳染病的治療劑,在臨床上廣泛使用。但是,這些化合物在抗菌能力、腸道吸收性、代謝穩(wěn)定性和副作用方面,特別是光毒性和細胞毒性等方面還不充分。
本發(fā)明人鑒于上述問題進行研究,結果發(fā)現(xiàn),在吡啶酮羧酸的1位上具有吡啶基取代基的吡啶酮羧酸衍生物、其中還在7位上具有氨基氮雜環(huán)丁烷基的化合物具有極強的抗菌活性,并且,沒有發(fā)現(xiàn)大多數(shù)吡啶酮羧酸系合成抗菌劑所具有的光毒性,具有極其優(yōu)異的特性(參見專利文獻6和7)。
但是,在傳染病治療中,為了充分發(fā)揮藥物的效果,需要生物利用率高,作為更優(yōu)選的性質,還希望游離型藥物在血液中的濃度高,藥物與血清蛋白的結合與此密切相關。即,血清蛋白結合率越低的藥物,在血液中以游離型存在的比例就越會增加。因此,越是生物利用率高、血清蛋白結合率低的藥物,作為對傳染病的治療藥物越為優(yōu)選。
但是,上述在1位上具有吡啶基取代基、在7位上具有氨基氮雜環(huán)丁烷基的吡啶酮羧酸衍生物中,如果在氮雜環(huán)丁烷環(huán)上的氨基上導入烷基、進一步增加其碳原子數(shù),化合物的脂溶性提高,雖然生物利用率得到了改善,但是存在血清蛋白結合率也增加的趨勢。
專利文獻1日本特開昭53-141286號公報專利文獻2日本特開昭55-031042號公報專利文獻3日本特開昭57-046986號公報專利文獻4日本特開昭58-076667號公報專利文獻5日本特開昭60-228479號公報專利文獻6國際公開第97/11068號小冊子專利文獻7國際公開第01/02390號小冊子發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)異的抗菌能力、低毒、同時能夠改善生物利用率且血清蛋白結合率低的藥劑。
鑒于上述情況,本發(fā)明人對上述1位上具有吡啶基取代基、在7位上具有氨基氮雜環(huán)丁烷基的吡啶酮羧酸衍生物進行了進一步的研究,結果發(fā)現(xiàn),即使在氮雜環(huán)丁烷環(huán)上的氨基上增加烷基鏈、提高脂溶性的情況下,在導入了異丙基和叔丁基的用下述通式(1)表示的化合物中,其血漿蛋白結合率沒有上升,且能夠改善生物利用率。而且發(fā)現(xiàn),用下述通式(2)表示的化合物作為用該通式(1)表示的化合物的合成中間體是有用的。
即,本發(fā)明涉及用下述通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽。
(式中,R1表示甲基、氟原子或氯原子,R2表示氫原子或低級烷基,R3表示異丙基或叔丁基,R4表示甲基或鹵素原子,R5表示氟原子或氯原子。)本發(fā)明還涉及1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽。
而且,本發(fā)明涉及以上述吡啶酮羧酸衍生物和其鹽為有效成分的藥物。
此外,本發(fā)明涉及以上述吡啶酮羧酸衍生物和其鹽為有效成分的抗菌劑。
此外,本發(fā)明涉及含有上述吡啶酮羧酸衍生物或其鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
此外,本發(fā)明涉及上述吡啶酮羧酸衍生物或其鹽用于制造藥物的用途。
此外,本發(fā)明還涉及一種傳染病的處置方法,其特征在于將上述吡啶酮羧酸衍生物或其鹽給藥。
而且,本發(fā)明還涉及用下述通式(2)表示的吡啶酮酸衍生物或其鹽。
(式中,R1表示甲基、氟原子或氯原子,R3表示異丙基或叔丁基,R4表示甲基或鹵素原子,R5表示氟原子或氯原子,R6表示氫原子或羧基保護基,R7表示-NR2R8(這里,R2表示氫原子或低級烷基,R8表示氫原子或氨基保護基,但R6和R8不同時為氫原子)。)發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明,能夠提供一種具有優(yōu)異的抗菌能力、不顯示光毒性,同時生物利用率高且血清蛋白結合率低的抗菌劑。
具體實施例方式
本發(fā)明的用通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽作為抗菌劑非常有效,用通式(2)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽可有效地作為用該通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物的制造中間體。
在通式(1)或(2)中,作為R2所表示的低級烷基,是碳原子數(shù)為1~6的直鏈或支鏈烷基,具體而言,可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中,優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基等碳原子數(shù)為1~3的直鏈或支鏈烷基,特別優(yōu)選甲基。
作為R4所表示的鹵素原子,可以列舉氟原子、氯原子、溴原子和碘原子,特別優(yōu)選氯原子、溴原子。
作為R6所表示的羧基保護基,指羧酸酯的酯殘基,可以列舉比較容易裂解、產(chǎn)生相應的游離羧基的任意基團,例如可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子數(shù)為1~6的低級烷基,乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等碳原子數(shù)為1~8的烯基,芐基等碳原子數(shù)為7~11的芳烷基,苯基、萘基等碳原子數(shù)為6~14的芳基等通過水解或催化還原等溫和條件下進行處理而解離的基團,或者乙酰氧基甲基(acetoxymethyl)、三甲基乙酰氧基甲基(pivaloyloxymethyl)等低級烷酰氧基低級烷基(lower alkanoyloxy-lower alkyl),甲氧基羰基氧甲基(methoxycarbonyloxymethyl)、1-乙氧羰基氧乙基等低級烷氧基羰基氧低級烷基,甲氧基甲基等低級烷氧基低級烷基,肽酮基(phthalidyl)等基內酯基(lactonyl)、1-二甲胺基乙基等二低級烷基氨基低級烷基,(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧-4-基)甲基等在生物體內容易解離的基團。
作為R8所表示的氨基保護基,例如可以列舉芐基、1-苯乙基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、二苯甲基等通過水解或催化還原等容易解離的基團。
從本發(fā)明效果的觀點出發(fā),用上述通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物更優(yōu)選R1為氟原子、R2為氫原子或甲基、R4為溴原子或甲基、R5為氟原子,進一步特別優(yōu)選R3為異丙基。
用上述通式(1)或(2)表示的吡啶酮羧酸衍生物可以形成酸、堿、酸加成鹽、堿加成鹽。作為酸加成鹽,可以列舉例如(1)與鹽酸、硫酸等無機酸的鹽,(2)與甲酸、醋酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富馬酸、馬來酸等有機羧酸的鹽、(3)與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等磺酸的鹽;此外,作為堿加成鹽,可以列舉例如(1′)與鈉、鉀等堿金屬的鹽,(2′)鈣、鎂等堿土金屬的鹽,(3′)銨鹽,(4′)與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基-D(-)-葡糖胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、環(huán)己胺、普魯卡因、二芐基胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N,N′-二芐基亞乙基二胺等含氮有機堿的鹽。而且,作為硼化合物,可以列舉氟化硼等鹵化硼、乙酰氧硼等低級酰氧基硼。
此外,用上述通式(1)或(2)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽,不僅可以以未溶劑化的形式存在,還可以以水合物或溶劑合物的形式存在。因此,在本發(fā)明中,也包括其所有結晶型和其水合物或溶劑合物。
這些吡啶酮羧酸衍生物(1)和它的制造中間體(2)可以采用任意方法制備,例舉一例如下。
(式中,L1、L2表示氟原子、氯原子等鹵素原子,R9表示碳原子數(shù)為1~5的烷基,R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上。)
即,使原甲酸酯類[(R9O)3CH]與化合物(A)反應,進一步與氨基化合物(B)反應,生成化合物(C);或者使縮醛(acetal)類與化合物(A)反應,然后與氨基化合物(B)反應,生成化合物(C)。接下來,進行環(huán)化反應,形成喹啉環(huán),得到化合物(D)。使其水解,并根據(jù)需要進行還原反應等脫保護反應,得到化合物(E)。然后,通過與氮雜環(huán)丁烷衍生物(F)的氨基化反應,能夠得到吡啶酮羧酸衍生物(1)。
而且,通過化合物(D)與氮雜環(huán)丁烷衍生物(F)的氨基化反應,得到吡啶酮羧酸衍生物(2),然后進行水解反應,進一步根據(jù)需要,進行還原反應等脫保護反應,能夠得到吡啶酮羧酸衍生物(1)。
化合物(A)與原甲酸酯類的反應通常在0~160℃、優(yōu)選在50~150℃下進行,反應時間通常為10分鐘~48小時,優(yōu)選為1~10小時。而且,相對于化合物(A),原甲酸酯的使用量為等摩爾以上,尤其優(yōu)選為約1~10倍摩爾。此外,作為反應助劑,優(yōu)選加入無水乙酸等羧酸無水物。相對于化合物(A),反應助劑的量為等摩爾以上,尤其優(yōu)選為約1~10倍摩爾。進一步,在無溶劑狀態(tài)下或在適當?shù)娜軇┲?,在與氨基化合物(B)反應生成化合物(C)的反應中,相對于化合物(A),氨基化合物(B)的使用量為等摩爾以上,特別優(yōu)選為約等摩爾~2倍摩爾。此外,作為這里所使用的溶劑,只要是不對該反應造成影響,為任意溶劑均可,例如可以舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類,乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)等醚類,戊烷、己烷、庚烷、石油醚等脂肪族烴類,二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類,N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等非質子性極性溶劑,甲醇、乙醇、丙醇等醇類等。本反應通常在0~150℃、優(yōu)選在0~100℃下進行,反應時間通常為10分鐘~48小時。
而且,也可以使N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛等的縮醛類與化合物(A)反應,然后再與氨基化合物(B)反應,生成化合物(C)。作為與縮醛類反應使用的溶劑,只要不對該反應造成影響,為任意溶劑均可,具體而言,可使用與上述反應相同的溶劑。本反應通常在0~150℃、優(yōu)選在室溫~100℃下進行,反應時間通常為10分鐘~48小時,優(yōu)選為1~10小時。
使化合物(C)發(fā)生環(huán)化反應而得到化合物(D)的反應,在存在或不存在堿性化合物的條件下在適當?shù)娜軇┲羞M行。作為本反應所使用的溶劑,只要不對該反應造成影響,為任意溶劑均可,例如可以列舉苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類,乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚類,二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類,二甲基甲酰胺、二甲亞砜等非質子性極性溶劑,甲醇、乙醇、丙醇等醇類等。而且,作為使用的堿性化合物,可以列舉金屬鈉、金屬鉀等堿金屬類,氫化鈉、氫化鈣等金屬氫化物,氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機堿類,甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇鹽類,氟化鈉、氟化鉀等金屬氟化物,三乙胺、1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳烯(DBU)等有機堿類。本反應的溫度通常為0~200℃、優(yōu)選為室溫~180℃,反應通常在5分鐘~24小時結束。相對于化合物(C),堿性化合物的使用量為等摩爾以上,優(yōu)選為等摩爾~2倍摩爾。
使化合物(D)水解,根據(jù)需要,進行還原反應,從而得到化合物(E)。
水解可以使用通常水解所使用的任意反應條件。例如,在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等堿性化合物,鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機酸,或對甲苯磺酸等有機酸等的存在下,在水、甲醇、乙醇、丙醇等醇類,四氫呋喃、二噁烷等醚類,丙酮、甲乙酮等酮類,醋酸等溶劑或它們的混合溶劑中進行。本反應通常在室溫~180℃、優(yōu)選在室溫~140℃下進行,反應時間通常為1~24小時。
還原反應通過催化還原而進行,例如在鈀-碳、氫氧化鈀-碳等的存在下,使用氫或者甲酸銨作為氫源,在甲醇、乙醇等醇或醋酸等的溶劑中,在室溫~100℃、優(yōu)選70~120℃下,反應30分鐘~10小時,優(yōu)選反應1~5小時。
進一步,通過使化合物(E)與氮雜環(huán)丁烷衍生物(F)反應,得到本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1)。
本反應在苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類,甲醇、乙醇等醇類,四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚等醚類,二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類,二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮等非質子性極性溶劑,乙腈、吡啶等對反應無影響的溶劑中,根據(jù)需要在脫氧劑例如碳酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鋰、三乙胺、1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳烯(DBU)、N-甲基吡咯烷、1,1,3,3-四甲基胍的存在下,根據(jù)需要在添加劑例如氯化鋰、高氯酸鋰、三氟甲磺酸鋰等的存在下,在室溫~160℃下進行。反應時間為數(shù)分鐘~48小時,優(yōu)選為10分鐘~24小時。相對于化合物(E),氮雜環(huán)丁烷衍生物的使用量為等摩爾以上,優(yōu)選為等摩爾~5倍摩爾。
此外,為了由化合物(D)經(jīng)本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(2)得到本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1),可以通過進行與上述相同的反應而獲得。
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1)可以根據(jù)通常方法制得酸加成鹽或堿加成鹽。本反應在甲醇、乙醇等醇類或水等的極性溶劑中,在鹽酸、硫酸等無機酸,甲酸、醋酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富馬酸、馬來酸等有機羧酸,甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等磺酸,或者氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等堿性化合物,氨、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、環(huán)己胺、普魯卡因、二芐基胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N,N′-二芐基乙烯基二胺、N-甲基-D-葡糖胺等含氮有機堿的存在下,通過對本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1)在室溫下或適當加熱而進行。
其中,原料化合物(A)例如可以采用以下文獻記載的方法或以這些方法為基準制得。
(1)J.Heterocyclic Chem.22,1033(1985)(2)Liebigs Ann.Chem.29(1987)(3)J.Med.Chem.31,991(1988)(4)J.Org.Chem.35,930(1970)(5)日本特開昭62-246541號公報(6)日本特開昭62-26272號公報(7)日本特開昭63-145268號公報(8)J.Med.Chem.29,2363(1986)(9)J.Fluorln.Chem.28,361(1985)(10)日本特開昭63-198664號公報(11)日本特開昭63-264461號公報
(12)日本特開昭63-104974號公報此外,原料化合物(B)可以由任意方法制造。例如,根據(jù)日本特開平11-322715號公報記載的反應進行制備。
上述各工序得到的化合物可以根據(jù)通常方法離析、精制。根據(jù)離析、精制的條件,可以得到鹽形式、游離羧酸或游離胺形式的化合物,這些化合物可以根據(jù)需要相互轉換,從而制得目的形式的本發(fā)明的化合物。
如試驗例1~4所示,這樣得到的在1位上具有吡啶基取代基、在7位上具有異丙胺基氮雜環(huán)丁烷基或者叔丁胺基氮雜環(huán)丁烷基的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其鹽,保持國際公開第97/11068號小冊子和國際公開第01/02390號小冊子所記載的化合物(比較化合物1~4)所具有的優(yōu)異的抗菌能力并不會表現(xiàn)出作為喹啉酮特有毒性的光毒性的性質,而且生物利用率遠遠高于該化合物,且能夠血清蛋白結合率的上升。因此,本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其鹽可以在生物體內充分發(fā)揮該物質本來具有的優(yōu)異的抗菌能力。其中,血清蛋白指血液中存在的白蛋白(HAS)、酸性糖蛋白(AGP)、脂蛋白(AFP),所謂血清蛋白結合率指結合血清蛋白的化合物的量與血液中的總化合物量的比例。
因此,本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其鹽主要用作抗菌劑,即用于傳染病預防或治療的藥物、動物藥、魚病藥、農藥、食品保藏劑等。當作為醫(yī)藥或動物藥使用時,可以根據(jù)需要添加藥學上可接受的載體,制成注射、經(jīng)直腸、滴眼等非經(jīng)口給藥制劑或經(jīng)口給藥制劑的各種醫(yī)藥組合物形式。
作為用于注射劑的制劑形式,可以列舉藥學上可接受的無菌或非水溶體系、懸濁液或乳濁液。作為適當?shù)姆撬d體、稀釋劑、溶劑或載色劑的示例,可以列舉丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油,和能夠注射的有機酯例如油酸乙酯。這種組合物中也可以含有助劑,例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。該組合物例如可以通過由細菌保持濾器進行過濾,或者在使用之前混入殺菌劑,或者以若干其它的可以溶解于能夠殺菌注射的介質中而獲得的無菌固態(tài)組合物的形式混入殺菌劑,從而達到滅菌。
用于滴眼給藥的制劑,優(yōu)選在本發(fā)明的化合物以外加入溶解助劑、保存劑、等滲劑和增粘劑等。
用于經(jīng)口給藥的固態(tài)制劑可以列舉膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑等。制備這些固態(tài)制劑時,通常使本發(fā)明化合物與至少一種不活潑稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。該制劑中還可以使用通常制劑化中使用的不活潑稀釋劑以外的追加物質,例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)。當為膠囊劑、片劑和丸劑的情況下,還可以進一步使用緩沖劑。對片劑和丸劑還可以包覆腸溶性覆膜。
用于經(jīng)口給藥的液體制劑,可以列舉本領域技術人員通常使用的不活潑稀釋劑,例如含水的藥學上可接受的乳劑、溶液、懸濁劑、糖漿劑和酏劑。在這些不活性稀釋劑以外,在組合物中還可以配合助劑,例如潤濕劑、乳化劑、懸濁劑以及甜味劑、調味劑和香味劑。
用于經(jīng)直腸給藥的制劑,優(yōu)選在本發(fā)明化合物以外還含有賦形劑,例如可可脂或栓劑蠟。
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物(1)或其鹽的給藥量,因化合物的性狀、給藥途徑、需要的處置時間以及其它因素不同而異,通常每天約為0.1~1000mg/kg,特別優(yōu)選約為0.5~100mg/kg。此外,根據(jù)需要,也可以將該日用量分為2~4次給藥。
實施例下面,利用實施例和參考例,進一步詳細地說明本發(fā)明,但本發(fā)明并不僅僅限于這些實施例。
參考例11-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基(mesyloxy)氮雜環(huán)丁烷的合成向239g的1-二苯基甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷的二氯乙烷溶液1L中,在室溫下加入153mL三乙胺。在冰浴下滴加85mL甲磺酰氯,恢復到室溫,攪拌2小時。將反應液用1L水洗凈,用無水硫酸鈉干燥有機層,然后在減壓下蒸餾去除溶劑。用己烷分散析出的固體,過濾,得到313g的標記化合物。
性狀無色固體熔點115-116℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.98(s,3H),3.20(m,2H),3.64(m,2H),4.40(s,1H),5.10(m,1H),7.20(t,J=7Hz,2H),7.28(dd,J=7Hz,7Hz,4H),7.39(d,J=7Hz,4H)參考例2N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基胺二鹽酸鹽的合成將47.6g的1-二苯基甲基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷、59.1g異丙基胺溶解于800mL乙醇中,在50℃下攪拌42小時,在減壓下蒸餾去除溶劑,然后用500mL乙酸乙酯提取殘渣,用500mL 1%的碳酸鈉水溶液洗凈。有機層干燥以后,在減壓下濃縮。對殘渣進行柱層析(硅膠,二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1→二氯甲烷/甲醇=10/1),得到33.5g無色固體。將該固體溶解于100mL二氯甲烷中,在冰浴下加入70mL14%的鹽酸/二噁烷。全部加完后,加入500mL乙醚,攪拌均勻。過濾出固體,用100mL二異丙醚洗凈。溶解于500mL甲醇中,在減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解于200mL甲醇中,在1.45g的Pd(OH)2/C存在下,在40℃進行17個小時的加氫。過濾去除催化劑,在減壓下濃縮濾液。向殘渣中加入200mL二異丙醚,過濾,得到20.6g的標記化合物。
性狀無色固體熔點144-147℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(s,6H),3.25-3.34(m,1H),4.09-4.19(m,2H),4.21-4.30(m,1H),4.31-4.39(m,2H),9.00-10.6(brs,4H)參考例3N-叔丁基氮雜環(huán)丁烷-3-基胺二鹽酸鹽的合成與參考例2同樣操作,得到標記化合物。
性狀黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ1.27(s,9H),4.06-4.20(m,2H),4.29-4.37(m,1H),4.38-4.46(m,2H),9.15-9.56(brs,1H),9.59-10.00(brs,1H),10.20-10.60(brs,2H)參考例4
乙基8-溴-1-(6-叔丁胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯的合成在5mL溶解有1.32g由3-溴-2,4,5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯根據(jù)通常方法制備的3-乙氧基-2-(3-溴-2,4,5-三氟苯甲?;?丙烯酸乙酯的氯仿溶液中,一邊用TLC進行反應追蹤,一邊加入2-氨基-6-叔丁胺基-3,5-二氟吡啶,直到向氨基丙烯酸酯體的轉化結束為止。在減壓下濃縮該溶液,得到黃色固體殘渣。向其中加入1.2g無水碳酸鉀和2mL的N,N-二甲基甲酰胺,在90℃下攪拌15分鐘。放置冷卻,加入30mL氯仿和300mL蒸餾水,分液,接著將氯仿層用300mL蒸餾水清洗2次,然后用無水硫酸鎂干燥后,在減壓下濃縮,放置。過濾出析出物,按照乙醇、二異丙醚的順序清洗,得到1.41g標記化合物的無色粉末。
熔點198-203℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.04(q,J=7Hz,2H),4.71(brs,1H),7.20(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.36(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.54(s,1H)參考例5與參考例4同樣操作,得到下述(1)~(10)的化合物。
(1)乙基1-(6-叔丁胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點203-205℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.39(s,9H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.70(brs,1H),7.21(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.31(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.50(s,1H)(2)乙基1-(6-叔丁胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點207-211℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.34-1.48(m,12H),1.82(d,J=3Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.75(brs,1H),7.23(t,J=9Hz,1H),8.22(t,J=10Hz,1H),8.50(s,1H)(3)乙基8-氯-1-(3,5-二氟-6-異丙胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點206-209℃1H-NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7Hz,3H),1.24(d,J=7Hz,3H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.11(m,1H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.60(brs,1H),7.22(dd,J=8Hz,9Hz,1H),8.32(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.49(s,1H)(4)乙基1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點186-189℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),5.02(brs,2H),7.57(d,J=8Hz,1H),8.30(t,J=9Hz,1H),8.48(s,1H)(5)乙基1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點198-202℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t,J=7Hz,3H),2.02(s,3H),4.39(q,J=7Hz,2H),4.71(brs,2H),7.25(d,J=10Hz,1H),8.34(t,J=10Hz,1H),8.34(s,1H)(6)乙基1-(6-叔丁胺基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點210-213℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H),1.41(t,J=7Hz,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.84(brs,1H),7.32(d,J=10Hz,1H),8.32(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.45(s,1H)(7)乙基8-氯-1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯熔點207-209℃1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t,J=7Hz,3H),2.98(d,J=5Hz,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.85(brs,1H),7.23(dd,J=8Hz,9Hz,1H),8.32(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.48(s,1H)(8)乙基8-溴-1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26(t,J=7Hz,3H),2.74(d,J=4Hz,3H),4.23(q,J=7Hz,2H),7.17-7.23(m,1H),7.94(dd,J=8Hz,10Hz,1H),7.96(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.62(s,1H)(9)乙基1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26(t,J=7Hz,3H),1.76(d,J=3Hz,3H),2.77(d,J=5Hz,3H),4.22(q,J=7Hz,2H),7.26-7.31(m,1H),7.95(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.05(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.56(s,1H)(10)乙基1-(6-乙胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯1H-NMR(d6-DMSO)δ1.09(t,J=7Hz,3H),1.25(t,J=8Hz,3H),1.77(d,J=3Hz,3H),3.21-3.29(m,2H),4.22(q,J=7Hz,2H),7.27-7.32(m,1H),7.95(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.05(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.56(s,1H)參考例61-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸的合成將1.38g的乙基8-溴-1-(6-叔丁胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯加入3.5mL 14%的鹽酸和3.5mL醋酸的混合溶液中,攪拌加熱回流5小時。加入5mL蒸餾水后放置冷卻,過濾出析出物,按照乙醇、二異丙醚的順序清洗,得到1.10g標記化合物的無色粉末。
熔點272-278℃1H-NMR(d6-DMSO)δ6.80(s,2H),7.99(t,J=9Hz,1H),8.38(t,J=9Hz,1H),8.93(s,1H)參考例7與參考例6同樣操作,得到下述化合物(1)~(10)。
(1)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點280℃以上1H-NMR(d6-DMSO)δ6.80(s,2H),7.99(t,J=9Hz,1H),8.38(t,J=9Hz,1H),8.93(s,1H)(2)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點274-277℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.84(s,3H),6.91(brs,2H),8.03(t,J=9Hz,1H),8.25(t,J=9Hz,1H),8.93(s,1H)(3)8-氯-1-(3,5-二氟-6-異丙胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點226-230℃1H-NMR(d6-DMSO)δ1.10(d,J=7Hz,3H),1.16(d,J=7Hz,3H),3.94(m,1H),7.02(brd,J=8Hz,1H),7.97(t,J=9Hz,1H),8.39(t,J=9Hz,1H),8.92(s,1H)(4)1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點280℃以上1H-NMR(d6-DMSO)δ6.86(brs,2H),8.15(d,J=9Hz,1H),8.38(t,J=9Hz,1H),8.95(s,1H)(5)1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點279-284℃(分解)1H-NMR(d6-DMSO)δ1.94(s,3H),6.62(brs,2H),7.57(d,J=11Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.72(s,1H)(6)1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點280℃以上1H-NMR(d6-DMSO)δ7.10(brs,2H),7.99(d,J=10Hz,1H),8.40(t,J=10Hz,1H),8.89(s,1H)(7)8-氯-1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸熔點236-242℃1H-NMR(D6-DMSO)δ2.76(d,J=5Hz,3H),7.21-7.28(m,1H),7.98(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.39(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.92(s,1H)(8)8-溴-1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸1H-NMR(d6-DMSO)δ2.75(d,J=5Hz,3H),7.19-7.28(m,1H),7.96(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.40(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.90(s,1H)(9)1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸1H-NMR(d6-DMSO)δ1.80-1.85(d,J=2Hz,3H),2.77(d,J=5Hz,3H),7.29-7.38(m,1H),7.97(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.22(dd,J=9Hz,9Hz,1H),8.89(s,1H)(10)1-(6-乙胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸1H-NMR(d6-DMSO)δ1.09(t,J=6Hz,3H),1.83(d,J=2Hz,3H),3.21-3.30(m,2H),7.32-7.39(m,1H),7.97(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.23(dd,J=9Hz,9Hz,1H),8.89(s,1H)實施例11-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物1)的合成將374mg的N-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基二氯化胺、518mg的1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸、0.8mL的N-甲基吡咯烷、500mg氯化鋰和1.5mL二甲亞砜混合,在50℃下加熱攪拌4.5小時。放置冷卻以后,加入10mL乙醚攪拌,去除上清,相同的操作重復三次,向殘渣中加入3mL水,用檸檬酸水調節(jié)pH為6。過濾出產(chǎn)生的固體。用3mL水清洗3次以后,使其在10mL乙醇中懸濁,加熱攪拌。過濾出固體,使其在10mL二異丙醚中懸濁,加熱攪拌以后,趁熱過濾。得到410mg標記化合物。
性狀淡黃色粉末熔點203℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.94(d,J=6Hz,6H),2.68-2.75(m,1H)3.60-3.67(m,1H),4.02-4.11(m,2H),4.65-4.73(m,2H),6.74(s,2H),7.88(d,J=14Hz,1H),7.93(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.69(s,1H)實施例2按與實施例1同樣的方法合成下述化合物2~11。
(1)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物2)性狀淡黃色粉末熔點205℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.17(d,J=6Hz,6H),3.13-3.24(m,1H),3.98-4.15(m,1H),4.44-4.58(m,2H),4.72-4.83(m,2H),6.75(s,2H),7.93(d,J=14Hz,1H),7.95(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.72(s,1H)(2)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物3)性狀淡黃色粉末熔點238℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.93(d,J=7Hz,6H),1.62(s,3H),2.66-2.75(m,1H),3.60-3.69(m,1H),3.76-3.86(m,1H)4.39-4.54(m,2H),6.82(s,2H),7.74(d,J=14Hz,1H),7.94(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.69(s,1H)(3)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-叔丁胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物4)性狀淡黃色粉末熔點225℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.99(s,9H),3.72-3.81(m,1H),3.97-4.10(m,2H),4.68-4.78(m,2H),6.74(s,2H),7.88(d,J=14Hz,1H),7.93(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.70(s,1H)(4)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-叔丁胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物5)性狀淡黃色粉末熔點250℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.00(s,9H),3.75-3.85(m,1H),4.03-4.18(m,2H),4.68-4.77(m,2H),6.74(s,2H),7.87(d,J=14Hz,1H),7.94(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.68(s,1H)(5)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-叔丁胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物6)性狀淡黃色粉末熔點193℃以上分解
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.08(s,9H),1.65(s,3H),3.87-4.02(m,2H)4.06-4.18(m,1H),4.49-4.62(m,2H),6.84(s,2H),7.80(d,J=14Hz,1H),7.96(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.72(s,1H)(6)1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物7)性狀無色粉末熔點218℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.93(d,J=6Hz,6H),1.62(s,3H),2.80(d,J=4Hz,3H),3.61-3.71(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.89-3.97(m,1H),4.41-4.53(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.77(d,J=14Hz,1H),7.95(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.71(s,1H)(7)1-(6-乙胺基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物8)性狀淡黃色粉末熔點202℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ0.94(d,J=6Hz,6H),1.14(t,J=7Hz,3H),1.63(s,3H),3.62-3.73(m,1H),3.83-3.97(m,1H),4.41-4.53(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.77(d,J=14Hz,1H),7.95(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.70(s,1H)(8)8-氯-1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物9)性狀無色粉末熔點244℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.15(brs,6H),2.77(d,J=4Hz,3H),3.99-4.14(m,1H),4.36-4.57(m,2H),4.71-4.82(m,2H),7.16-7.25(m,1H),7.91-7.98(m,2H),8.73(s,1H)(9)8-氯-1-(3,5-二氟-6-異丙胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物10)性狀無色粉末熔點248℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.11-1.22(m,12H),3.92-4.00(m,1H),4.09-4.18(m,1H),4.36-4.53(m,2H),4.63-4.77(m,2H),6.89(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=13Hz,1H),7.91(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.44(s,1H)(10)8-溴-1-(3,5-二氟-6-甲胺基吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物11)性狀淡黃色粉末熔點220℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.15(brs,6H),2.77(d,J=5Hz,3H),3.96-4.17(m,1H),4.32-4.55(m,2H),4.70-4.84(m,2H),7.15-7.24(m,1H),7.90-8.00(m,2H),8.75(s,1H)實施例31-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸馬來酸鹽(化合物12)的合成將132mg的1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸和58mg馬來酸加入3mL乙醇中,在80℃下加熱。溶解之前一點點地加水。放置冷卻以后,過濾出固體。得到102mg標記化合物。
性狀淡黃色粉末熔點220℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.19(d,J=7Hz,6H),4.13-4.22(m,1H),4.42-4.59(m,2H),4.71-4.86(m,2H),6.02(s,2H),6.75(s,2H),7.93(dd,J=10Hz,10Hz,1H),7.96(d,J=14Hz,1H),8.75(s,1H),8.58-9.51(brs,1H)實施例4與實施例3同樣操作,得到以下化合物13~19。
(1)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽(化合物13)性狀淡黃色粉末熔點224℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.24(d,J=7Hz,6H),2.30(s,3H)4.14-4.24(m,1H),4.44-4.62(m,2H),4.73-4.86(m,2H),6.75(s,2H),7.94(dd,J=10Hz,10Hz,1H),7.96(d,J=14Hz,1H),8.75(s,1H),8.96-9.35(brs,0.5H)(2)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸對甲苯磺酸鹽(化合物14)性狀淡黃色粉末熔點235℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(d,J=6Hz,6H),2.28(s,3H),4.15-4.26(m,1H),4.43-4.62(m,2H),4.70-4.87(m,2H),6.75(s,2H),7.09(d,J=8Hz,2H),7.47(d,J=9Hz,2H),7.94(dd,J=10Hz,10Hz,1H),7.96(d,J=14Hz,1H),8.75(s,1H),8.93-9.11(brs,1H)(3)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物15)性狀淡黃色粉末熔點210℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(d,J=5Hz,6H),4.11-4.22(m,1H),4.49-4.65(m,2H),4.73-4.86(m,2H),6.75(s,2H),7.94(dd,J=10Hz,10Hz,1H),7.97(d,J=14Hz,1H),8.74(s,1H),9.32-9.81(brs,2H)(4)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽(化合物16)性狀淡黃色粉末熔點235℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ
1.21(d,J=7Hz,6H),1.68(s,3H),2.31(s,3H),3.41-3.47(m,1H),4.17-4.50(m,2H),4.51-4.70(m,2H),6.85(s,2H),7.84(d,J=12Hz,1H),7.96(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.75(s,1H),9.00(brs,2H)(5)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸對甲苯磺酸鹽(化合物17)性狀黃色粉末熔點232℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21(d,J=6Hz,6H),1.67(s,3H),2.28(s,3H),3.41-3.47(m,1H),4.15-4.30(m,2H),4.37-4.47(m,1H),4.50-4.69(m,2H),6.86(s,2H),7.10(d,J=8Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.84(d,J=14Hz,1H),7.96(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.76(s,1H),8.98(brs,2H)(6)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸馬來酸鹽(化合物18)性狀淡黃色粉末熔點235℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20(d,J=6Hz,6H),1.68(s,3H),4.15-4.28(m,2H),4.33-4.44(m,1H),4.50-4.68(m,2H),6.03(s,2H),6.86(s,2H),7.84(d,J=14Hz,1H),7.96(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.76(s,1H)(7)1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(化合物19)性狀無色粉末熔點230℃以上分解1H-NMR(d6-DMSO)δ1.22(d,J=6Hz,6H),1.68(s,3H),3.41-3.47(m,1H),4.15-4.40(m,2H),4.42-4.67(m,2H),6.86(s,2H),7.84(d,J=14Hz,1H),7.96(dd,J=10Hz,10Hz,1H),8.75(s,1H),9.45(brs,1.5H)本發(fā)明的化合物的抗菌作用、光毒性試驗、血清蛋白結合率和體內動態(tài)的各試驗結果如試驗例1~4所示。作為比較化合物,使用國際專利公開第97/11068號小冊子和國際專利公開第01/02390號小冊子記載的下述化合物。
比較化合物11-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸比較化合物21-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸比較化合物31-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸馬來酸鹽比較化合物41-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸馬來酸鹽試驗例1抗菌作用對表1所示的化合物按照日本化學療法學會標準方法(CHEMOTHERAPY,29(1),76,1981),測定最低抑菌濃度(MinimumInhibitory Concentration)(MICμg/mL)。結果如表1所示。
表1

試驗例2光毒性試驗對表2所示化合物按照下述方法進行光毒性試驗.
對雌性ICR小鼠(5~6周齡)靜脈給藥被驗化合物(40mg/10mL/kg),然后紫外線(320~400nm,1.8mW/cm2/sec)照射4小時。以剛剛照射之后作為0時間,觀察24小時、48小時后的耳異常。關于耳異常,評價為無異常(0分)、輕度紅斑(1分)、中度紅斑(2分)、重度紅斑或浮腫(3分)。結果如表2所示。
表2

試驗例3蛋白結合率采用超濾法測定表3所示化合物的蛋白結合率。即,用人血清或0.4%磷酸緩沖液(pH7.4,含有0.5%氯化鈉)稀釋各化合物的0.5mg/mLDMSO溶液,調整濃度為5μg/mL。將人血清溶液在37℃孵育30分鐘以后,用濾器(孔徑為0.22μm)進行離心過濾。將血清濾液與一定量的磷酸緩沖液注入HPLC,求得化合物的峰面積。人血清蛋白結合率用下式1計算求出。
結合率(%)=(A-B)×100/A(式1)A在磷酸緩沖液中的峰面積B在血清濾液中的峰面積表3

根據(jù)以上結果,本發(fā)明的化合物并未發(fā)現(xiàn)伴隨脂溶性增加導致預想的蛋白結合率的上升,顯示出較低值。
試驗例4體內動態(tài)對表4所示的化合物在狗中的吸收性進行研究。即,對斷食16~17小時的2~4歲齡的雄性小獵犬強制經(jīng)口給藥被驗化合物的0.5%甲基纖維素懸濁液(10mg/kg)。給藥以后,在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時進行采血,得到血清。測定血清中的被驗化合物濃度,評價吸收性。得到的結果如表4所示。
表4

根據(jù)表4,本發(fā)明的化合物12的體內動態(tài)與比較化合物3和4相比,得到顯著改善。
權利要求
1.一種用下述通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽,式中,R1表示甲基、氟原子或氯原子,R2表示氫原子或低級烷基,R3表示異丙基或叔丁基,R4表示甲基或鹵素原子,R5表示氟原子或氯原子。
2.如權利要求1所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽,其特征在于R1和R5是氟原子。
3.如權利要求1或2所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽,其特征在于R4是溴原子或甲基。
4.如權利要求1~3中任一項所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽,其特征在于R2是氫原子或甲基。
5.1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-異丙胺基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽。
6.一種藥物,其特征在于以權利要求1~5中任一項所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽為有效成分。
7.一種抗菌劑,其特征在于以權利要求1~5中任一項所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽為有效成分。
8.一種藥物組合物,其特征在于含有權利要求1~5中任一項所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽和藥學上可接受的載體。
9.權利要求1所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽用于制造藥物的用途。
10.一種傳染病的處置方法,其特征在于將權利要求1所述的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽給藥。
11.一種用下述通式(2)表示的吡啶酮酸衍生物或其鹽,式中,R1表示甲基、氟原子或氯原子,R3表示異丙基或叔丁基,R4表示甲基或鹵素原子,R5表示氟原子或氯原子,R6表示氫原子或羧基保護基,R7表示-NR2R8,其中,R2表示氫原子或低級烷基,R8表示氫原子或氨基保護基,但R6和R8不同時為氫原子。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的抗菌能力、低毒、同時能夠改善生物利用率且血漿蛋白結合率低的藥劑。提供用通式(1)表示的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽和以其為有效成分的抗菌劑、藥物。式中,R
文檔編號A61K31/4709GK101061109SQ20058003940
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月17日 優(yōu)先權日2004年11月17日
發(fā)明者矢崎明, 倉本康弘, 伊藤健治, 吉貝和紗, 平尾勇造, 大下嘉弘, 林則博, 天野浩貴, 尼子尊行, 竹中仁美 申請人:湧永制藥株式會社
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1
宁津县| 乌拉特前旗| 巴塘县| 句容市| 晋州市| 清镇市| 阳朔县| 延津县| 左权县| 明溪县| 博白县| 新沂市| 桐庐县| 溆浦县| 渭源县| 交城县| 庆元县| 冕宁县| 新巴尔虎左旗| 定边县| 康平县| 永仁县| 丹阳市| 大安市| 临泉县| 自治县| 仁化县| 靖州| 双鸭山市| 延长县| 蒲城县| 新闻| 湖北省| 巢湖市| 沽源县| 融水| 堆龙德庆县| 西城区| 舞钢市| 罗田县| 威远县|