專利名稱：生物體留置用支架的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于血管狹窄部分的擴張治療的醫(yī)療用的生物體留置用支架。
背景技術：
現(xiàn)在，由于動脈硬化所導致的血管狹窄是我們面臨的重大健康問題之一。已知特別是在心臟的冠狀動脈中產(chǎn)生狹窄時，引起心絞痛、心肌梗塞等嚴重疾病，導致死亡的危險性極高。作為這些血管狹窄部位的治療方法之一，有通過在血管內使小型的球囊擴張來擴張治療狹窄部位的血管形成術(PTA、PTCA)，該術由于是微創(chuàng)治療方法而被廣泛利用。但是，利用血管形成術時，狹窄復發(fā)(再狹窄)的概率較高。作為降低再狹窄復發(fā)的頻率(再狹窄率)的方法，嘗試了アトレクトミ一(atrectomy)、激光治療、放射治療等，近年，普及留置支架技術。
支架是在血管或其它的生物體內管腔狹窄或閉塞時，對該狹窄部位或閉塞部位進行擴張治療后，為了維持該管腔大小而留置的醫(yī)療用具。支架通常由金屬、高分子、它們的復合體構成，最通常由不銹鋼等金屬構成。
使用支架進行治療時，支架通過導管插入血管內，為了對血管內腔進行機械性支撐，被擴張成與血管壁的不健全部分相接觸。目前的實際情況是雖然通過該支架留置術，與僅通過球囊進行的血管形成術相比，再狹窄率顯著降低，但是再狹窄還是會以較高的頻率復發(fā)。例如，以心臟冠狀動脈為例，有報告稱即使實施支架留置術，也約有20～30％的頻率的再狹窄率。導致該再狹窄的原因在于，由于支架留置所導致的物理性的對血管損傷的過度修復反應，換而言之，由于血管損傷后的中膜中的平滑肌細胞的增殖、增殖的平滑肌細胞向內膜的游走、T細胞或巨嗜細胞向內膜的游走等導致內膜過度肥厚。
近年，為了降低該支架留置后的再狹窄率，提出了在支架上涂布限制閉塞的藥物的嘗試。專利文獻1中，作為限制閉塞的藥物，研究了抗凝血劑、抗血小板藥、抗菌藥、抗癌藥、抗微生物藥、抗炎藥、抗代謝藥、免疫抑制劑等多種藥物。關于免疫抑制劑，若舉出例子，則提出了將環(huán)孢菌素、他克莫司(FK506)、西羅莫司(雷帕霉素)、麥考酚酸莫酯和它們的類似物(伊維莫司、ABT-578、CCI-779、AP23573等)涂布在支架上，降低再狹窄的嘗試。例如專利文獻2中公開了涂布有作為免疫抑制劑已知的西羅莫司(雷帕霉素)的支架，專利文獻3中公開了涂布有作為抗癌藥的泰素(紫杉醇)的支架。此外，專利文獻4和專利文獻5中公開了涂布有他克莫司(FK506)的支架。
他克莫司(FK506)是CAS號104987-11-3的化合物，如專利文獻6中所公開的。他克莫司(FK506)與細胞內的FK506結合蛋白(FKBP)形成復合體，主要阻礙作為分化-增殖因子的IL-2或INF-γ等細胞因子從T細胞的產(chǎn)生，熟知其可以用作臟器移植時的免疫排斥反應或自身免疫疾病的預防藥物或治療藥物。此外，非專利文獻1中確認了他克莫司(FK506)具有人血管細胞的抗增殖活性。
作為在支架中保持藥物的方法，專利文獻1中公開了使用高分子負載藥物的方法，并且公開了使用生物降解性高分子的方法。專利文獻7中公開了使用生物降解性高分子的方法，有聚乳酸等例子。
使用高分子在支架上涂布藥物時，有必要防止伴隨著支架的擴張的涂層的剝離或裂開等不良問題。若該不良問題在支架留置時產(chǎn)生則極有可能引起由于支架留置后的急性期中的過度的血栓形成所導致的血管的閉塞等嚴重障礙，是極其危險的。而且，專利文獻1或專利文獻7中，對于用于防止這種剝離或裂開的方法未具體記載。
另一方面，使用高分子在支架上涂布藥物時，為了表達出充分的治療效果，有必要在支架上保持充分的藥物量。作為用于增大所保持的藥物量的最容易的方法之一，可以舉出，提高藥物對于高分子的比率的方法。
高分子在涂布藥物時的作用大體上分為作為控制藥物對于支架表面的附著性的粘合劑的作用和作為控制藥物向血液中或組織等的溶出性的儲器的作用。一般若提高藥物對于高分子的比率則不僅作為粘合劑的作用降低，而且作為儲器的作用也大都降低。即，由于藥物對于高分子的比率增大，不僅產(chǎn)生伴隨著支架的擴張的涂層的剝離或裂開的危險性增大，而且藥物的溶出緩釋性降低，藥物的溶出在短時間內結束的可能性增大。
有必要長期發(fā)揮藥效時，藥物的溶出緩釋性是極其重要的。如上所述，導致支架留置后的再狹窄的原因在于，由于支架留置所導致的物理性的血管損傷的過度修復反應，換而言之，由于血管損傷后的中膜中的平滑肌細胞的增殖、增殖的平滑肌細胞向內膜的游走、T細胞或巨嗜細胞向內膜的游走等導致內膜過度肥厚。引起再狹窄的該生物體反應從支架留置之后開始，大概在支架留置3個月到6個月后達到頂峰。即，通過支架表面的藥物降低再狹窄率時，優(yōu)選藥物的溶出在支架留置后盡可能長期持續(xù)。從這樣的觀點出發(fā)，開發(fā)了各種使藥物的溶出緩釋的技術。
專利文獻7中公開了包括設置于支架外面的含有生物活性劑和聚合物物質的復合層和配置于復合層上的屏障層，并且該屏障層由單體氣體的低能量等離子體聚合步驟形成的支架。雖然通過屏障層的存在表現(xiàn)出生物活性劑的溶出緩釋，但是據(jù)推斷利用本技術時，由于屏障層的形成是通過低能量等離子體聚合步驟實現(xiàn)的，故存在必需專用的設備；不能形成氣體的單體種類不能適用于屏障層的問題，結果在泛用性方面不充分。
另一方面，專利文獻8中公開了具有含有在內部包含了于生物學上活性的物質的疏水性彈性體材料的底涂層；和覆蓋底涂層的至少一部分且實質上不含溶出性材料的頂涂層的支架。通過頂涂層表現(xiàn)出在生物學上活性的物質的溶出緩釋。但是，本技術中所公開的緩釋的程度較低，不能獲得為了降低支架留置后的再狹窄率所必需的緩釋性。
專利文獻1特表平5-502179號公報專利文獻2特開平6-009390號公報專利文獻3特表平9-503488號公報專利文獻4WO02/065947號公報專利文獻5EP1254674號公報專利文獻6特開昭61-148181號公報專利文獻7特表2002-531183號公報專利文獻8特開2004-754號公報非專利文獻1Paul J.Mohacsi MD，et al.The Journal of Heart and LungTransplantation May 1997 Vol.16，No.5，484-491

發(fā)明內容
發(fā)明要解決的課題鑒于上述情況本發(fā)明要解決的問題在于，能容易地提供一種支架，該支架是以高分子為粘合劑和儲器、并涂布用于抑制再狹窄的藥物的支架，并且是不產(chǎn)生伴隨著支架擴張的涂層裂開或剝離，并增加能夠保持于支架上的藥物量，而且盡可能使藥物溶出緩釋的生物體留置用支架。
解決問題的方法為了解決上述問題，本發(fā)明人進行精心研究的結果發(fā)明了一種生物體留置用支架，該生物體留置用支架是大致形成管狀體的支架，其特征在于，所述支架能夠在所述管狀體的徑向向外伸長，并且是以在生物體內非降解性的材料作為支架主體的支架，在所述支架主體表面的至少一部分具有以藥物和高分子為主要成分的涂層，所述涂層由內層和外層構成，用各層所含有的重量定義的藥物/高分子重量比是內層比外層高，并且所述外層含有有效量的藥物。此外，本發(fā)明涉及的生物體留置用支架是在上述支架主體的外表面、內表面和側表面的大致全部表面具有上述涂層的生物體留置用支架。
此外，本發(fā)明涉及的生物體留置用支架，其特征在于，所述高分子為生物降解性高分子。
此外，本發(fā)明涉及的生物體留置用支架，其特征在于，所述生物降解性高分子為選自聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物的任1種。
此外，本發(fā)明涉及的生物體留置用支架，其特征在于，構成所述內層的高分子和構成所述外層的高分子的生物降解時間大致相同或構成所述內層的高分子的生物降解時間比構成所述外層的高分子的生物降解時間長。
本發(fā)明中，優(yōu)選所述內層所含有的藥物與所述外層所含有的藥物相同，進一步優(yōu)選所述藥物為免疫抑制劑。此外，所述免疫抑制劑優(yōu)選為他克莫司(FK506)、環(huán)孢菌素、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯或它們的類似物，更優(yōu)選為他克莫司(FK506)。
此外，所述內層所含有的藥物與所述外層所含有的藥物可以不同。優(yōu)選所述內層所含有的藥物為免疫抑制劑、所述外層所含有藥物為抗炎藥。更優(yōu)選所述免疫抑制劑為他克莫司(FK506)、環(huán)孢菌素、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯或它們的類似物的任意一種，并且所述抗炎藥為地塞米松、羥基可的松、可的松、去氧皮質酮、氟氫可的松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼龍、帕拉米松、曲安西龍、氟米松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟潑尼龍、哈西奈德、氟氫縮松、甲潑尼松、甲羥松、皮質醇、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松、水楊酸衍生物、雙氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛或它們的類似物的任意1種，特別優(yōu)選所述免疫抑制劑為他克莫司(FK506)，并且所述抗炎藥為地塞米松。
此外，本發(fā)明中，所述內層的藥物/高分子重量比優(yōu)選0.50以上且為1.60以上。
此外，本發(fā)明中，所述外層的藥物/高分子重量比優(yōu)選0.10以上且為0.40以下。
此外，本發(fā)明中，特別優(yōu)選所述內層的藥物/高分子重量比為0.50以上且為1.60以下，且所述外層的藥物/高分子重量比為0.10以上且為0.40以下。
發(fā)明效果本發(fā)明涉及的生物體留置用支架由于具有下述特征其具有含有在生物體內非降解性的材料作為支架基材的支架主體，且在所述支架主體表面的至少一部分具有以藥物和高分子為主要成分的涂層，所述涂層由內層和外層構成，用各層所含有的重量定義的藥物/高分子重量比是所述內層比所述外層高，并且所述外層含有有效量的藥物，所以不產(chǎn)生伴隨著支架擴張的涂層裂開或剝離，并可以增加能夠保持于支架上的藥物量，而且可以盡可能使藥物溶出緩釋。此外，本發(fā)明涉及的生物體留置用支架與以往的生物體留置用支架相比，可以容易地提供。


支架的展開圖[圖2]支架的示意圖[圖3]實施例1的SEM觀察圖像[圖4]比較例1的SEM觀察圖像[圖5]體外藥物溶出試驗結果(圖)具體實施方式
本發(fā)明是大致形成管狀體的支架，采用具有下述特征的方式，所述特征在于，所述支架能夠在所述管狀體的徑向向外伸長，并且具有含有在生物體內非降解性的材料作為支架基材的支架主體，在所述支架主體表面的至少一部分具有以藥物和高分子為主要成分的涂層，所述涂層由內層和外層構成，用各層所含有的重量定義的藥物/高分子重量比是所述內層的藥物/高分子重量比高，并且所述外層含有有效量的藥物。本發(fā)明中所述的支架指的是不具有涂層的形態(tài)的支架。該支架，例如，可以通過激光切割等將筒狀的材料管切割成支架式樣來制造。進一步優(yōu)選在上述支架主體的外表面、內表面和側表面的大致全部表面具有上述涂層。由于在支架主體的大致全部表面具有涂層的場合，支架在生物體管腔、特別是血管內留置時，血小板難以附著于支架的表面，從而可以顯著降低產(chǎn)生由于急性期中過度的血栓形成所導致的血管的閉塞的危險性。
本發(fā)明中所使用的“在生物體內非降解性的材料”雖然指的是不具有生物降解性，不是要求在生物體內完全不降解，只要是可以在較長的期間內維持形狀的材料即可，將該材料總稱為“在生物體內非降解性的材料”。
作為本發(fā)明中的在生物體內非降解性材料即支架基材，優(yōu)選使用不銹鋼、Ni-Ti合金、Cu-Al-Mn合金、鉭、Co-Cr合金、銥、氧化銥、鈮、陶瓷、羥基磷灰石等無機材料。支架主體的制造可以采用所屬技術領域的技術人員通常制造的方法，如上所述，可以通過激光切割等將筒狀的材料管切割成支架式樣來制造。激光切割后可以實施電解拋光。此外，本發(fā)明中的在生物體內非降解性的材料不限于無機材料，也可以使用聚烯烴、聚烯烴彈性體、聚酰胺、聚酰胺彈性體、聚氨酯、聚氨酯彈性體、聚酯、聚酯彈性體、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚醚醚酮等高分子材料。使用這些高分子材料制造支架主體的方法，在不限制本發(fā)明效果的情況下，可以任意地選擇適于各種材料的加工方法。而且，本申請發(fā)明的支架由于含有非降解性的材料作為基材，因此與支架主體本身由生物降解性的材料構成的支架相比，可以長期維持充分的支架強度，血管狹窄部位或閉塞部位的擴張治療效果極高。
涂層為單層結構時，雖然通過較大地設定藥物/高分子重量比，藥物保持量增大，但是相反地，支架擴張時存在極易產(chǎn)生涂層的裂開或剝離的問題。另一方面，雖然通過降低藥物/高分子重量比，可以抑制支架擴張時所產(chǎn)生的涂層的裂開或剝離，但是相反地，存在藥物保持量較少的問題。換而言之，涂層為單層結構時，難以同時實現(xiàn)增大藥物保持量和抑制支架擴張時的涂層的裂開或剝離。
本發(fā)明是為了解決上述問題而提出的，其特征在于，在所述支架表面的至少一部分具有以藥物和高分子為主要成分的涂層，所述涂層由內層和外層構成，用各層所含有的重量定義的藥物/高分子重量比是所述內層的藥物/高分子重量比大，并且所述外層含有有效量的藥物。通過藥物/高分子重量比較小的外層的作用，可以有效地減少支架擴張時的涂層的裂開或剝離的產(chǎn)生。由于與上述內層相比，上述外層的藥物/高分子重量比小，故在支架留置初期藥物溶出被緩釋。由于外層的藥物溶出結束后內層的藥物溶出，外層所含有的高分子發(fā)揮屏障層的作用，即使對于藥物/高分子重量比大的內層的藥物也實現(xiàn)溶出的緩釋。此外，由于內層的藥物/高分子重量比大，故可以增大作為支架整體的藥物保持量。
上述內層和上述外層的重量比，根據(jù)作為目的的生物體留置用支架的規(guī)格任意地決定。例如，在主要著眼于增大藥物保持量的標準的情況下，優(yōu)選設定成上述內層的重量比上述外層高，在主要著眼于賦予藥物溶出的緩釋性的標準的情況下，優(yōu)選設定成上述外層的重量比上述內層高。
進一步地，以藥物保持量的增加、藥物溶出的緩釋性賦予、支架擴張時的涂層的裂開或剝離的抑制等為目的，也可以設置除了上述內層和上述外層以外的層。若舉出一個例子則有為了抑制支架擴張時的涂層的裂開或剝離，可以在上述內層和支架表面之間設置中間層。該中間層優(yōu)選僅含有高分子，更優(yōu)選重均分子量大于上述內層或上述外層所含高分子的重均分子量。
上述內層或上述外層所含有的高分子優(yōu)選為生物降解性高分子，更優(yōu)選為聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物的任意一種。聚乳酸中，雖然由于乳酸單體的光學活性，而存在聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D，L-乳酸的3種結構，但是任意一種結構都不限定本發(fā)明的效果。通過使用生物降解性高分子，在支架留置后的慢性期中上述高分子全部通過生物降解而消失，僅支架的主體殘留于體內。通過使用作為支架的主體有實際效果的金屬材料，例如SUS316L，即使在慢性期中也可以容易地實現(xiàn)安全性或可靠性較高的支架。
其中所舉出的生物降解性高分子，雖然受組成或分子量的影響，但是由于基本是玻璃化轉變溫度為體溫以上的物質，故在體溫左右呈現(xiàn)出剛性的玻璃態(tài)。此外，已知聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚乙醇酸呈現(xiàn)出較高的結晶性。由該性質舉出的生物降解性高分子與其它的高分子、例如熱塑性的彈性體相比，表現(xiàn)出拉伸強度高、拉伸斷裂伸長率小的特性。使用這些生物降解性高分子在支架主體的表面形成涂層時，存在極有可能產(chǎn)生伴隨著支架的擴張的涂層的裂開或剝離等的問題。但是，通過形成本發(fā)明涉及的涂層，可以顯著地降低產(chǎn)生涂層的裂開或剝離的可能性，從而可以合適地涂布含有上述各種生物降解性高分子和藥物的涂層。
構成上述內層的高分子和構成上述外層的高分子為生物降解性高分子時，優(yōu)選構成上述內層的高分子和構成上述外層的高分子的生物降解時間基本上相同；或構成上述內層的高分子的生物降解時間比構成上述外層的高分子的生物降解時間長。構成上述內層的高分子的生物降解時間比構成上述外層的高分子的生物降解時間短時，由于上述內層在上述外層消失之前消失，引起上述外層的裂開或剝離的危險性增大，故不優(yōu)選。
生物降解性高分子的生物降解時間，以該生物降解性高分子的重量變化、強度變化、分子量變化等為指標算出。一般由分子量變化算出的生物降解時間最短；由強度變化算出的生物降解時間次之；由重量變化算出的生物降解時間最長。生物降解時間由任意一種指標算出都不限定本發(fā)明的效果。但是，由不同的指標算出的生物降解時間，由于如上所述對于單一的生物降解性高分子表現(xiàn)出不同的值，構成上述內層的生物降解性高分子的生物降解時間和構成上述外層的生物降解性高分子的生物降解時間必須是由同一指標算出的值。
對在上述支架主體表面形成上述內層和上述外層的方法不特別限定。作為優(yōu)選的例子，可以舉出，將構成上述內層的藥物和高分子溶解于任意的溶劑中，以溶液狀態(tài)附著于上述支架主體表面并除去溶劑后，將構成上述外層的藥物和高分子溶解于任意的溶劑中，以溶液狀態(tài)附著于上述內層的外表面并除去溶劑的方法。此外，也可以另外制造含有構成上述內層的藥物和高分子的膜，粘貼在支架主體上后，另外制造含有構成上述外層的藥物和高分子的膜，粘貼在上述內層的外表面。不言而喻地，也可以通過將構成上述內層的藥物和高分子溶解于任意的溶劑中，以溶液狀態(tài)附著于上述支架主體表面并除去溶劑后，另外制造含有構成上述外層的藥物和高分子的膜，粘貼在上述內層的外表面來形成；還可以通過另外制造含有構成上述內層的藥物和高分子的膜，粘貼在支架主體上后，將構成上述外層的藥物和高分子溶解于任意的溶劑中，以溶液狀態(tài)附著于上述內層的外表面并除去溶劑來形成。形成上述內層和上述外層的方法不對本發(fā)明的效果構成限制，因此可以合適地使用各種方法。
將構成上述內層和上述外層的高分子和藥物溶解于任意的溶劑中使其以溶液狀態(tài)附著時，其方法不限制本發(fā)明的效果。換而言之，可以使用將支架主體浸漬于各種溶液中的方法；通過噴霧將各種溶液噴霧于支架主體上的方法等各種方法。對所使用的溶劑的種類不特別限定?？梢院线m地使用具有所期望的溶解度的溶劑，為了調整揮發(fā)性等也可以使用2種以上的溶劑混合而成的混合溶劑。此外，對于作為溶質的藥物或高分子的濃度不特別限定，可以考慮到上述內層和上述外層的表面性等來制成任意的濃度。為了調整上述表面性，可以在將構成上述內層的藥物和高分子溶解于任意的溶劑中使其以溶液狀態(tài)附著期間或/和附著后；或在將構成上述外層的藥物和高分子溶解于任意的溶劑中使其以溶液狀態(tài)附著期間或/和附著后除去剩余的溶液。作為除去方法，可以舉出振動、旋轉、減壓等，也可以將這些多種組合。
上述內層所含有的藥物和上述外層所含有的藥物可以相同或不同。上述內層所含有的藥物和上述外層所含有的藥物相同時，上述藥物優(yōu)選為免疫抑制劑，更優(yōu)選為他克莫司(FK506)、環(huán)胞菌素、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯或它們的類似物，特別優(yōu)選為他克莫司(FK506)。
上述內層所含有的藥物和上述外層所含有的藥物不同時，優(yōu)選上述內層所含有的藥物為免疫抑制劑、上述外層所含有的藥物為抗炎藥，更優(yōu)選所述免疫抑制劑為他克莫司(FK506)、環(huán)孢菌素、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯或它們的類似物的任意一種，并且所述抗炎藥為地塞米松、羥基可的松、可的松、去氧皮質酮、氟氫可的松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼龍、帕拉米松、曲安西龍、氟米松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟潑尼龍、哈西奈德、氟氫縮松、甲潑尼松、甲羥松、皮質醇、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松、水楊酸衍生物、雙氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛或它們的類似物的任意1種，特別優(yōu)選所述免疫抑制劑為他克莫司(FK506)，并且所述抗炎藥為地塞米松。
地塞米松是CAS號為50-02-2的腎上腺皮質類固醇，具有抗炎作用、抗過敏作用，對糖·蛋白質·脂質等的代謝有影響，已知適用于慢性類風濕性關節(jié)炎、支氣管哮喘、特應性皮炎等。上述內層所含有的藥物為他克莫司(FK506)、上述外層所含有的藥物為地塞米松時，從支架留置后的急性期到亞急性期主要從上述外層溶出地塞米松，通過抗炎作用降低伴隨著支架留置的炎癥反應。從亞急性期到慢性期主要從上述內層溶出他克莫司，可以抑制由于支架留置后的組織修復反應的平滑肌細胞的過度增殖所導致的新生內膜肥厚。
上述內層的藥物/高分子重量比優(yōu)選為0.50以上且為1.60以下。小于0.50時，難以有效地提高藥物保持量，所以不優(yōu)選。另一方面，大于1.60時，由于產(chǎn)生伴隨著支架的擴張的上述內層和上述外層的裂開或剝離的可能性增大，故不優(yōu)選。
上述外層的藥物/高分子重量比優(yōu)選為0.10以上且為0.40以下。小于0.10時，上述外層的藥物保持量低，難以實現(xiàn)對再狹窄的預防有效的藥劑量，所以不優(yōu)選。另一方面，大于0.40時，由于不僅產(chǎn)生伴隨著支架的擴張的上述上述外層的裂開或剝離的可能性增大，而且不能充分獲得藥物的溶出緩釋性，所以不優(yōu)選。作為更優(yōu)選的實施方式，可以舉出，上述內層的藥物/高分子重量比為0.50以上且為1.60以下，且上述外層的藥物/高分子重量比為0.10以上且為0.40以下的生物體留置用支架。
實施例(實施例1)支架的主體，與所屬技術領域的技術人員通常制造的方法同樣地，通過激光切割將不銹鋼(SUS316L)的內徑1.50mm、外徑1.80mm的筒狀管切割成支架式樣，實施電解拋光來制造。所使用的支架的展開圖如圖1所示、示意圖如圖2所示。使支架長度為13mm、厚度為120μm、擴張后的公稱直徑為3.5mm。支架由于是所謂的球囊可擴張類型，所以是使用在導管的頂端部附近具有球囊的球囊導管來擴張-留置支架的類型的支架。球囊可擴張類型的支架以在球囊導管的球囊部分收縮的狀態(tài)安裝，直到輸送到目的部位后，通過擴張球囊進行擴張-留置。
將作為高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(制品號85DG065、AbsorbalePolymers International公司、乳酸/乙醇酸＝85/15、重均分子量85000)、作為藥物的他克莫司(藤澤藥品工業(yè)株式會社)溶解于氯仿(和光純藥株式會社)中，制備藥物濃度/高分子濃度＝0.50wt％/0.50wt％的溶液。將直徑100μm的不銹鋼線固定在支架的一端，將另一端固定在直徑2mm的不銹鋼棒上。通過將不連接支架一側的不銹鋼棒端部連接在發(fā)動機上，使支架在長度方向上保持垂直。使用發(fā)動機使支架以100rpm旋轉的同時使用噴嘴直徑0.3mm的噴槍將制備的溶液噴到支架上，使溶液附著在支架上。使從噴槍的噴嘴到支架的距離為75mm、噴涂時的氣壓為0.15MPa。噴涂后在室溫下真空干燥1小時。調整噴霧時間，形成每1個支架的高分子的重量為100μg、藥物的重量為100μg的內層(藥物/高分子重量比＝1.00)。
將作為高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(制品號85DG065、AbsorbalePolymers International公司、乳酸/乙醇酸＝85/15、重均分子量85000)、作為藥物的他克莫司(藤澤藥品工業(yè)株式會社)溶解于氯仿(和光純藥株式會社)中，制備藥物濃度/高分子濃度＝0.13wt％/0.50wt％的溶液。在形成有內層的支架的一端固定直徑100μm的不銹鋼線，將另一端固定在直徑2mm的不銹鋼棒上。通過將不連接支架一側的不銹鋼棒端部連接在發(fā)動機上，使支架在長度方向上保持垂直。使用發(fā)動機使支架以100rpm旋轉的同時使用噴嘴直徑0.3mm的噴槍將制備的溶液噴到支架上，使溶液附著在支架上。使從噴槍的噴嘴到支架的距離為75mm、噴涂時的氣壓為0.15MPa。噴涂后在室溫下真空干燥1小時。調整噴霧時間，形成每1個支架的高分子的重量為192μg、藥物的重量為50μg的外層(藥物/高分子重量比＝0.26)。
所得到的每1個支架的內層和外層的全部的高分子的重量為292μg、藥物的重量為150μg(藥物/高分子重量比＝0.51)。
(實施例2)除了制成藥物濃度/高分子濃度＝0.75wt％/0.50wt％的溶液，形成每1個支架的高分子的重量為66μg、藥物的重量為100μg的內層(藥物/高分子重量比＝1.52)之外，與實施例1同樣地制造。
所得到的每1個支架的內層和外層的全部的高分子的重量為258μg、藥物的重量為150μg(藥物/高分子重量比＝0.58)。
(實施例3)除了制成藥物濃度/高分子濃度＝0.05wt％/0.50wt％的溶液，形成每1個支架的高分子的重量為500μg、藥物的重量為50μg的外層(藥物/高分子重量比＝0.10)之外，與實施例1同樣地制造。
所得到的每1個支架的內層和外層的全部的高分子的重量為600μg、藥物的重量為150μg(藥物/高分子重量比＝0.25)。
(實施例4)除了制成藥物濃度/高分子濃度＝0.75wt％/0.50wt％的溶液，形成每1個支架的高分子的重量為66μg、藥物的重量為100μg的內層(藥物/高分子重量比＝1.52)，制成藥物濃度/高分子濃度＝0.20wt％/0.50wt％的溶液，形成每1個支架的高分子的重量為125μg、藥物的重量為50μg的外層(藥物/高分子重量比＝0.40)之外，與實施例1同樣地制造。
所得到的每1個支架的內層和外層的全部的高分子的重量為191μg、藥物的重量為150μg(藥物/高分子重量比＝0.79)。
(實施例5)除了制成藥物濃度/高分子濃度＝0.25wt％/0.50wt％的溶液，形成每1個支架的高分子的重量為200μg、藥物的重量為100μg的內層(藥物/高分子重量比＝0.50)之外，與實施例1同樣地制造。
所得到的每1個支架的內層和外層的全部的高分子的重量為392μg、藥物的重量為150μg(藥物/高分子重量比＝0.38)。
(比較例1)支架的主體，與所屬技術領域的技術人員通常制造的方法同樣地，通過激光切割將不銹鋼(SUS316L)的內徑1.50mm、外徑1.80mm的筒狀管切割成支架式樣，實施電解拋光來制造。所使用的支架的展開圖如圖1所示、示意圖如圖2所示。使支架長度為13mm、厚度為120μm、擴張后的公稱直徑為3.5mm。支架由于是所謂的球囊可擴張類型，所以是使用在導管的頂端部附近具有球囊的球囊導管來擴張-留置支架的類型的支架。球囊可擴張類型的支架以在球囊導管的球囊部分收縮的狀態(tài)安裝，直到輸送到目的部位后，通過擴張球囊進行擴張-留置。
將作為高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(制品號85DG065、AbsorbalePolymers International公司、乳酸/乙醇酸＝85/15、重均分子量85000)、作為藥物的他克莫司(藤澤藥品工業(yè)株式會社)溶解于氯仿(和光純藥株式會社)中，制備藥物濃度/高分子濃度＝0.50wt％/0.50wt％的溶液。將直徑100μm的不銹鋼線固定在支架的一端，將另一端固定在直徑2mm的不銹鋼棒上。通過將不連接支架一側的不銹鋼棒端部連接在發(fā)動機上，使支架在長度方向上保持垂直。使用發(fā)動機使支架以100rpm旋轉的同時使用噴嘴直徑0.3mm的噴槍將制備的溶液噴到支架上，使溶液附著在支架上。使從噴槍的噴嘴到支架的距離為75mm、噴涂時的氣壓為0.15MPa。噴涂后在室溫下真空干燥1小時。調整噴霧時間，形成每1個支架的高分子的重量為150μg、藥物的重量為150μg的涂層(藥物/高分子重量比＝1.00)。
(比較例2)除了制成藥物濃度/高分子濃度＝0.13wt％/0.50wt％的溶液，形成每1個支架的高分子的重量為580μg、藥物的重量為150μg的涂層(藥物/高分子重量比＝0.26)之外，與比較例1同樣地制造。
(體外評價實驗1)試制具有3.5×15mm球囊的PTCA球囊導管，在球囊部安裝上述支架。在室溫-空氣中的條件下以8atm(810kPa)擴張球囊，使支架擴張。1分鐘后將球囊內減壓，從支架卸下球囊。將擴張狀態(tài)的支架固定在電子顯微鏡觀察用的樣品臺上，氣相沉積(蒸鍍)Pt-Pd合金后，用掃描型電子顯微鏡(S-3000N、株式會社日立ハイテクノロジ-ズ(High-Technologies))觀察表面。對涂層的裂開和剝離的發(fā)生頻率進行定性的評價，評價結果如表1所示。此外，作為涂層的裂開和剝離的典型例子，實施例1的SEM觀察圖像如圖3所示，比較例1的SEM觀察圖像如圖4所示。
(體外評價實驗2)對于實施例1和2、比較例1和2進行藥物的溶出試驗。使各1個支架浸漬在含有35％甲醇的酸性磷酸緩沖液(pH3.4，NaCl6.1g/L，NaH2PO4·2H2O7.1g/L，H3PO4263μL/L)100mL中，37℃水浴中振蕩。每固定時間取1mL樣品后，補充等量的新鮮的緩沖液，使試驗液的總量始終為100mL。樣品液中的他克莫司濃度用HPLC(アライアンス(Alliance)、日本ウオ-タ-ズ(Waters)株式會社)定量，根據(jù)下式算出溶出率。結果(數(shù)據(jù))如表2所示，圖如圖5所示。
溶出率(％)＝樣品液中的他克莫司濃度(wt％)/支架全部的他克莫司都在緩沖液溶出時的他克莫司濃度(wt％)×100
表1

如表1所示，本發(fā)明涉及的實施例1～5中未發(fā)現(xiàn)伴隨著支架的擴張的涂層的裂開或剝離，確認具有優(yōu)異的表面性狀。另一方面，比較例1中，發(fā)現(xiàn)伴隨著支架的擴張的涂層的裂開或剝離。此外，比較例2中，發(fā)現(xiàn)有輕度的裂開，與支架整體的藥物/高分子重量比大致相等的實施例3相比，結果較差。
表2

如圖5所示，由于比較例2(支架整體的藥物/高分子重量比＝0.26)與比較例1(支架整體的藥物/高分子重量比＝1.00)相比，藥物/高分子重量比低，藥物溶出緩釋。本發(fā)明涉及的實施例1(支架整體的藥物/高分子重量比＝0.51)和實施例2(支架整體的藥物/高分子重量比＝0.58)與比較例1和2相比，藥物溶出緩釋顯著，認為是通過具有內層和外層實現(xiàn)的效果。此外，實施例1和實施例2中，由于支架整體的藥物/高分子重量比高，可以有效地提高藥物保持量。
由此，本發(fā)明涉及的實施例中，不產(chǎn)生伴隨著支架擴張的涂層的裂開或剝離，而可以增加能夠保持于支架的藥物量，而且盡可能使藥物溶出緩釋。
權利要求
1.一種生物體留置用支架，其是大致形成管狀體的支架，其特征在于，所述支架能夠在所述管狀體的徑向向外伸長，所述支架具有含有在生物體內非降解性的材料作為支架基材的支架主體，和在所述支架主體表面的至少一部分含有藥物和高分子的涂層，所述涂層由內層和外層構成，用各層所含的重量定義的藥物/高分子重量比例是內層比外層高，并且所述外層含有有效量的藥物。
2.權利要求1所述的生物體留置用支架，其特征在于，在所述支架主體的外表面、內表面和側表面的大致全部表面具有所述涂層。
3.權利要求1所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述高分子為生物降解性高分子。
4.權利要求3所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述生物降解性高分子為選自聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物的至少1種。
5.權利要求4所述的生物體留置用支架，其特征在于，構成所述內層的高分子的生物降解時間和構成所述外層的高分子的生物降解時間基本上相同。
6.權利要求4所述的生物體留置用支架，其特征在于，構成所述內層的高分子的生物降解時間比構成所述外層的高分子的生物降解時間長。
7.權利要求1～6任意一項所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述內層所含有的藥物與所述外層所含有的藥物相同。
8.權利要求7所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述藥物為免疫抑制劑。
9.權利要求8所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制劑為選自他克莫司(FK506)、環(huán)孢菌素、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯和它們的類似物的至少1種。
10.權利要求9所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制劑為他克莫司(FK506)。
11.權利要求1～6任意一項所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述內層所含有的藥物與所述外層所含有的藥物不同。
12.權利要求11所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述內層所含有的藥物為免疫抑制劑、所述外層所含有藥物為抗炎藥。
13.權利要求12所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制劑為選自他克莫司(FK506)、環(huán)孢霉素、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和它們的類似物的至少1種，并且所述抗炎藥為選自地塞米松、羥基可的松、可的松、去氧皮質酮、氟氫可的松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、甲潑尼龍、帕拉米松、曲安西龍、氟米松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟潑尼龍、哈西奈德、氟氫縮松、甲潑尼松、甲羥松、皮質醇、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松、水楊酸衍生物、雙氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛和它們的類似物的至少1種。
14.權利要求13所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制劑為他克莫司(FK506)，并且所述抗炎藥為地塞米松。
15.權利要求1所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述內層的藥物/高分子重量比為0.50以上且為1.60以下。
16.權利要求1所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述外層的藥物/高分子重量比為0.10以上且為0.40以下。
17.權利要求1所述的生物體留置用支架，其特征在于，所述內層的藥物/高分子重量比為0.50以上且為1.60以下，且所述外層的藥物/高分子重量比為0.10以上且為0.40以下。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，容易地提供不產(chǎn)生伴隨著支架擴張涂層的裂開或剝離，而可以增加能夠保持于支架上的藥物量，而且盡可能使藥物溶出緩釋的生物體留置用支架。本發(fā)明是在支架表面的至少一部分具有以藥物和高分子為主要成分的涂層，所述涂層由內層和外層構成，用各層所含有的重量定義的藥物/高分子重量比，所述內層的藥物/高分子重量比高，并且所述外層含有有效量的藥物的生物體留置用支架。
文檔編號A61M29/02GK101052362SQ20058003750
公開日2007年10月10日 申請日期2005年9月1日 優(yōu)先權日2004年9月8日
發(fā)明者西出拓司, 滝口友輝, 中野良二, 深谷浩平, 河津昌司 申請人:株式會社鐘化