專利名稱：作為c－Kit原癌基因抑制劑的(螺環(huán)基酰氨基)氨基噻吩化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雙取代噻吩。尤其是，本發(fā)明涉及(螺環(huán)基酰氨基)(氨基)噻吩，其為c-Kit原癌基因(也被稱為Kit，CD-117，干細胞因子受體，肥大細胞生長因子受體)抑制劑。
c-Kit原癌基因被認為在胚胎發(fā)生，黑色素形成，生血作用，以及肥大細胞增生癥，胃腸道腫瘤和其它實體瘤以及某些白血病，包括AML的發(fā)病機制中非常重要。因此，希望開發(fā)新型的c-Kit受體抑制劑化合物。
目前許多對過度增生性疾病(癌癥)的治療方案均使用抑制DNA合成的化合物。這類化合物的作用機制是對細胞，尤其是對快速分裂的腫瘤細胞有毒性作用。因此，其廣泛的毒性對于受試患者可能是個間題。然而，已探索其它方法以得到非通過抑制DNA合成而起作用的抗癌劑，以試圖增加抗癌作用的選擇性，并從而減少不良副作用。
眾所周知，細胞可能由于其DNA的一部分轉(zhuǎn)化為致癌基因(即，在活化作用下導致惡性腫瘤細胞形成的基因)而變成癌性的。許多致癌基因編碼蛋白質(zhì)是能引起細胞轉(zhuǎn)化的異常蛋白酪氨酸激酶。通過不同路徑，正常原癌基因酪氨酸激酶的過量表達也可以導致增生性疾病，有時導致惡性表型。或者，受體酪氨酸激酶與其同源配體在相同細胞類型中的聯(lián)合表達也可以引發(fā)惡性轉(zhuǎn)化。
受體酪氨酸激酶是大的酶，其橫跨細胞膜，并且具有i)生長因子如KIT配體(也被稱為干細胞因子(SCF)，Steel因子(SLF)或肥大細胞生長因子(MGF))的胞外結(jié)合區(qū)，ii)跨膜區(qū)，和iii)作為激酶使蛋白中的特定酪氨酸殘基磷酸化的胞內(nèi)區(qū)。KIT配體與KIT酪氨酸激酶的結(jié)合導致受體同源二聚化，KIT酪氨酸激酶活性的活化，以及隨后發(fā)生的多種蛋白底物的磷酸化，其中多數(shù)為胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的效應器。這些事件可以導致細胞增生加強或者促進細胞存活率提高。對于某些受體激酶，也可能發(fā)生受體異源二聚化。
大家都知道，這類激酶常常異常表達在常見的人類癌癥如乳腺癌，頭頸癌，胃腸道癌如結(jié)腸癌，直腸癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支氣管癌，肺癌或胰腺癌中。已有證據(jù)證明，Kit激酶在多種人類惡性腫瘤中表達，如肥大細胞增生癥/肥大細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)，小細胞肺癌(SCLC)，鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤，睪丸癌(精原細胞瘤)，甲狀腺癌，惡性黑色素瘤，卵巢癌，腺樣囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小兒T細胞急性淋巴母細胞白血病，血管肉瘤，間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。KIT激酶活性與這些腫瘤及其它腫瘤中的若干種，包括乳腺癌，SCLC，GIST，生殖細胞腫瘤，肥大細胞白血病，神經(jīng)母細胞瘤，AML，黑色素瘤和卵巢癌的病理生理過程有關(guān)。
已報道的幾種腫瘤細胞KIT活化機制包括激活突變體，受體激酶由其配體活化的自分泌和旁分泌活化，降低蛋白酪氨酸磷酸酶活性，以及與其它激酶的相互活化。由激活突變體引發(fā)的轉(zhuǎn)化機制被認為包括二聚體形成和激酶區(qū)內(nèi)在活性增強，這兩點均導致組成性非配體依賴型激酶活化，并可能改變底物的特異性。30個以上Kit蛋白激活突變體與人類的高度惡性腫瘤相關(guān)。
因此，人們認識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。例如，GleevecTM(也被稱為甲磺酸伊馬替尼，或STI571)，一種抑制BCR-ABL融合基因產(chǎn)物激酶活性的2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制劑，最近被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療CML。GleevecTM除了抑制BCR-ABL激酶外，還抑制KIT激酶和PDGF受體激酶，盡管其并不是對KIT激酶的所有突變異型體均有效。GleevecTM抑制kit配體刺激的MO7e人類白血病細胞的生長，其也誘導此條件下的細胞凋亡。相比之下，GM-CSF刺激的MO7e人類白血病細胞的生長則不受GleevecTM的影響。另外，在近來用GleevecTM治療GIST(一種KIT激酶參與細胞轉(zhuǎn)化的疾病)患者的臨床研究中，多數(shù)患者表現(xiàn)出顯著的改善。
這些研究證實，KIT激酶抑制劑可以治療其生長依賴于KIT激酶活性的腫瘤。其它激酶抑制劑顯示出了更高的激酶選擇性。例如，4-苯胺喹唑啉化合物TarcevaTM僅高效抑制EGF受體激酶，雖然其可以抑制其它受體激酶的信號轉(zhuǎn)導，這可能是由于這些受體與EGF受體發(fā)生了異源二聚化。
盡管如上所述的抗癌化合物對本領(lǐng)域做出了重大貢獻，然而，對于改良抗癌藥品的需求仍然存在，并希望開發(fā)具有更高選擇性或更高效，或者毒性或副作用減少的新型化合物。
國際專利公開No.WO02/00651描述了Xa抑制劑。美國專利No.6,054,457描述了苯甲酰胺衍生物及其作為后葉加壓素拮抗劑的用途。
發(fā)明概述式(I)所示化合物 或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。式(I)的化合物可用于治療腫瘤和癌癥，例如肥大細胞增生癥/肥大細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)，生殖細胞腫瘤，小細胞肺癌(SCLC)，鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤，睪丸癌(精原細胞瘤)，甲狀腺癌，惡性黑色素瘤，卵巢癌，腺樣囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小兒T細胞急性淋巴母細胞白血病，神經(jīng)母細胞瘤，肥大細胞白血病，血管肉瘤，間變性大細胞淋巴瘤，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)所示化合物 或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基或環(huán)C3-10烷基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜芳基或雜環(huán)基；A是任選被1-5個獨立的R3取代基取代的芳基，雜芳基，環(huán)C3-10烷基，雜環(huán)基，環(huán)C3-10烯基，或雜環(huán)烯基；R1是C0-6烷基，鹵素，或鹵代烷基；R2，R21和R3各自獨立地為C0-6烷基，環(huán)C3-10烷基，氧，鹵素，鹵代烷基，氰基C0-6烷基，硝基C0-6烷基，羥基C0-6烷基，-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(?；?，?；鵆0-6烷基，取代的?；一鵆0-6烷基，肟基C0-6烷基，酰氨基C0-6烷基，取代的酰氨基，酰氧基C0-6烷基，取代的酰氧基，芳基C0-6烷基，取代的芳基C0-6烷基，雜芳基C0-6烷基，取代的雜芳基C0-6烷基，雜環(huán)基C0-6烷基，氰基氨基C0-6烷基，C0-6烷基肼基，雜環(huán)基氨基，芳基C0-6烷基肼基，烷基磺酰基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺?；鵆0-6烷基，烷基亞磺?；鵆0-6烷基，烷基磺酰氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺酰氨基C0-6烷基，氨基C0-6烷基磺?；?，C0-6烷基氨基磺?；?，?；鵆1-6烷基磺酰基，雜環(huán)基磺酰基，氨基C0-6烷基亞磺?；；鵆1-6烷基亞磺?；?，甲硅烷基，甲硅烷氧基，烯氧基，炔氧基，C2-6烯基，酰基C2-6烯基，C2-6炔基，?；鵆2-6炔基，羥基C2-6炔基，氨基C2-6炔基，C1-6烷氧基C0-6烷基，C1-6烷硫基C0-6烷基，羥基C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基C1-6烷硫基C0-6烷基，?；鵆1-6烷氧基C0-6烷基，?；鵆1-6烷硫基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，?；被鵆1-6烷氧基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基，取代的芳基C0-6烷氧基，取代的芳基C0-6烷硫基，或取代的芳基C0-6烷氧基。
前提是所述化合物不是以下的化合物順式-N-(4-甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，順式-N-(2-芐基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，N-(3-芐基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，順式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，或5-{[(3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-基)羰基]氨基}-2-氧-1，2-二氫-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸芐酯。
一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)C3-10烷基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基或雜芳基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是雜環(huán)基或雜芳基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基或雜芳基；A是任選被1-5個獨立的R3取代基取代的雜芳基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基或雜芳基；A是 并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是雜環(huán)基或雜芳基；R1是氫；A是 并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基或雜芳基；R1是C1-6烷基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基；R1是C0-6烷基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在這一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜芳基；R1是C0-6烷基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在第二方面，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在該第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基；R1是C0-6烷基；A是任選被1-5個獨立的R3取代基取代的雜芳基；并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在該第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基；A是 并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
在該第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基；R1是氫；A是 并且其它變量與上文對式(I)描述的一致。
本發(fā)明包括下列化合物N-1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；順式-N-1-氧雜-4-硫雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-1-氧雜-4-硫雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2-甲基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(2-芐基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；順式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；順式-N-(3’-氧-3’，4’-二氫-1’H-螺[環(huán)己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(3’-氧-3’，4’-二氫-1’H-螺[環(huán)己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(3-氧-2-氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(3-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2-氧-1，2，2’，3’，5’6’-六氫螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺；N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧雜環(huán)己烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。
本發(fā)明還涉及通過施用有效量的式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽來治療過度增生性疾病，包括乳腺癌，頭部癌，或頸部癌，胃腸道癌，白血病，卵巢癌，支氣管癌，肺癌，或胰腺癌，肥大細胞增生癥/肥大細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)，生殖細胞腫瘤，小細胞肺癌(SCLC)，鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤，睪丸癌(精原細胞瘤)，甲狀腺癌，惡性黑色素瘤，卵巢癌，腺樣囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小兒T細胞急性淋巴母細胞白血病，神經(jīng)母細胞瘤，肥大細胞白血病，血管肉瘤，間變性大細胞淋巴瘤，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌的方法。
本文中的“C0-6烷基”用來表示含有0-6個碳的烷基，即，在直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)中含有0，1，2，3，4，5，或6個碳。當烷基是端基時，不含碳的烷基是氫。當烷基是橋基(連接基團)時，不含碳的烷基是直鍵。
除非另有說明，本文中用到的“烷基”，“烯基”和“炔基”包括直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。低級烷基，烯基和炔基含有1-6個碳。高級烷基，烯基和炔基含有6個以上的碳。
除非另有說明，本文中用到的“鹵素”是氟，氯，溴或碘。
除非另有說明，本文中用到的“取代的”用來表示含有1-5個獨立的C0-6烷基，鹵素，硝基，氰基，鹵代烷基，C0-6烷氧基，C0-6烷硫基，或C0-6烷基氨基取代基。
除非另有說明，本文中用到的“鹵代烷基”包括被一個或多個鹵素取代的烷基，例如，氯甲基，2-溴乙基，3-碘丙基，三氟甲基，全氟丙基，8-氯壬基等。
除非另有說明，本文中用到的術(shù)語“芳基”是為化學工作者所熟知的，并且包括例如苯基和萘基，以及含有一個或多個短鏈烷基的苯基(甲苯基，二甲苯基，2，4，6三甲苯基，異丙苯基，二(叔丁基)苯基)。優(yōu)選苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。“取代的芳基”是被以下適宜的取代基取代的芳基，所述取代基例如酰基，取代的?；?，N-保護哌嗪基磺?；哙夯酋；?，N-C1-6烷基哌嗪基磺酰基，羥基C1-6烷基，雜環(huán)基，鹵素，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，氰基，或C1-6烷氧基。
除非另有說明，本文中用到的術(shù)語“環(huán)烷基”是為化學工作者所熟知的，并且包括任選被烷基，羥基，氧和鹵素取代的環(huán)狀脂族環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基，甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)戊酮基(cyclopentanonyl)，環(huán)己基，4-氯環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。
除非另有說明，本文中用到的術(shù)語“環(huán)烯基”是為化學工作者所熟知的，并且包括任選被烷基，羥基，氧和鹵素取代的含有至少一個烯鍵的環(huán)狀脂族環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，甲基環(huán)丙烯基，三氟甲基環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯酮基(cyclohexenonyl)，環(huán)己烯基，1，4-環(huán)己二烯基等。
除非另有說明，本文中用到的“雜環(huán)基”是為化學工作者所熟知的，并且包括含有至少一個N，S或O雜環(huán)原子的不飽和單或多環(huán)雜環(huán)基團，例如，tetrahydrofuranyl，四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，硫戊環(huán)基，嗎啉基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，二氧戊環(huán)基，二噁烷基(dioxanyl)，吲哚基，或苯并二氫吡喃基等。這種雜環(huán)基可以適當?shù)乇坏图壨榛蜓跞〈〈?br> 除非另有說明，本文中用到的“雜芳基”是為化學工作者所熟知的，并且包括含有至少一個N，S或O雜環(huán)原子的部分飽和、單或多環(huán)雜環(huán)基團，例如，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，四唑基，吡咯烷基，吲哚基，二氫吲哚基，異吲哚基，中氮茚基(indolizinyl)，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并噠嗪基，吡喃基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并呋喃基，或苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxyl)，咪唑基，吡咯基，噁二唑基，喹啉基，苯并三唑基，或苯并噻吩基等。這種雜環(huán)基可以適當?shù)乇坏图壨榛蜓跞〈〈?br> 除非另有說明，本文中用到的“雜環(huán)烯基”包括含有至少一個烯鍵并且含有至少一個N，S或O雜環(huán)原子的單或多環(huán)雜環(huán)基團，例如，二氫吡喃基，二氫呋喃基，吡咯啉基等。這種雜環(huán)烯基可以適當?shù)乇坏图壨榛蜓跞〈〈?br> 除非另有說明，本文中用到的“?；卑ɡ纾然?，酯化的羧基，氨基甲?；图壨榛被柞；?，低級烷?；减；?，雜環(huán)基羰基等。酯化的羧基包括取代或未取代的低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，己氧基羰基，2-碘乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，二甲基氨基丙氧基羰基，二甲基氨基乙氧基羰基；取代或未取代的芳氧基羰基，如苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰基，2-萘氧基羰基；取代或未取代的芳基(低級)烷氧基羰基，如芐氧基羰基，苯乙氧基羰基，二苯甲氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，3-甲氧基-4-硝基芐氧基羰基；以及含N雜環(huán)氧基羰基，如N-甲基哌啶氧基羰基等。
除非另有說明，本文中用到的“C0-6烷基肼基”可以是2-(C0-6烷基)肼基或者2，2-二(C0-6烷基)肼基，如2-甲基肼基，2，2-二甲基肼基，2-乙基肼基，肼基，2，2-二乙基肼基等。
除非另有說明，本文中用到的烷基氨基如“C1-6烷基氨基”可以是單烷基氨基或二烷基氨基，如甲氨基，二甲氨基，N-甲基乙氨基等。同樣地，其它氨基如酰氨基應當理解為在未指明的氨基鍵位置(第一個與酰基相連，第二個構(gòu)成與中心結(jié)構(gòu)的連接，第三個未指明)上包括C0-6烷基。
除非另有說明，本文中用到的“芳基C0-6烷基氨基”可以是單取代或二取代的氨基，如苯胺基，芐胺基，N-甲基苯胺基，N-芐基甲氨基等。
除非另有說明，本文中用到的“甲硅烷基”包括烷基取代和芳基取代的甲硅烷基，例如，三乙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等。
除非另有說明，本文中用到的“甲硅烷氧基”包括烷基取代和芳基取代的甲硅烷氧基，例如，三乙基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。
除非另有說明，本文中用到的“磺酰氧基”包括被芳基，取代的芳基，或烷基取代的磺酰氧基，例如，苯磺?；?，甲苯磺?；谆酋；?。
除非另有說明，本文中用到的“雜環(huán)基氨基”包括至少含有一個與氨基相連的環(huán)N原子的不飽和單或多環(huán)雜環(huán)基團，例如，1-氨基哌啶基，1-氨基嗎啉基，1-氨基-4-甲基哌嗪基等。
除非另有說明(例如，用破折號標明連接位置)，本文中用到的包含多個化學術(shù)語的化學基團名稱按照通用化學慣例使用，其中的每一個術(shù)語均修飾后面的術(shù)語，并且其中的最右邊的術(shù)語與該取代基所連結(jié)構(gòu)形成共價鍵。例如，芳烷基氨基包括通過氨基氮連接的芐基氨基和苯乙基氨基，但不包括甲苯氨基或N-甲基苯胺基。
本發(fā)明的化合物為堿性時，其相應的鹽通常可以由藥學上可接受的無毒酸制備，包括無機酸和有機酸。這種酸包括，例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸(Pamoic Acid)，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對甲苯磺酸等。尤其優(yōu)選檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，馬來酸，磷酸，硫酸，甲磺酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥物組合物或者按照本發(fā)明的方法使用的藥物組合物包括作為活性成分的式(I)所示的化合物(或其藥學上可接受的載體)和任選的其它治療性成分或佐劑。該組合物包括適于口服給藥，直腸給藥，局部給藥和注射(包括皮下注射，肌內(nèi)注射和靜脈注射)給藥的組合物，盡管在任何特定情況下，最適宜的路徑將取決于特定宿主，以及被施用活性成分所要治療的病情的性質(zhì)和嚴重程度。藥物組合物可以方便地以單位劑量形式表示，并且可以通過任何制藥領(lǐng)域中為人們所熟知的方法制備。
在實踐中，可以根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)，將本發(fā)明的式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物作為均質(zhì)混合物的活性成分與藥用載體組合。該載體可以根據(jù)預期給藥的制劑形式，例如口服或注射(包括靜脈注射)而采取多種形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以表現(xiàn)為適于口服給藥的獨立單元，如均含有預定量活性成分的膠囊，干膠片(cachets)或片劑。此外，本組合物還可以表現(xiàn)為散劑，顆粒劑，溶液劑，在水性液體中的混懸劑，非水液體，水包油型乳劑，或油包水型乳劑。除了上述常用劑型外，式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物還可以通過控釋手段和/或輸送裝置給藥。本組合物可以通過任何制藥方法制備。這些方法一般包括使活性成分與含有一種或多種必要成分的載體結(jié)合的步驟。一般來說，本組合物通過將活性成分與液體載體或微細顆粒固體載體或兩者均勻并且緊密地混合而制備。然后產(chǎn)物可以方便地制成預期的形式。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可能包括藥學上可接受的載體和式(I)的化合物或藥學上可接受的鹽或N-氧化物。式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物還可以與一種或多種其它治療活性化合物組合包含在藥物組合物中。
本發(fā)明的藥物組合物包括藥學上可接受的脂質(zhì)體制劑，其包括式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。
使用的藥用載體可以是，例如，固體，液體或氣體。固體載體的例子包括乳糖，白土(terra alba)，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子有糖漿，花生油，橄欖油和水。氣態(tài)載體的例子包括二氧化碳和氮。
在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何適宜的藥用介質(zhì)。例如，水，乙二醇類，油類，醇類，芳香劑，防腐劑，著色劑等可用于制成口服液體制劑，如混懸劑，酏劑和溶液劑；而載體如淀粉類，糖類，微晶纖維素，稀釋劑，粒化劑(granulating agents)，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等則可用于制成口服固體制劑，如散劑，膠囊劑和片劑。片劑和膠囊劑由于其給藥方便，是優(yōu)選的口服劑量單位，其使用固體藥用載體。片劑可以任選用標準水性或非水性技術(shù)包衣。
含有本發(fā)明的組合物的片劑可以任選與一種或多種輔料成分(accessory ingredients)或助劑(adjuvants)通過擠壓或模制來制備。壓制片可通過任選將如粉末或顆粒形式的自由流動的活性成分與粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或崩解劑或其它類似賦形劑混合后，在適宜的機器中擠壓制備。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或者其可以用已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料如單硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。
在硬膠囊劑中，活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土(Kaolin)混合。在軟膠囊劑中，活性成分與水或油性介質(zhì)，例如，花生油，液體石蠟或橄欖油混合?？赏ㄟ^在適宜的機器中模壓經(jīng)惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物而制成模制片劑。每個片劑優(yōu)選含有約0.05mg至約5g的活性成分，并且每個干膠片(cachet)或膠囊優(yōu)選含有約0.05mg至約5g的活性成分。
例如，準備對人類口服給藥的劑型可以包括與適量載體材料混合的約0.5mg至約5g的活性成分，該載體材料可占組合物總量的約5％至約95％。單位劑量形式包括的活性成分通常在約1mg至約2g之間，通常為25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
適于注射給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制備成活性化合物在水中的溶液或懸浮液。適宜的表面活性劑包括，例如羥丙基纖維素。還可以制備成在甘油，液體聚乙二醇，及其混合物在油中的分散體。此外，可以加入防腐劑以防止有害微生物的生長。
適于注射用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。另外，本組合物還可以是用于臨時配制這類無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的注射用形式必須是無菌的，并且必須是易于注射的有效液體。藥物組合物在生產(chǎn)和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，因此，優(yōu)選防腐處理以避免微生物如細菌和真菌污染。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水，乙醇，多羥基化合物(例如，甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)，植物油，及其適宜的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部使用的形式，例如氣霧劑，乳膏劑，軟膏劑，洗劑，撲粉(dusting powder)等。另外，本組合物還可以是適用于透皮裝置的形式。這些劑型可以用本發(fā)明的式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物經(jīng)常規(guī)處理方法制備。例如，乳膏劑或軟膏劑是通過將親水材料和水與約5wt％至約10wt％的化合物混合而制備成具有預期稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于直腸給藥的形式，其中的載體是固體。優(yōu)選由混合物形成單位劑量栓劑。適宜的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域常用的材料。通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然后冷卻并在模具中成型，可以容易地制成栓劑。
除了上述載體成分外，上述藥物劑型視情況而定還可能包括一種或多種其它載體成分如稀釋劑，緩沖液，芳香劑，粘合劑，表面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，還可加入其它助劑以使制劑與目標接受者的血液等滲。包括式(I)所述化合物或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物的組合物還可以制備成散劑或濃縮液的形式。
一般來說，在治療上述疾病中，約0.01mg/kg體重/天至約150mg/kg體重/天，或者約0.5mg/患者/天至約10g/患者/天的劑量水平是有效的。例如，乳腺癌，頭頸癌和胃腸道癌如結(jié)腸癌，直腸癌或胃癌可以通過施用每天每公斤體重約0.01至100mg的化合物，或者每天每患者約0.5mg至約7g的化合物而有效治療。
同樣地，白血病，卵巢癌，支氣管癌，肺癌和胰腺癌可以通過施用每天每公斤體重約0.01至100mg的化合物，或者每天每患者約0.5mg至約7g的化合物而有效治療。
肥大細胞增生癥/肥大細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)，小細胞肺癌(SCLC)，鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤，睪丸癌(精原細胞瘤)，甲狀腺癌，惡性黑色素瘤，卵巢癌，腺樣囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小兒T細胞急性淋巴母細胞白血病，血管肉瘤，間變性大細胞淋巴瘤，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌可以通過施用每天每公斤體重約0.01至100mg的化合物，或者每天每患者約0.5mg至約7g的化合物而有效治療。
然而，大家都知道，對于任何特定患者的具體劑量水平依賴于多種因素，包括年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄速率，聯(lián)合用藥以及接受治療的特定疾病的嚴重程度。
本發(fā)明的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物還可以與其它治療癌癥的化合物有效地聯(lián)合給藥。例如，細胞毒藥物和血管生成抑制劑是本發(fā)明的化合物的有利協(xié)效劑。因此，本發(fā)明包括這樣的組合物，其包含式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物以及細胞毒藥物或血管生成抑制劑。各個組分的量可以是單獨使用時的有效治療量，在這種情況下，加合效應可以克服癌癥對單獨療法治療的耐受性。任何組分的量也可以是亞治療量，以減小不良反應，尤其是敏感患者的不良反應。
大家都知道，癌癥的治療依賴于癌癥的類型。例如，肺癌的一線治療與結(jié)腸癌或乳腺癌的一線治療不同。即使在肺癌中，例如，一線治療也與二線治療不同，并且一線治療和二線治療都不同于三線治療。新確診的患者可以用含順鉑方案治療。如果該治療失敗，則患者進入二線治療，如紫杉烷。最后，如果二線治療失敗，則患者以酪氨酸激酶EGFR抑制劑作為三線治療。此外，規(guī)定的審批程序在國與國之間都不同。因此，國與國之間，接受的治療方案可能不同。然而，本發(fā)明的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物可以與這類治療癌癥的其它化合物聯(lián)合或組合起來協(xié)同給藥。這類其它化合物包括，例如各種細胞毒藥物(alkylators，DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑，抗代謝劑，微管蛋白結(jié)合劑)；血管生成抑制劑；以及其它不同形式的治療劑包括激酶抑制劑如Tarceva，單克隆抗體和癌疫苗。其它可以與本發(fā)明的化合物有利地協(xié)同給藥的這類化合物包括阿霉素，長春新堿，順鉑，卡鉑，吉西他濱和紫杉烷。因此，本發(fā)明的組合物包括根據(jù)式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，以及抗腫瘤劑，抗癌劑，抗血管生成劑，或化療劑。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物還可以有效地與其它除腫瘤治療劑之外的治療性化合物聯(lián)合給藥。例如，能有效減輕不良副作用的治療劑可以作為本發(fā)明的化合物的有利協(xié)效劑。
C-KIT H526細胞實驗方案I.C-Kit對完整細胞的抑制實驗在基于細胞的ELISA實驗中，采用獲自人類小細胞肺癌的原代H526細胞株(ATCC#CRL-5811)測定化合物抑制c-Kit酪氨酸激酶活性的能力。該實驗測定化合物阻斷由配體刺激的內(nèi)源性表達于H526細胞的野生型c-Kit受體蛋白酪氨酸磷酸化的能力。在加入干細胞因子(SCF)和c-Kit受體酪氨酸激酶配體之前，將細胞與不同濃度的化合物一起預培養(yǎng)。然后制備細胞裂解液，將c-Kit蛋白俘獲至包被c-Kit抗體的96孔ELISA板上。然后通過量化與僅識別俘獲蛋白中的磷酸化酪氨酸殘基的抗體的結(jié)合程度，監(jiān)測受體蛋白的磷酸化酪氨酸含量。所用抗體具有一種共價結(jié)合的報告酶(reporter enzyme)(例如，辣根過氧化物酶，HRP)，因此可以通過與適當?shù)腍RP底物一起培養(yǎng)來定量地測定抗體與磷酸化c-Kit的結(jié)合。
使用的試劑原材料如下細胞裂解緩沖液50mM Tris-HCl，pH 7.4
150mM NaCl10％甘油1％曲拉通X-1000.5mM EDTA1μg/mL亮抑酶肽(leupeptin)1μg/mL抑肽酶(aprotinin)1mM原釩酸鈉抗c-Kit抗體0.5μg/mL抗c-Kit Ab-3(Lab Vision公司，目錄號MS289P1)在50mM碳酸氫鈉中的溶液，pH 9。
ELISA實驗板通過向96孔Microlite-2板(Dynex公司，目錄號7417)的每個孔中加入100μL抗c-Kit抗體，隨后在37℃培養(yǎng)2h，制備ELISA實驗板。然后所有孔用300μL洗滌緩沖液洗滌兩次。
板洗滌緩沖液含0.5％吐溫-20的PBS(PBST)細胞實驗介質(zhì)含0.1％BSA的RPMIpY20-HRP25ng/mL的pY20-HRP(Calbiochem公司，目錄號525320)在PBS中的溶液，其中含有0.5％吐溫-20，5％BSA和1mM原釩酸鈉HRP底物化學發(fā)光檢測試劑(Pierce公司，目錄號37075)
實驗方案離心收集在含有10％肽牛血清的RPMI中生長的H526細胞培養(yǎng)物，用PBS洗滌兩次，并懸浮于細胞實驗介質(zhì)中。然后將細胞分配入V形底96孔板中，每孔分配7.5×104個在100μL細胞實驗介質(zhì)中的細胞。
將10mM化合物在DMSO的原液用細胞實驗介質(zhì)稀釋，制備成化合物稀釋液，實驗時DMSO的最終濃度為0.1％。向化合物培養(yǎng)孔中加入50μL受試化合物(化合物在0.1nM至100μM的濃度下測定)；向陽性和陰性對照孔中加入50μL含有0.1％DMSO的細胞實驗介質(zhì)。然后細胞與化合物一起在37℃培養(yǎng)3h。接著加入SCF(R & D Systems公司，目錄號255-SC-010)，以刺激c-Kit受體并誘導其酪氨酸磷酸化。然后，向除了陰性對照孔之外的所有孔中加入1.6μg/mL SCF在細胞實驗介質(zhì)的溶液10μL，并將所有孔在37℃再培養(yǎng)15min。在加入冰冷卻的PBS后，將該板在1000rpm下離心5min，抽吸除去介質(zhì)，向每孔中加入120μL冰冷卻的細胞裂解緩沖液使細胞團裂解。將板置于冰上20min，然后從各個孔中取出100μL細胞裂解液，轉(zhuǎn)移至ELISA實驗板的孔中，并在4℃培養(yǎng)16h。
在ELISA板中培養(yǎng)細胞裂解液之后，將所有孔用300μL洗滌緩沖液洗滌4次，然后向各個孔中加入100μL磷酸化酪氨酸檢測抗體pY20-HRP，所得板在室溫培養(yǎng)2h。然后所有孔用300μL洗滌緩沖液洗滌4次。接著向各個孔中加入50μL化學發(fā)光HRP底物，用光檢測法(luminometric)測定與板共軛結(jié)合的抗磷酸化酪氨酸-HRP的量。
將在化合物存在下獲得的實驗信號與陽性和陰性對照(細胞在SCF存在或缺失，并且不加入化合物的條件下培養(yǎng))的實驗信號對比，在一定的化合物濃度范圍內(nèi)測定對c-Kit受體酪氨酸磷酸化的抑制率。用這些抑制率值擬合sigmodial型劑量-應答抑制效應曲線，以確定IC50值(即，抑制50％SCF誘導的c-Kit蛋白酪氨酸磷酸化時化合物的濃度)。
本發(fā)明的實施例在上述實驗中降低了Kit轉(zhuǎn)化為磷酸化聚(谷氨酸酪氨酸)的能力，從而證明了對c-Kit受體酪氨酸激酶活性的直接抑制。下述實施例在該實驗中的IC50值在30nM至15μM之間?；衔?-6在該實驗中的IC50值大于15μM。
實施例按照以下程序制備
具體實施例方式參考下文所示實施例1的流程圖，氨基噻吩1與醛在還原條件下產(chǎn)生二級胺如化合物2，例如，在三乙基硅烷和三氟乙酸的混合物，或其它試劑如(但不限于)氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉和氫的存在下。所得酯然后皂化得到3類羧酸。如3的化合物然后與胺在活化劑存在下反應，得到羧酰胺如實施例1。
在下文中使用了下列縮寫詞Me為甲基，Et為乙基，Ph為苯基，iPr為異丙基，Bn為芐基，THF為四氫呋喃，DMF為二甲基甲酰胺，AcOH為乙酸，EDC為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，HOAt為1-羥基-7-氮雜苯并三唑，PCC為氯鉻酸吡啶鹽，DMEDA為N，N-二甲基乙二胺，EtOAc為乙酸乙酯，MeCN為乙腈，Boc為叔丁氧基羰基，DMSO為二甲基亞砜，DCM為二氯甲烷，Ts為甲苯磺?；琓FA為三氟乙酸，MS為質(zhì)譜，ES為電噴霧，rt為室溫，min為分鐘，以及h為小時。
實施例1N-1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺
實施例1通過下列程序制備 實施例1第1部分4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐酯(1)將反式-4-氨基環(huán)己基醇鹽酸鹽(12.13g，80mmol)和K2CO3(24.32g，176mmol)在THF(160mL)和水(320mL)中的混合物冷卻至0℃。逐滴加入氯甲酸芐酯(12.4mL，88mmol)在THF(16mL)的溶液。然后室溫下攪拌混合物30min。接著用乙醚(200mL)萃取混合物，有機相用鹽水(150mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。粗品經(jīng)乙醚重結(jié)晶純化，得到為白色固體的4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15-1.25(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)，1.96-2.05(m，4H)，3.46-3.53(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.56(brs，1H)，5.08(s，2H)，7.30-7.36(m，5H).MS(ES+)m/z 250[M+1].
第2部分4-氧環(huán)己基氨基甲酸芐酯(2)向4-羥基環(huán)己基氨基甲酸芐酯(9.97g，40.0mmol)在CH2Cl2(190mL)的溶液中分批加入PCC(21.90g，101.6mmol)。懸浮液室溫攪拌16h，然后用Celite墊過濾。濾液濃縮，殘留物經(jīng)柱層析(5％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化，產(chǎn)生4-氧環(huán)己基氨基甲酸芐酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.75(m，2H)，2.24(m，2H)，2.38-2.47(m，4H)，3.95-4.05(m，1H)，4.78(brs，1H)，5.12(s，2H)，7.32-7.40(m，5H).MS(ES+)m/z 248[M+1].
第3部分1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(3)向4-氧環(huán)己基氨基甲酸芐酯(495mg，2.0mmol)，乙二醇(248mg，4.0mmol)和HC(OMe)3(0.44mL，4.0mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入p-TsOH.H2O(19mg，0.1mmol)?；旌衔锸覝財嚢柽^夜。反應物真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析(1％MeOH在CH2Cl2的溶液)純化，產(chǎn)生1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.45-1.54(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.94(s，4H)，4.63(brs，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.36(m，5H).MS(ES+)m/z 292[M+1].
第4部分1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺(4)向1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(475mg，1.6mmol)在甲醇(8mL)的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。然后將混合物抽真空，以氮氣回充(2次)，接著抽真空，回充以氫氣(2次)。然后反應物室溫攪拌過夜。用Celite墊過濾除去催化劑，濾液濃縮至干燥，產(chǎn)生1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺粗品，其未經(jīng)進一步純化，可直接用于第7部分。
第5部分3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(18)將3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(5g，31.8mmol)和4-喹啉-甲醛(5.25g，33.4mmol)在TFA/CH2Cl2(75mL，75mL)的混合物在50℃加熱3.5h。溶液在冰浴中冷卻，在5min內(nèi)滴加三乙基硅烷(10.2mL，63.6mmol)。反應混合物在50℃攪拌3.5h冷卻至室溫，加入500mL CH2Cl2。反應混合物先用10NNaOH(pH 6-7)然后用飽和NaHCO3(pH 8)堿化。分離CH2Cl2層，水層用CH2Cl2萃取(2×100mL).合并有機萃取液，用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，過濾，并真空濃縮，得到粗品，將粗品與己烷一起研磨，得到為白色固體的純的3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯。MS(ES)m/z 298.55(100)[MH+]；1H-NMR(400MHz/CDCl3)δ3.87(s，3H)，5.00(d，J＝4.0Hz，2H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H).
第6部分3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(19)向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(5.00g，16.8mmol)在H2O(20mL)和MeOH(250mL)的混合物中的懸浮液中加入固體NaOH(6.7g，167.5mmol)。反應混合物回流攪拌5h。減壓抽空有機溶劑，殘留物加水(60mL)溶解。水溶液用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然后用1N HCl酸化至pH 5-6。3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽從溶液中沉淀出來并過濾收集。1HNMR(400MHz/DMSO-d6)δ5.07(s，2H)，6.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，12.30(s，1H).MS(ES+)285[MH+].
第7部分N-1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(96mg，0.3mmol)和1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺(47mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5mL)的懸浮液中加入EDC(72mg，0.38mmol)，HOAt(0.5M在DMF的溶液，0.18mL，0.09mmol)和i-Pr2NEt(0.16mL)?；旌衔锸覝財嚢?8h。將反應物真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析(5-10％MeOH在二氯甲烷的溶液)純化，得到實施例1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.56-1.82(m，8H)，3.95-4.05(m，5H)，4.96(d，J＝6.4Hz，2H)，5.27(d，br，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61(dt，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.75(dt，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.96(d，br，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.85(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ES+)m/z 424[M+1].
下列類似產(chǎn)物按照上述實施例1的程序，用2-巰基乙醇代替乙二醇制備。
實施例2順式-N-1-氧雜-4-硫雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺MS(ES+)440[M+1] 實施例3反式-N-1-氧雜-4-硫雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺MS(ES+)440[M+1]
實施例4N-1，4-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例4按照所述實施例1的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制備。MS(ES+)438[M+1]實施例5順式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例5按照所述實施例1的程序，用9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-5-酮(下面程序中的化合物7)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)478[M+1]。
第1部分1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基氨基甲酸芐酯(5，6)將4-氧環(huán)己基氨基甲酸芐酯(74mg，0.30mmol)，N，N-二甲基乙二胺(40mg，0.45mmol)，CHCl3(54mg，0.45mmol)，NaCN(0.9mg，0.02mmol)，Et4N+Cl-(1.5mg，9.0μmol)在二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，加入50％NaOH水溶液(0.5mL)。混合物室溫劇烈攪拌24h，然后倒入分液漏斗中。加入二氯甲烷和水。移出有機相，水溶液用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗制的螺環(huán)化合物5和6的混合物。該粗制的混合物經(jīng)硅膠層析(1-5％MeOH在DCM的溶液)純化，產(chǎn)生1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基氨基甲酸芐酯。順式異構(gòu)體(5)的分析數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.39-1.47(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，1.89-2.01(m，4H)，2.42(s，3H)，2.92(s，3H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57-3.62(m，1H)，4.62(brs，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).MS(ES+)m/z346[M+1].反式異構(gòu)體(6)的分析數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.77(m，4H)，1.84-1.90(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.42(s，3H)，2.91(s，3H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.80(m，1H)，5.09(s，2H)，5.12(brs，1H)，7.30-7.36(m，5H).MS(ES+)m/z 346[M+1].
第2部分9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-5-酮(7)向1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基氨基甲酸芐酯(5mg，0.014mmol)在甲醇(1mL)的溶液中加入10％Pd/C(5mg，4.6μmol)。然后使溶液脫氧，回充以氮氣(重復2次)。接著將溶液脫氣，回充以氫氣(重復2次)。隨后混合物在氫氣下室溫攪拌過夜。用Celite墊過濾除去催化劑，濾液濃縮至干燥，得到9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-5-酮粗品，其未經(jīng)純化直接用于下一步。
實施例6反式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例6按照所述實施例1的程序，用9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-5-酮(前面程序中的化合物8)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)478[M+1].
實施例7順式-N-(3’-氧-3’，4’-二氫-1’H-螺[環(huán)己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺
實施例7按照所述實施例5的程序，用1，2-苯二胺代替N，N-二甲基乙二胺制備。MS(ES+)498[M+1].
實施例8反式-N-(3’-氧-3’，4’-二氫-1’H-螺[環(huán)己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺； 實施例8按照所述實施例6的程序，用1，2-苯二胺代替N，N-二甲基乙二胺制備。MS(ES+)498[M+1].
化合物1順式-N-(4-甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
化合物1按照所述實施例6的程序，用N-甲基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺制備。MS(ES+)464[M+1]。
實施例9N-(3-氧-2-氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例9按照所述實施例1的程序，用8-氨基-2-氮雜螺[4.5]十碳-3-酮(下面程序中的化合物12)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)435[M+1].

第1部分(4-芐氧羰基氨基亞環(huán)己基)乙酸甲酯(9)將4-氧環(huán)己基氨基甲酸芐酯(1.24g，5.0mmol和(三芐基正膦亞基)乙酸甲酯(2.09g，6.3mmol)在甲苯(10mL)的溶液回流18h。真空除去溶劑，殘留物用硅膠層析(1-5％MeOH在CH2Cl2的溶液)純化，得到(4-芐氧羰基氨基亞環(huán)己基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28-1.41(m，2H)，2.05-2.30(m，5H)，3.60-3.64(m，1H)，3.09(s，3H)，3.76-3.82(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，5.10(s，2H)，5.65(s，1H)，7.31-7.37(m，5H).MS(ES+)m/z 304[M+1].
第2部分(4-芐氧羰基氨基-1-硝基甲基環(huán)己基)乙酸甲酯(10)向(4-芐氧羰基氨基亞環(huán)己基)乙酸甲酯(303mg，1.0mmol)在硝基甲烷(5mL)的溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(46μL)?；旌衔锘亓?4h。真空除去溶劑，殘留物用硅膠層析(1％MeOH在CH2Cl2的溶液)純化，得到(4-芐氧羰基氨基-1-硝基甲基環(huán)己基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33-2.12(m，8H)，2.61(s，2H)，3.52-3.55(m，1H)，3.68(s，2H)，3.74(s，3H)，4.66-4.69(m，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
第3部分8-氨基-2-氮雜螺[4.5]十碳-3-酮(12)將硝基化合物(4-芐氧羰基氨基-1-硝基甲基環(huán)己基)乙酸甲酯(130mg，0.36mmol)溶解于EtOH(5mL)中，在氮氣氛下加入Raney Ni(50％在水中的漿液，3mL)。所得懸浮液室溫攪拌72h?；旌衔镉肅elite墊過濾，真空除去溶劑，得到為油狀物的(3-氧-2-氮雜螺[4.5]十碳-8-基)氨基甲酸芐酯(11)。然后將粗制的(3-氧-2-氮雜螺[4.5]十碳-8-基)氨基甲酸芐酯溶解于甲醇(10mL)，并加入10％Pd/C(100mg)。接著使溶液脫氧，并回充以氮氣(重復2次)。隨后將溶液脫氣，并回充以氫氣(重復2次)。然后混合物在氫氣下室溫攪拌過夜?；旌衔镉肅elite墊過濾，真空除去溶劑，得到粗制的8-氨基-2-氮雜螺[4.5]十碳-3-酮，其未經(jīng)純化直接用于偶聯(lián)反應。
實施例10N-(2-甲基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例10按照所述實施例1的程序，用8-氨基-2-甲基-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-3-酮(下面程序中的化合物14)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)450[M+1].
第1部分2-甲基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(13)使甲基肼(15.2mg，0.33mmol)和酯9(91mg，0.30mmol)在EtOH(1mL)中的溶液回流15h。真空除去溶劑，殘留物用硅膠層析(5％MeOH在CH2Cl2的溶液)純化，得到2-甲基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53-1.82(m，6H)，2.00-2.04(m，2H)，2.40(s，2H)，3.01(s，3H)，3.52-3.60(m，1H)，4.23(brs，1H)，4.62-4.69(m，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.44(m，5H).MS(ES+)m/z 318[M+1].
第2部分8-氨基2-甲基-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-3-酮(14)向2-甲基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(74mg，0.23mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入10％Pd/C(150mg，0.14mmol)。接著使溶液脫氧，并回充以氮氣(重復2次)。隨后將溶液脫氣，并回充以氫氣(重復2次)。然后混合物在氫氣氛下室溫攪拌過夜。用Celite墊過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到粗制的8-氨基2-甲基-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-3-酮，其未經(jīng)純化直接用于下一步。
實施例11反式-N-[2-芐基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例11按照所述實施例1的程序，用8-氨基-2-芐基-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-3-酮(按照上述化合物14的程序用芐基肼替代甲基肼制備)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)526[M+1].
化合物2順式-N-[2-芐基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 化合物2按照所述實施例1的程序，用8-氨基-2-芐基-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-3-酮(按照上述化合物14的程序用芐基肼替代甲基肼制備)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)526[M+1].
化合物3N-[3-芐基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 化合物3按照所述實施例1的程序，用8-氨基-3-芐基-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-2，4-二酮(下面程序中的化合物17)代替1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基胺制備。MS(ES+)435[M+1].
第1部分2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(15)將酮2(800mg，3.2mmol)，KCN(314mg，4.8mmol)，和(NH4)2CO3(930mg，9.7mmol)在乙醇/水溶液(1∶1，20mL)的混合物加熱回流。18h后，將反應物冷卻至rt，真空除去溶劑直至有沉淀發(fā)生。過濾溶液，收集為白色固體的2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯。1H NMR(400MHz/CDCl3)δ1.22-1.40(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.90-2.2(m，4H)，3.53-3.65(m，1H)，5.10(s，2H)，7.25-7.40(m，5H).MS(ES+)318[M+1].
第二部分3-芐基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(16)室溫攪拌2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯(80mg，0.25mmol)，芐基溴(33μL，0.28mmol)，和K2CO3(34.6mg，0.25mmol)在DMF中的混合物24h。然后使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。真空濃縮有機層，殘留物用最小量的MeOH和乙酸乙酯洗滌，得到純的3-芐基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯。1H NMR(400MHz/DCl3)δ1.23-1.29(m，2H)，1.67(d，J＝13.7Hz，2H)，1.99(t，J＝14.8Hz，2H)，2.12(d，J＝11.6Hz，2H)，3.54-3.67(m，1H)，4.64(s，3H)，5.10(s，2H)，6.49(s，1H)，7.31-7.35(m，10H).MS(ES+)408[M+1].
第3部分8-氨基-3-芐基-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-2，4-二酮(17)將3-芐基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸芐酯溶解于MeOH(13mg，0.032mmol)，并加入10％Pd/C(10mg，9μmol)。接著使溶液脫氧，并回充以氮氣(重復2次)。隨后將溶液脫氣，并回充以氫氣(重復2次)。然后混合物在氫氣下室溫攪拌過夜。混合物用Celite墊過濾，真空除去溶劑，得到純的8-氨基-3-芐基-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-2，4-二酮。MS(ES+)274[M+1].
實施例12反式-N-[2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺MS(ES+)450[M+1]
實施例12按照所述實施例1的程序，用3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(19，實施例1)和適當?shù)陌?根據(jù)所述化合物3的程序，略去第2部分的烷基化步驟而制備)制備。
下面的類似產(chǎn)物按照所述實施例1的程序，用3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(19，實施例1)和適當?shù)陌?根據(jù)所述化合物3的程序，在第2部分使用適當?shù)耐榛瘎┲苽?制備。
化合物4N-(2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺MS(ES+)450[M+1] 實施例13N-(3-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺MS(ES+)464[M+1] 實施例14N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺MS(ES+)520[M+1]
化合物5N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 化合物5按照所述實施例1的程序，用3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(按照所述實施例1的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯)和8-氨基-3-(3-甲基丁基)-1，3-二氮雜螺[4，5]十碳-2，4-二酮(根據(jù)所述化合物3的程序，在第2部分使用適當?shù)耐榛瘎┲苽?制備。MS(ES+)438[M+1].
實施例15N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺
實施例15通過下列程序制備 實施例15第1部分2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(21)向5-氨基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(148mg，1.0mmol)，二碳酸二叔丁酯(262mg，1.2mmol)，和Et3N(279μL，2.0mmol)的混合物中加入干燥THF(5mL)。然后懸浮液室溫攪拌24h。反應物真空濃縮，得到為褐色固體的2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.52(s，9H)，3.52(s，2H)，6.38(brs，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(brs，1H).MS(ES+)m/z249[M+1].
第2部分1′-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基氨基甲酸叔丁酯(22)將2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(248mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液冷卻至-78℃，逐滴加入1M的六甲基二硅基氨基鈉在THF(6mL，6.0mmol)的溶液。在-78℃攪拌30min后，加入N，N-二(2-氯乙基)-N-甲基胺鹽酸鹽(193mg，1.0mmol)。反應混合物在-78℃攪拌30min，然后室溫放置2天。用水(2mL)終止反應，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機萃取液，在MgSO4上干燥，過濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(10％MeOH在二氯甲烷的溶液)純化，得到1′-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51(s，9H)，1.88-1.93(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.72(s，3H)，3.14-3.17(m，2H)，3.44-3.50(m，2H)，6.64(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(brs，1H)，7.83(brs，1H).MS(ES+)m/z 332[M+1].
第3部分5-氨基-1′-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(23)向1′-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)在二氧雜環(huán)己環(huán)(2mL)的溶液中加入4N HCl(1mL)?；旌衔锸覝財嚢?6h。反應物真空濃縮并將殘留物溶解于二氯甲烷(10mL)。加入飽和NaHCO3(5mL)，混合物室溫攪拌1h。移出有機相，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(15％MeOH在二氯甲烷中的溶液)純化，得到5-氨基-1′-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.88-1.93(m，2H)，2.70-2.90(m，5H)，3.23-3.32(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.13(brs，1H).MS(ES+)m/z 232[M+1].
第4部分3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(18)將3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(5g，31.8mmol)和4-喹啉-甲醛(5.25g，33.4mmol)在TFA/CH2Cl2(75mL，75mL)的混合物在50℃加熱3.5h。溶液在冰浴中冷卻，并在5min內(nèi)逐滴加入三乙基硅烷(10.2mL，63.6mmol)。反應混合物在50℃攪拌3.5h，冷卻至室溫，并加入500mLCH2Cl2。將反應混合物先用10N NaOH(pH 6-7)后用飽和NaHCO3(pH 8)堿化。分離CH2Cl2層，水層用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到粗品，將粗品與己烷一起研磨后，得到為白色固體的純的3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯。MS(ES)m/z 298.55(100)[MH+]；1H-NMR(400MHz/CDCl3)δ3.87(s，3H)，5.00(d，J＝4.0Hz，2H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H).
第5部分3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(19)向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(5.00g，16.8mmol)在H2O(20mL)和MeOH(250mL)混合物的懸浮液中加入固體NaOH(6.7g，167.5mmol)。反應混合物回流攪拌5h。減壓蒸干有機溶液，并加入水(60mL)使殘留物溶解。水溶液用乙酸乙酯(50mL)洗滌，然后用1N HCl酸化至pH 5-6。3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽從溶液中沉淀出來，過濾收集。1HNMR(400MHz/DMSO-d6)δ5.07(s，2H)，6.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，12.30(s，1H).MS(ES+)285[MH+].
第6部分N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺(24)向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(45mg，0.14mmol)和5-氨基-1′-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(25mg，0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)的懸浮液中加入EDC(29mg，0.15mmol)，HOAt(0.5M在DMF中的溶液，60μL，0.03mmol)和i-Pr2NEt(0.13mL，0.76mmol)?；旌衔锸覝財嚢?8h。然后真空濃縮反應物，殘留物經(jīng)硅膠層析(5-10％MeOH在二氯甲烷中的溶液)純化，得到實施例15。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.96-2.05(m，4H)，2.45(s，3H)，2.68-2.73(m，2H)，2.90-2.96(m，2H)，5.00(d，J＝6.0Hz，2H)，6.56(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.76(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.02-8.05(m，2H)，8.09(brs，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ES+)m/z 498[M+1].
實施例16N-(2-氧-1，2，2’，3’，5’6’-六氫螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 下列類似產(chǎn)物按照上述實施例15的程序，用二對甲苯磺酸二乙二醇酯代替N，N-二(2-氯乙基)-N-甲基胺鹽酸鹽制備。MS(ES+)485[M+1].
化合物65-{[(3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-基)羰基]氨基}-2-氧-1，2-二氫-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸芐酯 化合物6按照所述實施例15的程序，用5-氨基-1，2-二氫-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸芐酯(下面程序中的化合物26)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制備。MS(ES+)604[M+1].
第1部分5-硝基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯(25)向4-硝基苯基肼(842mg，5.5mmol)和TFA(5mL)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入4-甲?；哙?1-羧酸芐酯(1.24g，5.0mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌16h。然后將反應物冷卻至室溫，在30min內(nèi)分批加入NaBH4(378mg，10.0mmol)。接著將混合物另外攪拌30min，隨后用10％NH4OH(100mL)洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。粗品經(jīng)硅膠層析(5％MeOH在二氯甲烷的溶液)純化，得到5-硝基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.80(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.67(s，2H)，4.13-4.28(m，2H)，4.48(s，1H)，5.18(s，2H)，6.52(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.34-7.40(m，5H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(dt，J＝2.4，6.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z368[M+1].
第2部分5-氨基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯(26)將5-硝基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯(735mg，2.0mmol)和SnCl2.2H2O(4.51g，20.0mmol)在EtOH(30mL)中的懸浮液回流攪拌6h。冷卻至室溫后，加入飽和NaHCO3(水溶液)直至pH 9-10。所得固體用Celite墊過濾去除，濾液真空濃縮。殘留物復溶于二氯甲烷并分離水相。有機相用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到5-氨基-1，2-二氫-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸芐酯。MS(ES+)m/z 338[M+1].
實施例17N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例17按照所述實施例15的程序，用5’-氨基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(下面程序中的化合物28)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制備。MS(ES+)473[M+1].
第1部分5′-硝基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(27)向5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(384mg，2.0mmol)和乙二醇(248mg，4.0mmol)在甲苯的懸浮液中加入p-TsOH.H2O(19mg，0.1mmol)?；旌衔镉肈ean-Stark分水器(Dean-Stark trap)回流18h，并在反應過程中除去產(chǎn)生的水。然后將反應物冷取至室溫，將所需的5′-硝基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮從溶液中沉淀出來，過濾收集。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.37-4.41(m，2H)，4.56-4.60(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(brs，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H).
第2部分5′-氨基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(28)向5′-硝基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(379mg，1.6mmol)的懸浮液中加入10％Pd/C(50mg，0.046mmol)。然后使溶液脫氧，并回充以氮氣(重復2次)。接著將溶液脫氣，并回充以氫氣(重復2次)。然后混合物在氫氣下室溫攪拌過夜。用Celite墊過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到5′-氨基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。MS(ES+)m/z 207[M+1].
第3部分1′，2′-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5′-胺(29)向LiAlH4(100mg，2.5mmol)在THF(10mL)的懸浮液中加入5′-氨基螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(135mg，0.7mmol)?；旌衔锸覝財嚢?0min，并回流3h。冷取至室溫后，逐滴加入水(1mL)以終止反應。反應物真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析(5％MeOH在CH2Cl2的溶液)純化，得到1′，2′-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5′-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.55-3.58(m，2H)，3.88(t，J＝4.4Hz，2H)，4.04(t，J＝4.4Hz，2H)，6.69(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.07(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ES+)m/z193[M+1].
實施例18N-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺
實施例18按照所述實施例15的程序，用1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5′-胺(上文程序中的化合物29)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制備。MS(ES+)459[M+1].
實施例19N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例19按照所述實施例18的程序，用硫代乙二醇代替乙二醇制備。MS(ES+)505[M+1].
實施例20N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例20按照所述實施例18的程序，用N，N’-二甲基乙二胺代替乙二醇制備。MS(ES+)499[M+1].
實施例21N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧雜環(huán)己烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例21按照所述實施例18的程序，用丙二醇代替乙二醇制備。MS(ES+)487[M+1].
實施例224-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧雜環(huán)己烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例22按照上述實施例17的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制備。MS(ES+)487[M+1].
實施例234-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺
實施例23按照上述實施例19的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制備。MS(ES+)519[M+1].
實施例24N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺 實施例24按照上述實施例20的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制備。MS(ES+)513[M+1].
實施例253-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺 實施例25按照所述實施例15的程序，用5’-氨基-1，3-二甲基螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(下面程序中的化合物31)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制備。MS(ES+)513[M+1].
第1部分1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(31)向5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(7.69g，40.0mmol)在THF(100mL)的懸浮液中加入NaH(60％在礦物油中的溶液，2.40g，60.0mmol)。室溫攪拌1h后，加入MeI(3.74mL，60.0mmol)?；旌衔锸覝財嚢柽^夜，用鹽水(80mL)終止反應，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。固體粗品用乙腈重結(jié)晶，得到甲基化的產(chǎn)物30。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.07(s，3H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)m/z 207[M+1].采用與合成1′，2′-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3′-吲哚]-5′-胺(29)時相同的程序?qū)⒃撛限D(zhuǎn)化為5’-氨基-1，3-二甲基螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(31)。
實施例264-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺 實施例26按照上述實施例25的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制備。MS(ES+)527[M+1].
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物 或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基或環(huán)C3-10烷基；X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜芳基或雜環(huán)基；A是任選被1-5個獨立的R3取代基取代的芳基，雜芳基，環(huán)C3-10烷基，雜環(huán)基，環(huán)C3-10烯基，或雜環(huán)烯基；R1是C0-6烷基，鹵素，或鹵代烷基；R2，R21和R3各自獨立地為C0-6烷基，環(huán)C3-10烷基，氧，鹵素，鹵代烷基，氰基C0-6烷基，硝基C0-6烷基，羥基C0-6烷基，-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(?；?，酰基C0-6烷基，取代的酰基，胍基C0-6烷基，肟基C0-6烷基，酰氨基C0-6烷基，取代的酰氨基，酰氧基C0-6烷基，取代的酰氧基，芳基C0-6烷基，取代的芳基C0-6烷基，雜芳基C0-6烷基，取代的雜芳基C0-6烷基，雜環(huán)基C0-6烷基，氰基氨基C0-6烷基，C0-6烷基肼基，雜環(huán)基氨基，芳基C0-6烷基肼基，烷基磺酰基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺?；鵆0-6烷基，烷基亞磺?；鵆0-6烷基，烷基磺酰氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺酰氨基C0-6烷基，氨基C0-6烷基磺?；珻0-6烷基氨基磺?；；鵆1-6烷基磺酰基，雜環(huán)基磺?；?，氨基C0-6烷基亞磺酰基，?；鵆1-6烷基亞磺酰基，甲硅烷基，甲硅烷氧基，烯氧基，炔氧基，C2-6烯基，?；鵆2-6烯基，C2-6炔基，?；鵆2-6炔基，羥基C2-6炔基，氨基C2-6炔基，C1-6烷氧基C0-6烷基，C1-6烷硫基C0-6烷基，羥基C1-6烷氧基C0-6烷基，羥基C1-6烷硫基C0-6烷基，?；鵆1-6烷氧基C0-6烷基，?；鵆1-6烷硫基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基，取代的芳基C0-6烷氧基，取代的芳基C0-6烷硫基，或取代的芳基C0-6烷氧基；并且前提為化合物不是順式-N-(4-甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，順式-N-(2-芐基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，N-(3-芐基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，順式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，或5-{[(3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-基)羰基]氨基}-2-氧-1，2-二氫-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸芐酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)C3-10烷基；并且X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基或雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項所述的化合物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)己基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中的A是雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中的A是
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物，其中的R1是C0-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，2，4-6任一項所述的化合物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的雜芳基；并且X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，2，4-6任一項所述的化合物，其中的Y是任選被1-5個獨立的R2取代基取代的環(huán)C3-10烷基；并且X是任選被1-5個獨立的R21取代基取代的雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中的A是雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中的A是
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中的R1是C0-6烷基。
12.一種組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物；以及藥學上可接受的載體。
13.一種組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物；以及抗腫瘤劑，抗癌劑，抗血管生成劑，或化療劑。
14.一種組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物；以及細胞毒性癌治療劑。
15.一種組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物；以及血管生成抑制性癌治療劑。
16.一種化合物，其由如下化合物組成N-1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；順式-N-1-氧雜-4-硫雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-1-氧雜-4-硫雜螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2-甲基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(2-芐基-3-氧-1，2-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；順式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；順式-N-(3’-氧-3’，4’-二氫-1’H-螺[環(huán)己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(3’-氧-3’，4’-二氫-1’H-螺[環(huán)己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(3-氧-2-氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1，4-二氧雜螺[4.5]十碳-8-基-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；反式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(3-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮雜螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氫螺[吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2-氧-1，2，2’，3’，5’6’-六氫螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺；N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧雜環(huán)己烷-2，3’-引哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氫螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氫螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺；或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。
17.一種化合物，其由如下化合物組成 或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。
18.一種化合物，其由如下化合物組成 或其藥學上可接受的鹽或N-氧化物。
19.治療過度增生性疾病的方法，其包括施用有效量的權(quán)利要求1-11，或16-18任一項所述的化合物的步驟。
20.權(quán)利要求19的方法，其進一步包括施用抗腫瘤劑，抗癌劑，抗血管生成劑，或化療劑的步驟。
21.權(quán)利要求19的方法，其中的過度增生性疾病是乳腺癌，頭部癌，或頸部癌。
22.權(quán)利要求19的方法，其中的過度增生性疾病是胃腸道癌。
23.權(quán)利要求19的方法，其中的過度增生性疾病是白血病。
24.權(quán)利要求19的方法，其中的過度增生性疾病是卵巢癌，支氣管癌，肺癌，或胰腺癌。
25.權(quán)利要求19的方法，其中的過度增生性疾病是肥大細胞增生癥/肥大細胞白血病，胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)，生殖細胞腫瘤，小細胞肺癌(SCLC)，鼻型自然殺傷/T細胞淋巴瘤，睪丸癌(精原細胞瘤)，甲狀腺癌，惡性黑色素瘤，卵巢癌，腺樣囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小兒T細胞急性淋巴母細胞白血病，神經(jīng)母細胞瘤，肥大細胞白血病，血管肉瘤，間變性大細胞淋巴瘤，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌。
全文摘要
式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或N－氧化物(其中的A，R
文檔編號A61K31/475GK101061112SQ200580039384
公開日2007年10月24日 申請日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者李安虎, 董漢清, 張濤 申請人:Osi制藥公司