專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療高眼壓的眼用組合物的制作方法用于治療高眼壓的眼用組合物此案要求2004年10月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/618,541的權(quán)益.
背景技術(shù)：
：音光眼是眼睛的變性疾病，其造成眼內(nèi)壓過(guò)高而影響正常眼晴功能.結(jié)果，對(duì)于視神經(jīng)乳頭造成損害，并導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視覺(jué)功能喪失.如果不經(jīng)治療，青光眼可以最后導(dǎo)致失明.目前大部分眼科醫(yī)師認(rèn)為高眼壓，即升高的眼內(nèi)壓而不損害視神經(jīng)乳頭或以青光眼視野缺損為特征的病癥，其僅僅表示音光眼發(fā)病的最早時(shí)期.有一些治療青光眼和升高的眼內(nèi)壓的療法，但這些藥刑的效果和副作用分布均不理想.最近，發(fā)現(xiàn)鉀通道阻斷刑可以降低眼內(nèi)壓，并因此提供又一種方法來(lái)治療高眼壓和與其相關(guān)的眼睛退化病癥.在眼睛中，鉀通道的阻斷可以減少液體分泌，在一些情況下，可以增加平滑肌收縮，并希望可以降低IOP和具有神經(jīng)保護(hù)效果.(見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利Nos.5，573，758和5,925,342;Moore，等人Invest.Ophthalmol.Vis.Sci38，1997;WO89/10757，WO94/28900,和WO96/33719),發(fā)明概述本發(fā)明涉及有效的鉀通道阻斷刑或其制刑在治療音光眼及其它與患者升高的眼內(nèi)壓有關(guān)病癥中的用途.本發(fā)明還涉及這種化合物給哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)的眼睛提供神經(jīng)保護(hù)效果的用途.更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使用具有結(jié)構(gòu)式I的新四氫咔唑類(lèi)和其相關(guān)化合物、藥學(xué)可接受的鹽、體內(nèi)可水解的癍、對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體或其混合物進(jìn)行青光眼和/或高眼壓(升高的眼內(nèi)壓)的治療其中，Yi和Y2獨(dú)立地是O;H2;H和R3;H和R2;或議2和113;X表示-(C肌7)p-，或-(C肌7)pCO-;W、Y和Z獨(dú)立地是CH和N;Rl表示氫，C"烷氧基，OH，C3-8環(huán)烷氣基，C"烷基，C3-8環(huán)烷基，C"烯基，S(0)qR，COOR，COR，S03H，-0(CH2)nN(R)2，-0(CH2)nC02R，OPO(OH)2，C6,芳基，Cs,雜芳基，Cw。雜環(huán)基，CF3，OCF3，-N(R)2，硝基，氛基，C"烷基氨基，或由素，所述芳基、烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被l-3個(gè)Ra基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地表示氫，d-6烷氧基，OH，Ci.(j烷基，Ci.(i烷基-S，Cl6坑基-CO-，Cl6辟基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C3.8環(huán)烷基-S，C3-8環(huán)烷基-CO-，COOR，S03H，-0(CH2)nN(R)2，-0(CH2)nC02R，-OPO(OH)2，Cw。芳基，Cs.n)雜芳基，Cs.h)雜環(huán)基，CF3，-N(R)2，硝基，氛基，C,-6烷基氨基，或由素，所述芳基、烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代；或R2和R3可以與環(huán)中的插入原子連接在一起，形成4-8元環(huán)，該環(huán)可以被l-2個(gè)選自N、0和S的原子所間隔和/或具有l(wèi)-4個(gè)雙鍵。Q表示氫，C"。烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mOR9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)raC38環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-"稠合環(huán)烷基，-(CH^JCHIOJCHOmCwo雜環(huán)基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC510雜芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6,芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR9，陽(yáng)(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOOR，(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)C02R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)COR，(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCONH(R9)，芳基，CF3，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02R，(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02N(R)2，-(CH2)nCON(R)2，(CH2)nCONHC(R)3，(CH2)nCONHC(R)2C02R，-(CH2)nCOR9，硝基，氛基或商素，所述烷基、烷氣基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代；R表示氫，或C"烷基，C3-s環(huán)烷基，Cj-h)芳基，或Cs-n)雜芳基；R7表示氫，烷基，-(CH2)nCOOR,-(CH2)nCOR或-(CH2)nN(R)2，Rs表示氫，Cwo烷基，(:2-6烯基，C,-6烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)md.6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3_8環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3.10雜環(huán)基，-N(R)2，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC61o芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-1()雜芳基，所述烷基、烯基、烷氧基、雜環(huán)基或芳基任選被l-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R9表示氬，Cmo坑基，烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)md-6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3.8環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3.10雜環(huán)基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCS-10雜芳基，(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R)2，CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR，誦(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或(CH2)n(CHR)q(CH2)mC610芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNRCOOR，(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOR，醫(yī)(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mS02N(R)2，所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被l-3個(gè)選自『的基團(tuán)取代；或R8和R9與插入的Q的NRsR9中的"N"—起形成3-10元碳環(huán)或雜環(huán)，其任選被l-2個(gè)0、S、C(O)或NR原子間隔、任選具有l(wèi)-4個(gè)雙鍵、任選被l-3個(gè)選自R"的基團(tuán)取代；Ra表示F，Cl，Br，I，CF3，OH，N(R)2，N02，CN，-COR，-CONHR，-CONR2，-0(CH2)nCOOR，-NH(CH2)nOR，-COOR，-OCF3，-NHCOR，-S02R，-S02NR，-SR，(C廣Q烷基)O-，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)nC"烷氧基，(芳基)O-，-(CH2)nOH,(C!-C6烷基)S(O)m-，H2N-C(NH)-，(d-C6烷基)C(0)-,(d-C6烷基)OC(O)NH-，(d-Cs烷基)NRw(CH2)nCwo雜環(huán)基-Rw,-(C廣Q烷基)0(CH2)nCwo雜環(huán)基-Rw，-(CrC6烷基)S(CH2)nCwo雜環(huán)基-Rw，-(d-G烷基)-Cw。雜環(huán)基-Rw，-(CH2VZ^-C(-Z2)N(R)2，-(C2.6烯基)NRw(CH2、Cw。雜環(huán)基-Rw,-(C2.6烯基)0(CH2)nC雜環(huán)基-Rw，-(C2.6烯基)S(CH^Cwo雜環(huán)基-Rw，-(C2-6烯基)-Cw。雜環(huán)基-Rw，-(C2.6烯基)-Z、C(-z2)N(R)2，-(CH2)nS02R，-(CH2)nS03H，(CH2)nPO(OR)2，-(CH2)nOPO(OR)2，C31。環(huán)烷基，C6.10芳基，Cw。雜環(huán)基，C2-6烯基，和d-do烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、雜環(huán)基和芳基任選被l-3個(gè)選自CrQ;烷基、CN、N02、OH、CON(R)2和COOR的基團(tuán)取代；Rw表示H，C"烷基，-C(O)C"烷基，-C(O)Od.(;烷基，-S02N(R)2，.S02d.6烷基，-802<:6.1()芳基，N02，CN或-C(0)N(R)2;21和22獨(dú)立地表示1^，O，CH2，或S;m是0曙3;n是0-4;P是0-1;和q是0-2.當(dāng)作為一個(gè)整體來(lái)看本發(fā)明時(shí)，可以認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的該方面和其它方面.本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及式I的新鉀通道阻斷劑.還涉及通過(guò)給予優(yōu)選局部或腦穿窿內(nèi)給予含有上文所描述式I鉀通道阻斷劑和藥學(xué)可接受栽體的組合物來(lái)降低升高的眼內(nèi)壓或治療青光眼的方法.當(dāng)Q是Cwo烷基、-(<:1.(5-烷基)11011或(<:112)11((^11)41(<:112)1|^118119且所有其它變量如最初所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。當(dāng)w=y=z-ch且所有其它變量如最初所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.當(dāng)R,是C^烷氧基、OH、d-6烷基且所有其它變量如原來(lái)所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.當(dāng)X是-(CHR7)p-且所有其它變量如原來(lái)所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.當(dāng)X是-(CHR7)pCO-且所有其它變量如原來(lái)所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。當(dāng)Y,和Y2兩個(gè)都是Hz、或Y!和Yz中的一個(gè)是O、另一個(gè)是Hz且所有其它變量如原來(lái)所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.當(dāng)K和Y2中的一個(gè)是H、R3和另一個(gè)是H和R2且所有其它變量如原來(lái)所描述時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.當(dāng)Q是Cw。烷基、或(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9、X是-(CHR7)pCO-、R3和R2獨(dú)立地是H和C"烷基、^和Y2是H2且所有其它變量如最初所描迷時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.當(dāng)Ra選自下列時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案F，Cl，Br，I，OH，CF3,N(R)2，N02，CN，-CONHR，-CONR2，-0(CH2)nCOOR,-NH(CH2)nOR，-COOR，-OCF3，-NHCOR，-S02R，-S02NR2，-SR，(Q國(guó)C6烷基)o-，-(CH2)no(CH2)mOR，-(<:狂2)11(:1.6烷氧基，(芳基)o-，-(CH2)nOH，(OQ烷基)S(O)m-，H2N-C(NH)-，(CrC6烷基)C(O)-，-(CH2)nPO(OR)2，(CH2)nOPO(OR)2,<:26烯基，和d-d。烷基，所述烷基和烯基任選被1-3個(gè)選自d-C6烷基和COOR的基團(tuán)取代；本發(fā)明式I化合物的例子是1一(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-啼唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-新，N，N-二丁基-2_(7-甲氧基-1，2，3，4-四氬-9H-卡唑力-基)乙酰胺，2-(7-甲氣基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N，N-二丙基乙酰胺，2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N，N-二(3-曱基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9^咔唑-9-基)-1^(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二異丁基-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫^H-呼唑力-基)乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-(7-甲氣基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，N-環(huán)己基-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9&咔唑-9-基)乙酰胺，1\-丁基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，7-甲氧基力-2-(反式-八氫異喹啉-2(1H)-基)-2-氣代乙基卜2，3，4，9-四氬-lH-^唑，7-甲氧基-9-2-(順式-八氫異喹啉-2(lH)-基)-2-氧代乙基-2，3，4，9-四氫-lH-卡唑，9-2-(反式-2，S-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氣代乙基-7-甲氧基-2，3，4，9-四氫-lH-吵唑，9-[2-(順式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基H-甲氧基-2，3，4，9-四氬-lH-呼峻，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氬-9H-^f唑陽(yáng)9-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-呼唑-9-基)-N-l，3-噻唑-2-基乙酰胺，N-(2，2-二甲丙基)-N-乙基-2-(7-甲氣基-1，2，3，4-四氫-9H-^唑-9-基)乙跣胺-1-(5-曱氧基-l，2，3，4-四氫-9H-呼唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-嗣，]\-二丁基-2-(5-甲氣基-1，2，3，4-四氫-911-咔唑-9-基)乙酰胺，2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-呼唑-9-基)-N，N-二丙基乙酰胺，N-乙基-2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9&呼唑-9-基)-斗(3-甲基丁基)乙耽胺，1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-嗣，4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫^H-吵唑-9-基)-2，2，7，7-四甲基辛烷-3,6-二稱(chēng)，9-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氬-lH-咔唑，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫刁H-咔唑刁-基)-N，N-二丙基乙酰胺，2陽(yáng)(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-啼唑-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，>[，1^二異丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氬-9H-咔唑-9-基)乙跣胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-姐-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，N-環(huán)己基-N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氬力H-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-唯唑-9-基)-N-丙基乙酖胺，7-甲氧基-2，2-二甲基-9-2-(反式-八氬異喹淋-2(lH)-基)-2-氧代乙基-2，3，4，9-四氫-lH-呼峻，7-甲氧基-2，2-二甲基-M2-(順式-八氬異喹啉-:2(lH)-基)-2-氧代乙基-2，3，4，9-四氬-lH-呼唑，9-2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基1-7-甲氣基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-1H-吵唑，9-2-(順式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氣代乙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-^t唑習(xí)-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-^基)-N-l，3-^唑-2-基乙酰胺N-(3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫^H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，9-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氣基-l，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-g^，2-(7-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-4-氣代-l，2，3，4-四氫刁H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，9-[2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，9-四氫-lH-呼峻，9-2-(順式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基1-7-甲氣基-4-氧代-2，3，4，9-四氬-lH-呼峻，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-C7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-啼唑-9-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-l，l噻唑-2-基乙酖胺，N-(:3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-啼唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，或其藥學(xué)可接受的鹽、體內(nèi)可水解的醋、對(duì)映體、非對(duì)映體或混合物.本文使用下面所定義的術(shù)語(yǔ)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，除非另作說(shuō)明*本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱(chēng)中心、手性軸和手性面，并可以以消旋體、外消旋混合物和單一非對(duì)映體的形式存在，對(duì)于所有的合適異構(gòu)體，包括旋光異構(gòu)體，包括在本發(fā)明中.(參見(jiàn)E.L.Eliel和S.H.WHen，StereochemistryofCarbonCompounds(JohnWiley和Sons,NewYork1994)，尤其是1119-1190頁(yè)).當(dāng)任一變量(例如芳基，雜環(huán)，A,R6等等)在任何結(jié)構(gòu)成分中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義是不依賴于其在所有其他出現(xiàn)時(shí)的定義的.同樣，只有當(dāng)這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，才允許取代基和/或變量的組合.當(dāng)Ra是-O-且與碳連接時(shí)，它被稱(chēng)為羰基，并且當(dāng)它與氮(例如吡啶基上的氮)或硫原子相連接時(shí)，它分別相當(dāng)于N-氣化物和亞砜基團(tuán).術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有從1至10個(gè)碳原子的單價(jià)烷烴(烴類(lèi))衍生的原子團(tuán)，除非另外定義.其可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。優(yōu)選的烷基包括曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，環(huán)丙基環(huán)戊基和環(huán)己基。當(dāng)將烷基說(shuō)成烷基取代的烷基時(shí)，其可以與"支鏈烷基"互換使用.環(huán)烷基是含有從3至15個(gè)碳原子的烷基，在碳原子之間沒(méi)有交變或共振雙鍵，除非另外定義.它可以含有從1至4個(gè)環(huán)，可以是稠合的.這種環(huán)烷基部分的例子包括但不局限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，二金剛烷基(diamantyl)，[2丄2二環(huán)辛基，和[l.l.ll雙環(huán)戊基.烯基是C2-C6烯基.烷氣基是指通過(guò)氧橋連接的標(biāo)明碳原子數(shù)量的烷基，烷基可以按照本文所描述任選被取代.所述基團(tuán)是那些以直鏈或支鏈構(gòu)型表示長(zhǎng)度的基團(tuán)，如果是兩個(gè)或多個(gè)碳原子長(zhǎng)度，它們可以包括雙或三鍵.這種烷氧基的典型例子是曱氧基，乙氧基，丙氣基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氣基烯丙氣基，炔丙基氧基，等等.鹵素(Halogen)(齒素(halo))是指氯、象、碘或溴.芳基是指芳香環(huán)，例如，苯基，取代的苯基等等，以及稠合環(huán)，例如萘基，菲基等等.由此芳基含有至少一個(gè)具有至少6個(gè)原子的環(huán)，至多存在五個(gè)這種環(huán)，其中含有至多22個(gè)原子，在相鄰碳原子或合適的雜原子之間具有交變(共振)雙鍵.芳基的例子是苯基，萘基，四氬萘基，茚滿基，聯(lián)苯，菲基(phenanthryl)，蒽基或苊基和菲基(phenanthrenyl)，優(yōu)選苯基，萘基或菲基.芳基也可以按照定義取代.優(yōu)選的取代芳基包括苯基和萘基.本文中使用的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基或雜環(huán)，表示穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的8-至11-元雙環(huán)雜環(huán)，其既可以是飽和的也可以是不飽和的，并且其由碳原子和從一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，包括任何雙環(huán)基團(tuán)，其中任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。雜環(huán)可以連接在可產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上.稠合雜環(huán)系統(tǒng)可以包括碳環(huán)，并且僅僅需要包括一個(gè)雜環(huán)。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)(heterocycle)或雜環(huán)(heterocyclic)包括雜芳基部分.這種雜環(huán)部分的例子包括，但不局限于氮雜萆基，苯并咪唑基，苯并異'惡唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并多喃基，苯并呋喃基，苯并^唑基，苯并噻吩基，苯并哺唑基，苯并二氬吡喃基，噌啉基，二氫苯并呔響基，二氫苯并噱吩基，二氫苯并噻喃基，二氫苯并瘙喃基砜，二氫吡咯基，1，3-二氧戊環(huán)基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，異苯并二氫吡喃基，異二氫吲哚基，異喹啉基，異瘙唑烷基，異噻唑基，異^唑烷基，嗎啉基，萘啶基，嗜、二唑基，2-氣代氮雜革基，嗜唑基，2-氧代咪漆基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹鬼啉基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫全啉基，疏代嗎淋基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞鞏，漆唑基，塞唑啉基，塞吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，和嚷吩基。優(yōu)選，雜環(huán)選自2-氮雜革酮基(azepinonyl)，苯并咪唑基，2i-二氮雜革嗣基(diazapinonyl)，二氫咪唑基，二氫吡咯基，咪唑基，2-咪唑淋鯛基(imidazoHdinonyl)，巧l咮基，異喹啉基，嗎啉基，哌啶基，噥喚基，吡啶基，吡咯烷基，2-哌啶酮基(piperidinonyl),2-嘧梵嗣基(pyri邁idinonyl)，2-吡咯烷酮基(pyromdinonyl)，全淋基，四氬吹喃基，四氦異喹啉基，和*喻基.術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指O、S或N，以相互獨(dú)立的基礎(chǔ)進(jìn)行選擇.術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指含有至少一個(gè)雜原子O、S或N、具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳烴基團(tuán)、或具有8至10個(gè)原子的雙環(huán)芳香基，其中碳或氮原子是連結(jié)點(diǎn)，并且其中一或兩個(gè)類(lèi)外的碳原子任選被選自O(shè)或S的雜原子替代，其中1至3個(gè)額外的碳原子任選被氮雜原子替代，所述雜芳基如本文所描述任選被取代.這種雜環(huán)部分的例子包括，但不局限于苯并咪唑基，苯并異嗜唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并^唑基，苯并*吩基，苯并喁唑基，苯并二氬吡喃基，噌淋基，二氬苯并呋喃基，二氬苯并瘙吩基，二氣苯并瘞喃基，二氬苯并*喃基鞏，呋喃基，咪唑基，二氬吲哚基，吲哚基，異苯并二氫吡喃基，異二氫吲哚基，異喹啉基，異*唑基，萘啶基，惡二唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嚷啉基，四氬異喹啉基，四氬喹啉基，噻唑基，噱吩并呋喃基，？t吩并噻吩基，^:吩基和三唑基.類(lèi)外的氮原子可以與笫一個(gè)氮和氣或硤或一起存在，例如噻二唑.本發(fā)明還涉及治療高眼壓或青光眼的組合物，和通過(guò)單獨(dú)或在與一或多種下列活性組分的組合中給予需要的患者式1化合物的一種、來(lái)治療髙眼壓或青光眼的方法P-腎上腺素能阻滯刑例如瘙嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，卡替洛爾，左布諾洛爾，擬副交感藥刑例如腎上腺素，阿可樂(lè)定(iopidine),溴莫尼定，可樂(lè)定，對(duì)氨基可樂(lè)定(paraaminoclonidine)，碳酸肝酶抑制劑例如多佐胺(Dorzolamide)，乙酰唑胺，甲醋唑胺(metazolamide)或布林佐胺(brinzolamide),EP4激動(dòng)劑(例如公開(kāi)在下列中的那些WO02/24647，WO02/42268,EP1114816，WO01/46140，PCT申請(qǐng)?zhí)朇A2004000471,和WO01/72268),前列腺素例如拉坦前列素(latanoprost)，舒壓坦(travaprost)，烏諾前列嗣(unoprostone),異丙基烏諾前列稱(chēng)(rescula),S1033(在美國(guó)專(zhuān)利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中列出的化合物)；降血壓脂類(lèi)例如比馬前列胺(Lumigan)和在美國(guó)專(zhuān)利No.5，352，708中列出的化合物；在美國(guó)專(zhuān)利No.4,690,931中公開(kāi)的神經(jīng)保護(hù)刑，具體地說(shuō)，在WO9413275中列出的依利羅地(Eliprodil)和R-依利羅地(R-EHprodH)，包括美金剛(Memantine);在PCT/US00/31247中列出的5-HT2的激動(dòng)刑，具體地說(shuō)，l-(2-氨基丙基)-3-甲基-lH-咪唑-6-醇富馬酸醋和2-(3-氣-6-甲氣基-5|唑-1-基)小甲基-乙胺或其混合物.降血壓脂類(lèi)(堿性前列腺素結(jié)構(gòu)的a-鏈上的羧基被電化學(xué)中性取代基取代)的例子是羧基被C"烷氣基例如OCH3取代(PGFhl-OCH3)或被鞋基取代(PGF2al-OH)的脂類(lèi).優(yōu)選的郜通道阻斷刑是鈣活化的鐘通道阻斷劑.更優(yōu)選的鐘通道阻斷刑是高電導(dǎo)率、鈣活化的鉀(Maxi-K)通道阻斷刑，Maxi-K通道是神經(jīng)元、平滑肌和上皮組織中普遍的離子通道家族，并且其通過(guò)膜電位和胞內(nèi)Ca"控制.本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了Maxi-K通道，如果阻斷，可以通過(guò)抑制網(wǎng)狀物溶質(zhì)和H20流出量來(lái)抑制水狀液產(chǎn)物，并因此降低IOP.該發(fā)現(xiàn)提出，Maxi-K通道阻斷劑可有效用于治療其它的眼科功能失調(diào)，例如黃斑水腫和黃斑變性，眾所周知，降低IOP可以促進(jìn)血液流向視網(wǎng)膜和視神經(jīng)，相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物可有效用于治療黃斑水腫和/或黃斑變性.人們相信，可以降低IOP的Maxi-K通道阻斷刑可有效用于提供神經(jīng)保護(hù)效果.還認(rèn)為它們可有效用于增加視黃搭和枧神經(jīng)乳頭血液速度，并通過(guò)降低IOP來(lái)增加視黃搭和視神經(jīng)氣，當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，可對(duì)視神經(jīng)健康有利.因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及增加視黃醛和視神經(jīng)乳頭血液速度、增加視黃搭和視神經(jīng)氣壓以及提供神經(jīng)保護(hù)效果或其組合的方法.許多上市藥物可以起鉀通道拮抗劑的作用.這些當(dāng)中，最重要的包括化合物格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲.這些鉀通道拮抗劑可用作抗糖尿病藥.本發(fā)明的化合物可以與一或多種這些化合物組合來(lái)治療糖尿病.還將鉀通道拮抗刑用作3類(lèi)抗心律失常藥，并治療人類(lèi)的急性梗塞，已知許多天然存在的毒素可以阻斷鉀通道，包括蜂毒明肽，Iberiotoxin，卡律竭毒素(charybdotoxin)，虎蛇毒素(noxiustoxin)，Kaliotoxin，樹(shù)眼鏡蛇毒素，柱狀細(xì)胞脫粒(degranulating)(MCD)肽，和P-銀環(huán)蛇毒素((3-BTX).本發(fā)明的化合物可以與一或多種這些化合物組合來(lái)治療心律不齊.抑郁癥與神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放減少有關(guān).抑郁癥的現(xiàn)行治療法包括神經(jīng)傳遞介質(zhì)攝取阻斷劑，和涉及神經(jīng)傳遞介質(zhì)退化(其可有效延長(zhǎng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)的壽命)的醉的抑制刑.阿爾茨海默氏病還以神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放減弱為特征.三類(lèi)藥物正在試驗(yàn)用于阿爾茨海默氏病膽械能增效的治療，例如抗膽堿脂醉藥(例如，毒扁豆堿(依色林)，和他克林(tetrahydroaminocridme));具有少許其它效果的可影響神經(jīng)細(xì)胞代謝的親精神性藥物(例如吡乙酕胺，奧拉西坦(oxiracetam));和影響腦血管系統(tǒng)的那些藥物，例如麥角堿甲磺酸鹽和鈣通道阻斷藥物包括尼莫地平的混合物.司來(lái)吉蘭，其是可提高腦多巴胺和去甲腎上腺素的單胺氧化酶B抑制刑，據(jù)報(bào)其可導(dǎo)致一些阿爾茨海默氏病患者的輕微改善.對(duì)于那些認(rèn)為阿爾茨海默氏病是由于鋁中毒的人來(lái)說(shuō)，他們對(duì)鋁螯合刑感興趣.已經(jīng)采用了影響行為的藥物，包括抗精神病藥和抗焦慮葯.作々輕稞安神藥的抗焦慮藥，其比抗精神病藥的效杲更小.本發(fā)明涉及用作鐘通遣拮抗刑的新的化合物.在阿爾茨海默氏病的治療中，本發(fā)明的化合物可以與抗膽堿脂醉藥組合，抗膽堿脂酶藥例如毒扁豆堿(依色林)和他克林(tetrahydroaminocridine),親精神藥例如吡乙酰胺、奧拉西坦(oxiracetam)、麥角堿甲磺酸鹽、選擇性的鈣通道阻斷刑例如尼莫地平或單胺氧化酶B抑制刑例如司來(lái)吉蘭.在治療心律失常過(guò)程中，本發(fā)明的化合物還可以與下列結(jié)合蜂毒明肽，Iberiotoxin，卡律蝎毒素，虎蛇毒素，Kaliotoxin，樹(shù)眼鏡蛇毒素，柱狀細(xì)胞脫粒(MCD)肽，(i-銀環(huán)蛇毒素(P-BTX)或其組合.本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與格列本脲、格列吡噢、甲苯碌丁脲或其組合進(jìn)行結(jié)合來(lái)治療糖尿病.本文中的實(shí)施例只是舉例說(shuō)明，但不限制所要求的發(fā)明，每個(gè)所要求的化合物是鉀通道拮抗刑，并由此用于所描述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病需要保持細(xì)胞處于去極化狀態(tài)，以實(shí)現(xiàn)最大神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放.本發(fā)明中產(chǎn)生的化合物容易與合適的和已知的藥學(xué)可接受的賦形劑結(jié)合，以制備組合物，該組合物可以給予哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)，以實(shí)現(xiàn)有效的鐘通道阻斷.對(duì)于在醫(yī)藥中的用途，式I化合物的鹽是藥學(xué)可接受的鹽.然而，其它鹽可有效用于制備按照本發(fā)明的化合物或其葯學(xué)可接受的鹽.當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性時(shí)，合適的"藥學(xué)可接受的鹽"是指由藥學(xué)可接受的無(wú)毒堿(包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)械)制備的鹽.衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二價(jià)錳、鐘、鈉、鋅等等的鹽.尤其優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鐘和鈉鹽.衍生自藥學(xué)可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括下列的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺，和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N，-二節(jié)基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基噥啶，葡糖胺，氨基葡糖，組氨酸，哈胺(hydrabamine)，異丙胺，賴氨酸，葡甲胺，嗎淋，噥喚，哌啶，聚酰胺樹(shù)脂，普魯卡因，嚷呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等.當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時(shí)，可以方便地由藥學(xué)可接受的無(wú)毒酸包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸來(lái)制備鹽.這種酸包括乙酸，苯橫酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸,谷氨酸，氬溴酸，鹽酸，輕乙磺酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，扁桃酸，甲橫酸，粘酸，硝酸，雙鞋萘酸，泛酸，褲酸，琥珀酸，碟酸，酒石酸，對(duì)甲苯磺酸，等等.特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、褲酸、碟酸和酒石酸.如上所述的藥學(xué)可接受鹽及其它典型的藥學(xué)可接受鹽的制備，由Berg等人更全面地描迷在"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中.1本文中使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"是用來(lái)涵蓋一種包括特定含量的特定成分的產(chǎn)品，以及由特定含量的特定成分的結(jié)合直接或間接得到的任何產(chǎn)品.當(dāng)對(duì)人類(lèi)患者給予按照本發(fā)明的化合物時(shí)，每日給藥量通常將由處方醫(yī)師確定，同時(shí)刑重通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重度加以改變.所使用的maxi-K通道阻斷刑可以以治療有效量靜脈內(nèi)、皮下、局部、透皮、腸胃外或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法給予.優(yōu)選眼用藥物組合物以適合于局部給予到眼睛中的溶液、懸浮液、骨劑、霜刑或固體插入物形式.該化合物的眼用制刑可以含有從0.01ppm至5。/。的藥物，特別是O.lppm至1°/。的藥物.可以采用更高的刑量，例如大約10%或更低的刑量，所提供的刑量可有效降低眼內(nèi)壓、治療青光眼、增加血流速度或氧壓.對(duì)于單一刑量，在1ng至5000嗎之間，優(yōu)選10ng至500叱，特別是100ng至200ng的化合物可以施用于人眼中.含有該化合物的藥物制劑可以方便地與無(wú)毒的藥物有機(jī)栽體混合，或與無(wú)毒的藥物無(wú)機(jī)栽體混合，典型的藥學(xué)可接受栽體是，例如水、水和水可互溶溶刑例如低級(jí)烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚二醇、石油基凝膠、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸異丙酯及其它通常采用的可接受的栽體.藥物制刑還可以含有無(wú)毒的助劑物質(zhì)，例如乳化劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑等等，例如聚乙二醇200、300、400和600，聚乙二醇l，OOO、1，500、4，000、6,000和IO，OOO，抗細(xì)菌組分例如季銨化合物，苯汞基鹽(已知其具有冷消毒性能并且其在使用中無(wú)害)，乙基汞硪代水楊酸鈉，對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙醋，苯甲醇，苯基乙醇，緩沖液成份例如硼酸鈉，乙酸鈉，葡糖酸鹽緩沖液，及其它常規(guī)的成份例如羊月桂酸山梨醇酐酯，三乙醇胺，油酸酯，聚氧化乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，二辛基硫化琥珀酸鈉，單硫代甘油，疏代山梨糖醇，乙二胺四乙酸等等。另外，對(duì)于本發(fā)明目的，合適的眼用賦形劑可以用作栽體介質(zhì)，包括常規(guī)的砩酸鹽緩沖液賦形劑系統(tǒng)，等滲壓的硼酸賦形劑，等滲壓的氯化鈉賦形劑，等滲壓的硼酸鈉賦形刑等等.藥物制劑還可以是微粒制劑的形式。藥物制刑還可以是固體插入物的形式。例如，可以使用固體水溶性聚合物作為藥物栽體.用于形成插入物的聚合物可以是任何水溶性的無(wú)毒聚合物，例如纖維素衍生物例如甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，(羥基低級(jí)烷基纖維素)，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素；丙烯酸鹽例如聚丙烯酸鹽，丙烯酸乙酴，polyactylamides;天然產(chǎn)物例如明膠，藻朊酸鹽，果膠，黃芪膠，卡拉膠，角叉菜膠，瓊脂，阿拉伯膠；淀粉衍生物例如淀粉乙酸酯，羥甲基淀粉鍵，羥丙基淀粉，以及其它合成衍生物例如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷嗣，聚乙烯甲鍵，聚氧化乙烯，中和的卡波姆(carbopol)和黃原膠，潔冷膠和所述聚合物的混合物.對(duì)于給予本發(fā)明制劑的合適主體包括靈長(zhǎng)類(lèi)、人類(lèi)及其它動(dòng)物，尤其是人類(lèi)和馴養(yǎng)的動(dòng)物，例如貓和狗.藥物制劑可以含有無(wú)毒助劑物質(zhì)，例如在使用中無(wú)害的抗細(xì)菌組分，例如，乙基汞碟代水楊酸鈉，苯扎氣銨，對(duì)幾苯甲酸甲癍和對(duì)鞋苯甲酸丙薛，節(jié)基烷草酸鎮(zhèn)澳化物(benzyldodeciniumbromide),苯甲醇，或苯基乙醇；緩沖液成份例如氯化鈉，硼酸鈉，乙酸鈉，檸樣酸鈉，或葡糖酸鹽緩沖液；及其它常規(guī)的成份例如單月桂酸山梨醇酐酯，三乙醇胺，聚氣化乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸癍，乙二胺四乙酸，等等.可以給予眼用溶液或懸浮液，以保持眼睛中的可接受IOP水平的必要頻率給予.預(yù)計(jì)給予到哺乳動(dòng)物眼晴中的頻率是每日大約一次或兩次.對(duì)于局部眼睛給予的本發(fā)明新制刑，可以采取溶液、凝膠刑、骨刑、懸浮液或固體插入物的形式進(jìn)行配制，以使單位劑量包括治療有效量的活性組分，或在組合治療情況下，包括其若干復(fù)合刑重.由例證說(shuō)明的方式給予下列實(shí)施例，作為本發(fā)明的說(shuō)明.實(shí)施例中所使用的術(shù)語(yǔ)的定義如下HOBt—l-幾基苯并三唑水合物EDC—l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽NMR—核磁共振，TFA—三氣乙酸，DlEA—N，N-二異丙基乙胺SGC—硅膠色詳，h-hr-小時(shí)，THF—四氬呋喃，DMF—二甲基甲耽胺，miii—分鐘，LC/MS—液相色謙/質(zhì)譜；RP-HPLC—反相高效液相色謙法，equiv=eq=當(dāng)量，常規(guī)實(shí)驗(yàn)條件NMR譜是在室溫下、在參考?xì)堄嗳苄谭宓腣arian儀器上記錄的.LC-MS是在AglientHPLC和具有電噴霧離子化的MicromassZQ檢測(cè)器上測(cè)定的，使用2.0x50mmX-TerraC18柱和10-98%MeCN梯度，用3.75分鐘，而后98%MeCN，用1分鐘.水溶液和MeCN洗脫液分別含有O，O6和0.0S。/。(v/v)三象乙酸.質(zhì)重峰以相對(duì)豐度的降序列出.如下進(jìn)行制備HPLC分離使用Cl8柱，例如YMC20x150min5^tProC18，Phenomenex100x21.2mm5fiC18Lima,或9.4x250mmSB-C18Zorbax柱.下列實(shí)施例是以舉例說(shuō)明的方式來(lái)說(shuō)明本發(fā)明.可以按照下列方案制備本發(fā)明的化合物，如果合適的話，可以改進(jìn).方案lNaOAcHOAc+Br々NaHDMFO1)BrCH2C02MeNaH,DMF2)NaOH,H20，DMfOOH"<R'R，EDC，HOBtDIEA，DMF外外方案1說(shuō)明了四氫咔唑類(lèi)的鐘通道改進(jìn)劑的制備.使用環(huán)己稱(chēng)和3-甲氣基苯基肼的Fisher吲哚合成法提供了兩種甲氣基四氫咔唑的混合物.通過(guò)SGC將它們分離.利用溴稱(chēng)可以將它們烷基化，得到最終產(chǎn)物.用ot-溴乙酸酴烷基化，而后水解為酸和酰胺形式，提供乙酰胺衍生物.類(lèi)似的方法用于制備取代的四氫啼唑類(lèi)，如方案2所說(shuō)明.方案2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>*已經(jīng)報(bào)道了制備氧代-四氫^t唑類(lèi)的一些方法。例如，Scott等人(Tetrahedron;59;33;2003;6323)和Iyer等人(J.Chem.Soc.PerkinTrans.2;1973;878)已經(jīng)分別報(bào)道了制備7-曱氧基-l，2，3，9-四氫-4H-啼唑-4-胴和7-甲氧基-2，3，4，9-四氬-lH-呼唑-l-鯛的方法.我們使用Hda等人(J.Org.Chem.1980，45，2938)合成7-甲氣基-l，2，3，9-四氫-4H-吵唑-4-酮的改進(jìn)方法，在吲哚形成步驟(方案3)中，使用氯化銅(II)代替氧。余下步驟與先前所使用的那些相似.方案3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>l-(7-甲氧基-l，2，3,4-四氫^H-^t唑-9-基)-3，:3-二甲基丁-2-酮步驟A.7-甲氧基-:2，SA^四氬-lH-啼唑在氮?dú)夥諊?，?.04克3-甲氧基苯肼鹽酸鹽、2.27克環(huán)己稱(chēng)和1.90克乙酸鈉的混合物在16毫升乙酸中回流4小時(shí)，減壓除去溶刑.將殘余物在水和EtOAc之間分配，將合并的EtOAc提取物用0.1NHC1、5%NaHC03和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到粗品，將后者在硅膠上反復(fù)純化，使用15-2Sy。EtOAc/己烷，得到兩個(gè)異構(gòu)產(chǎn)品.慢速洗脫的異構(gòu)體是標(biāo)趙化合物。NMR(CDCI3，500MHz)S7.57(brs，1NH)，7.35(d，8.5Hz，1H)，6.84(d，2.1Hz，1H)，6.77(dd，2.1&8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.67-2.74(m，4H)，1.85-1.95(m，4H).LC-MS:3.60min.(m/Z-202.2).較快洗脫的次要異構(gòu)體確定為5-甲氣基-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑，，HNMR(CDCl3，500MHz)S7.67(brs，1NH)，7.01(dd，8.0&7.1Hz,1H)，6.91(d，8.0Hz，1H)，6.48(d，7.6Hz，1H),3.91(s，3H)，2.95-2.98(m，2H)，2.70-2.74(m，2H)，1.83-1.93(m，4H).LC-MS:3.63mm.(m/Z=202.2),步猓B.l-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮向上述步稞A的3l3.7毫克孓甲氣基-2，3，4，9-四氬-m-咔唑的1毫升無(wú)水DMF溶液中加入12毫克NaH(60。/。油分散體)，幾分鐘后，加入31.3毫克1-溴-3，3-二曱基丁-2-嗣.在RP-HPLC上純化反應(yīng)混合物，使用60-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)，冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物固體，LC-MS:4.02min.(m/Z-300.2).N，N-二丁基-2-(孓甲氣基-1，2，3，4-四氬-9&啼唑-9-基)乙酰胺步驟A.C7-甲氧基-1，2，3，4-四氫^H-啼唑A-基)乙酸向?qū)嵤├?步騍A的0.25克7-甲氧基-2，3，4，9-四氫-111-咔唑的10毫升無(wú)水DMF溶液中加入150毫克NaH(60V。油分散體)。10分鐘后，加入0.21克溴乙酸甲酴，并將得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí).向反應(yīng)混合物中小心地加入水和5NNaOH各1毫升.在室溫下攪拌過(guò)夜后，減壓除去溶劑.使用水和酸將殘余物后處理，得到含有標(biāo)題化合物的酸性鎦份.力NMR(CDCh,500MHz)57.37(d，8.5Hz，1H)，6.79(dd，2.3&8.6Hz，1H)，6.70(d，2.3Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.87(s，3H)，2.70-2.72(m，2H)，2.63-2.66(m，2H),1.93隱1.98(m，2H)，1.84-1.89(m，2H).LC-MS:3.29min.(m/Z=260.2).步驟B.N，N-二丁基-2-(7-甲氧基-1，2，3，4_四氫-911-啼唑-9-基)乙酰胺向上述步驟A的2.6毫克(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-911-呼唑-9-基)乙實(shí)施例2酸的0.5毫升無(wú)水DMF溶液中加入2.3毫克HOBt、2.6毫克二丁胺、7.7毫克EDC和2.6毫克DIEA。在室溫下靜置過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物在RP-HPLC上純化，使用65-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷凍干燥后，獲得標(biāo)題化合物無(wú)色固體.LC-MS:4.31min.(m/Z=371.3，393.3).實(shí)施例3-17表1中的實(shí)施例3~17是使用與實(shí)施例3的步驟B所描述的相同方法、由合適的胺制備的。用于實(shí)施例13-16的胺的制備，已經(jīng)在WO2004/04354中進(jìn)行了描述，本文引入其全部作為參考。表l.四氫呼唑乙酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例18<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>1-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氬-9H-啼唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮用實(shí)施例1步驟A的S-甲氣基-2，3A9-四氬-lH-呻唑、并使用與實(shí)施例1步驟B所述方法類(lèi)似的方法制備標(biāo)趙化合物.LC-MS:4.07min.(m/Z=300.2),實(shí)施例19-21<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>從實(shí)施例1步驟A的5-甲氣基-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑開(kāi)始、并使用如實(shí)施例2所述方法類(lèi)似的方法制備表2中的實(shí)施例19-21。表2.異構(gòu)的四氬啼唑乙酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例221-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-步驟A.7-甲氣基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑使用實(shí)施例1步驟A描述的方法、使用3，3-二甲基環(huán)己酮和3-甲氧基苯肼鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。力NMR(CDCl3，500MHz)S7.53(brs，1NH)，7.36(brd，1H)，6.84(d，2.0Hz，1H)，6.77(dd，2，0&8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2,69(brt，2H)，2.49(brs，2H)，1.64(t，6.3Hz，2H)，1.07(s，6H).較快洗脫的次要異構(gòu)體也用SGC分離.！HNMR(CDC13，500MHz)S7.625(brs，1NH)，7.01(dd,8.0&8.0Hz，1H)，6.92(d，8.0Hz，1H)，6.49(d，7.8Hz，1H),3.92(s，3H)，2.96(brt,5.6Hz，2H)，2辟，2H)，1.62(t，6.3Hz，2H)，1.07(s，6H).后者被確定為5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑.步驟B,l-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氬-9H-吵唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-稱(chēng)使用實(shí)施例1步棵B描述的方法、使用7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑和l-溴-3，3-二甲基丁-2-酮制備標(biāo)題化合物，LC-MS:4.24min.(m/Z=328.2，350).實(shí)施例234畫(huà)(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-911-啼唑-9-基)-2，2，7，7-四甲基辛烷-3，6-二嗣在純化實(shí)施例22期間分離該標(biāo)題化合物，LC-MS:4.90min.(m/Z=448.3，426.2)。實(shí)施例249-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氬-lH-啼唑如下制備標(biāo)趙化合物將3.6毫克60%NaH油分散體加入到實(shí)施例22步驟A的17.2毫克7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-吵唑溶液中，而后加入13.6毫克1-溴-3，3-二甲基丁烷.在45TC加熱3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用l:l二嚅烷和水稀釋?zhuān)⒃赗P-HPLC上直接純化，使用75-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)梯度，冷凍干燥后，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體.LC-MS:4.84min.(m/Z=314.3).實(shí)施例251^1^-二丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酰胺步驟A,(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-93-啼唑-9-基)乙酸使用實(shí)施例2步驟A所描述方法、由實(shí)施例22步稞A的7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-味唑制備標(biāo)題化合物。將粗品在RP-HPLC上進(jìn)一步純化，使用55-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)梯度，得到純標(biāo)題化合物.1HNMR(CDC13,500MHz)57.38(d，8.4Hz，1H)，6.79(dd，2.3&8.5Hz，1H)，6.71(d，2.2Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.87(s，3H)，2.70(t，6.3Hz,2H)，2.41(s，2H)，1.64(t，6.4Hz，2H)，1.08(s，6H)'用4.73ppm信號(hào)照射，NOE示差光謙在6J1和2.41ppm處給出陽(yáng)性NOE。LC掘3.55min.(m/Z=288.2),步驟B.N，N-二丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酰胺向在Owere中的上述步驟A的(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酸、ll.5毫克HOBt和9.7毫克二丁胺中加入24毫克EDC和19.4毫克DIEA,將反應(yīng)混合物在40TC加熱2小時(shí)，并在RP-HPLC上純化，使用75~100°/。MeCN/水(含有0.1%TFA)梯度，冷凍干燥后，獲得標(biāo)題化合物無(wú)色固體.LC-MS:4.46min.(m/Z=399.3，421.3),實(shí)施例26-40<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用如實(shí)施例25的步驟B所述的相同方法、由合適的胺制備表3中的實(shí)施例26-40.用于實(shí)施例36-39的胺的制備方法，已經(jīng)在WO2004/04354中進(jìn)行了描述，本文引入其全部作為參考。表3.二甲基四氫呼唑乙酰胺<table>complextableseeoriginalpage33</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例41<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>9-(3，3-二甲基-2-氣代丁基K7-甲氣基-l，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-鯛步驟A.3-(3-甲氧基苯基)氨基1環(huán)己-2-烯-1-輛在氮?dú)夥諊?，?5.62克3-甲氧基苯胺和24,77克環(huán)己烷-l，3-二嗣的混合物在130TC加熱6.5小時(shí).蒸憤除去所形成的水.將殘余物溶于300毫升氯仿中，并與大約IO克活性炭一起攪拌幾小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，iHNMR(CDCl3，500MHz)S7.26(t，8.0Hz，1H)，6,72-6.79(m，3H),6.13(brs,1NH)，5.65(s，1H)，3.81(s，3H)，2.52(t，6.3Hz，2H)，2.39(t，6.5Hz，2H)，2.04(tt，6.5&6.3Hz，2H)。該粗產(chǎn)品可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。步驟B.7-甲氧基-1，2，3，9-四氫_411-呼唑-4-酮向在1.5LMeCN中的上述步驟A的3-[(3-甲氧基苯基)氨基環(huán)己-2-烯-l-嗣中加入6.60克Pd(OAc)2和80.10克Cu(OAc)2,將該混合物在氮?dú)夥臻|中回流26小時(shí).用額外的2.5LMeCN，將該熱混合物通過(guò)200克硅膠過(guò)濾.蒸發(fā)濾液，得到固體.將該固體與500毫升水一起沸騰，冷卻到室溫，過(guò)濾.將固體用水洗滌，直到濾液不再是綠色.使用SGC、使用MeCN純化粗品.將源于SGC的產(chǎn)物進(jìn)一步用1:1EtOAc和MeCN洗滌，得到標(biāo)趙化合物淡褐色固體.NMR(CD30D,500MHz)57.87(d，8,4Hz，1H)，6.905(d，2.1Hz，1H)，6.82(dd,2.1&8.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.98(t，6.2Hz，2H)，2.53(t，6.5Hz，2H),2.22(tt，6.2&6,5Hz，2H).LC-MS:2.32min.(m/Z=216.1).步驟C.9-(3，3-二甲基-2-氣代丁基)-7-甲氧基-l，2，3，9-四氫-4H-咔唑向源于上述步驟B的7-甲氣基-l，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的1毫升無(wú)水DMF溶液中加入29.5毫克1-溴-3，3-二甲基丁-2-稱(chēng)和53.8毫克碳酸銫.在室溫下24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1:1二喁烷和水稀釋?zhuān)⒃赗P-HPLC上純化，使用50-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷凍干燥后，獲得標(biāo)題化合物無(wú)色固體.LC-MS:3.09min.(m/Z=314.1),實(shí)施例429-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-l，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-稱(chēng)向源于實(shí)施例41步驟B的7-甲氧基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的1毫升無(wú)水DMF溶液中加入r7.2毫克1-溴-3，3_二甲基丁烷和53.8毫克碳酸銫。將反應(yīng)混合物在45"C加熱1小時(shí)，并在35匸加熱3天.冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用l:l二嗜烷和水稀釋?zhuān)⒃赗P-HPLC上純化，使用60-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷凍干燥后，獲得標(biāo)趙化合物無(wú)色固體，LC-MS:3.66min.(m/Z-300.2，322.1)實(shí)施例43<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>N，N-二丁基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酰胺步驟A.(7-甲氧基-4-氣代-l，2，3，4-四氫-9H-呻唑-9-基)乙酸乙醋向源于實(shí)施例41步驟B的1.822克7-甲氧基-l，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-嗣的40毫升無(wú)水DMF溶液中加入1.48克溴乙酸乙醋和2.897克碳酸銫。在室溫下挽拌該混合物3天后，將其用350毫升水稀釋?zhuān)⒂?x100毫升EtOAc提取，將合并的EtOAc提取物用水(hl50毫升)和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物黃色固體，可以用30毫升EtOAc將其重結(jié)晶為灰白色固體'^NMR(CDCl3，500MHz)58.15(d，8.7Hz，1H)，6.94(dd，2.2&8.7Hz，1H)，6.73(d，2.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.26(q，7.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.90(t，6.2Hz，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.26-2.31(m，2H),1.30(t，7.3Hz，3H),LC-MS:2.85min.(m/Z=302.1，324.0),步驟B.(7-甲氧基-4-氣代-l，2，:3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酸將源于上述步驟A的1,17克(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酸乙酯的50毫升MeOH溶液、4.15毫升水和0.85毫升5NNaOH的混合物在35TC加熱過(guò)夜，減壓除去溶劑.將殘余物溶于水中，并用50毫升EtOAc提取.除去該提取物.將水層用1毫升濃HCI酸化，并用3x75毫升EtOAc提取。將合并物用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物淺黃色固體，力NMR(CD3CN，500MHz)S9，79(brs，IOH),7.94(d,8.5Hz，1H)，6.92(d，2.3Hz，1H)，6.86(dd，2.2&8.6Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.83(s，3H)，2.87(t，6.2Hz，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.17-2.22(m，2H)。LC-MS:2.37min.(m/Z=274.1).步驟CN，N-二丁基-2-(7-甲氧基-4-氣代-l，2，3，4-四氬-9H-^唑-9-基)乙跣胺向源于上述步驟B的20.5毫克(7-甲氣基-4-氣代-l，2，3，4-四氫-9H-啼唑-9-基)乙酸的0.9毫升無(wú)水DMF溶液中加入17.2毫克HOBt、14.5毫克二丁胺、28.8毫克EDC和29.1毫克DIEA,在室溫下靜置過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物在RP-HPLC上純化，使用50-100%MeCN/水(含有0.1%TFA)的梯度.冷凍干燥后，獲得標(biāo)題化合物無(wú)色固體.LC-MS:3.50min.(m/Z=385.1).實(shí)施例44-58使用如實(shí)施例43的步驟C所述方法的相同方法、由合適的胺制備表4中的實(shí)施例44-58.用于實(shí)施例54-57的胺的制備方法，已經(jīng)在WO2004/04354中進(jìn)行了描述，本文引入其全部作為參考。表3.氣代四氫呻唑乙酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>功能試驗(yàn)A.Maxi-K通道通過(guò)下列試驗(yàn)還可以定量化合物的活性.Maxi-K通道抑制劑的鑒別，是基于將HEK-293細(xì)胞中的通道的a和pi亞單元兩者轉(zhuǎn)染之后、并用可選擇性除去HEK-293細(xì)胞的內(nèi)原性鉀導(dǎo)電性的鉀通道阻斷劑培養(yǎng)之后，經(jīng)過(guò)表達(dá)的Maxi-K通道設(shè)定細(xì)胞靜態(tài)電位的能力.在沒(méi)有maxi-K通道抑制劑的情況下，轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞顯示過(guò)度極化的膜電位、內(nèi)部負(fù)性，接近于Ek(-80hiV)，這是maxi-K通道活性造成的結(jié)果.通過(guò)用maxi-K通道阻斷刑培養(yǎng)來(lái)阻斷Maxi-K通道，將導(dǎo)致細(xì)胞去極化.膜電位的變化可以用壓敏熒光能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)染色對(duì)來(lái)測(cè)定，該染色對(duì)使用兩個(gè)組分供體香豆素(CC2DMPE)和受體oxanol(DiSBAC2(3)).Oxanol是親脂性的陰離子，并且按照膜電位以貫穿膜的方式分布。在正常情況下，當(dāng)相對(duì)于外部、細(xì)胞內(nèi)部是負(fù)性時(shí)，oxanol在膜小葉的外部聚集，并且刺激香豆素將導(dǎo)致FRET出現(xiàn).導(dǎo)致膜去極化的條件將導(dǎo)致oxanol在細(xì)胞內(nèi)部重新分布，并因此FRET減少，由此，膜去極化之后，比例變化(供體/受體)提高，如果試驗(yàn)化合物主動(dòng)阻斷maxi-K通道，可以確定該比例變化，從AmericanTypeCultureCollection,12301ParklawnDrive,Rockville，Maryland20852處獲得HEK-293細(xì)胞，登記號(hào)碼ATCCCRL-1573.當(dāng)專(zhuān)利頒布時(shí)，可將對(duì)于公眾有權(quán)使用微生物的任何限制最后除去.如下進(jìn)行HEK-293細(xì)胞中的maxi-K通道的a和pl亞單元的轉(zhuǎn)染將HEK-293細(xì)胞涂覆在100mm組織培養(yǎng)物處理的平皿上，密度為每個(gè)平皿3乂106個(gè)細(xì)胞，總共準(zhǔn)備五個(gè)平皿.將細(xì)胞在37TC、在10%CO2氛圍中、在由Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)組成的介質(zhì)中培育，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10%胎牛血清、IXL-谷氨酰胺和IX青霉素/鏈霉素.為了用Maxi-Kha(pCIneo)和Maxi-Khpi(pIRESpuro)DNAs轉(zhuǎn)染，將150piFuGENE63逐滴加入到10毫升不含血清/不含酴紅色的DMEM中，并在室溫下培養(yǎng)5分鐘，然后，將FuGENE63溶液逐滴加入到含有25jag各種質(zhì)粒DNA的DNA溶液中，并在室溫下培養(yǎng)30分鐘.誘導(dǎo)期之后，將2毫升FuGENE63/DNA溶液逐滴加入到各個(gè)平皿的細(xì)胞中，并在如上所述相同條件下培育細(xì)胞兩天.在笫二天結(jié)束時(shí)，將細(xì)胞在選擇介質(zhì)條件下放置，介質(zhì)由補(bǔ)充有600pg/mlG418和0.75^tg/ml噪呤審素兩者的DMEM組成.培育細(xì)胞，直至形成單獨(dú)的菌落。收集五個(gè)菌落，并轉(zhuǎn)入6孔組織培養(yǎng)物處理的平皿中.總共收集75個(gè)菌落。培育細(xì)胞，直至獲得融合的單層細(xì)胞.然后使用控制1251-iberiotoxin-D19Y/Y36F與通道結(jié)合的試驗(yàn)，測(cè)試細(xì)胞中maxi-K通道a和(31亞單元的存在，然后使用熒光能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)ABS技術(shù)與VIPR儀器，在控制maxi-K通道來(lái)控制轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞的膜電位的功能性試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)表達(dá)125I-iberiotoxin-D19Y/Y36F結(jié)合活性的細(xì)胞。對(duì)產(chǎn)生最大信噪比的菌落進(jìn)行有限稀釋。為了該目的，將細(xì)胞以大約5個(gè)細(xì)胞/毫升再懸浮，并將200pl涂復(fù)在96孔組織培養(yǎng)物處理的平亞的獨(dú)立孔中，每個(gè)孔加入大約一個(gè)細(xì)胞。制作總共兩個(gè)96孔平皿。當(dāng)融合單層細(xì)胞形成時(shí)，將細(xì)胞轉(zhuǎn)入6孔組織培養(yǎng)物處理的平皿中.總共轉(zhuǎn)移62孔.當(dāng)獲得融合單層細(xì)胞時(shí)，使用FRET-功能性試驗(yàn)來(lái)測(cè)試細(xì)胞.將產(chǎn)生最好信噪比的轉(zhuǎn)染細(xì)胞進(jìn)行鑒定，并在后續(xù)的功能性試驗(yàn)中使用.對(duì)于功能性試驗(yàn)然后將轉(zhuǎn)染細(xì)胞(2E+06細(xì)胞/毫升)涂夜在96孔聚D-賴氨酸平皿上，密度大約為100,000個(gè)細(xì)胞/孔，并培養(yǎng)大約16到大約24小時(shí).將介質(zhì)從細(xì)胞中吸出，并將細(xì)胞用100plDulbecco's磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)洗涂一次。將每個(gè)孔加入一百微升的大約9|liM香豆素(CC2DMPE)-0.02%pluronic-127/D-PBS,并將孔在暗處培養(yǎng)大約30分鐘。將細(xì)胞用100pl的Dulbecco's磷酸緩沖鹽水洗滌兩次，并加入100^的大約4.5|iMoxanol(DiSBAC2(3))/(raM)140NaCl、0.1KC1、2CaCl2、lMgCl2、20Hepes-NaOH(pH值7,4)、10葡糖.加入三微摩爾HEK-293細(xì)胞的內(nèi)源性鉀電導(dǎo)率的抑制劑.加入maxi-K通道阻斷刑(大約0.01微摩爾至大約10微摩爾)，并將細(xì)胞在室溫下、在暗處培養(yǎng)大約30分鐘.將平皿加栽到電壓/離子探針讀數(shù)(VIPR)儀器中，并記錄10秒CC2DMPE和DiSBAC2(3)兩者的熒光輻射。此時(shí)，加入100pi的高-鉀溶液(mM):140KC1、2CaCl2、1MgCl2、20Hepes-KOH(pH值7.4)、10葡糖，并額外記錄10秒兩種染料的熒光輻射.在加入高-鉀溶液之前，CC2DMPE/DiSBAC2(3)的比例等于1.在沒(méi)有maxi-K通道抑制劑的情況下，加入高-鉀溶液之后，該比例在1.65-2.0之間變化.當(dāng)通過(guò)已知標(biāo)準(zhǔn)物或測(cè)試化合物完全抑制Maxi-K通道時(shí)，該比例仍然是1,因此，可以通過(guò)控制熒光比例的濃度-依賴性變化、用滴定法測(cè)量Maxi-K通道抑制劑的活性。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以引起熒光比例的濃度-依賴性抑制，具有ICso值大約lnM至大約20pM的范圍，更優(yōu)選從大約10nM至大約500nM,B.化合物對(duì)高-電導(dǎo)率的鉀-活化鐘通道影響的電生理學(xué)試驗(yàn)方法流過(guò)大量導(dǎo)電性鈣-活化鉀(maxi-K)通道的電流的膜片鉗記錄是從膜片獲得的，該膜片是在室溫下、使用傳統(tǒng)方法(Hamill等人，1981，PflugersArchiv.391，85-100)從基本表達(dá)maxi-K通道的a-亞單元的CHO細(xì)胞、或基本表達(dá)a-和p-亞單元兩者的HEK293細(xì)胞中切除的。在兩階段中，拉伸玻璃毛細(xì)管(Garner#7052或Dnimmond常規(guī)硼珪玻璃l-014"320)，以得到具有大約1-2微米直徑的微量移液管。一般將移液管用下列(mM)物質(zhì)充滿150KC1，10Hepes(4-(2-羥基乙基)-l-哌嚷甲磺酸)，1Mg，0.01Ca，并用KOH調(diào)節(jié)pH值至7.20.在質(zhì)膜和移液管之間形成高電阻(>109歐姆)密封之后，從細(xì)胞中移開(kāi)移液管，形成切開(kāi)的外翻膜片.將該膜片切除到含有下列(mM)的電解液中150KC1,10Hepes，5EGTA(乙二醇二(3-氨乙基醚)-N，N，N'，N'-四乙酸)，足夠的Ca，得到l-5pM的游離Ca濃度，并用KOH調(diào)節(jié)pH值至7.2,例如，在221C，加入4.193mMCa,產(chǎn)生lpM的游離濃度.EPC9放大器(HEKAElektronic，Lambrect，Germany)用于控制電壓，并測(cè)定沿膜片流過(guò)的電流.將端部的榆入端用Ag/AgCl導(dǎo)線與移液管溶液通連，并將放大器接地端用Ag/AgCl導(dǎo)線(用充滿瓊脂(溶于0.2MKC1中)的管包覆)與電解液通連.按照通道打開(kāi)機(jī)率對(duì)于膜電位和胞內(nèi)鈣濃度的靈敏度來(lái)確定maxi-K電流的特性.通過(guò)PULSE軟件(HEKAElektronic)控制數(shù)據(jù)收集，并存儲(chǔ)在Macintosh電腦(蘋(píng)果計(jì)算機(jī))的硬盤(pán)驅(qū)動(dòng)器上，用于以后的分析(使用PULSEFIT(HEKAElektronic)和Igor(Wavemetrics，Oswego，OR)軟件)。結(jié)果在具有恒定過(guò)熔電解液的切除外翻膜片中，試驗(yàn)了本發(fā)明化合物對(duì)于Maxi-K通道的效果.膜電位保持在-80毫伏，并且每15秒鐘施加一次短促(100-200ms)電壓，逐步至陽(yáng)性膜電位(一般為+50毫伏)，以短暫地打開(kāi)Maxi-K通道.作為各個(gè)實(shí)驗(yàn)中的陽(yáng)性對(duì)照，在膜片短暫地接觸低濃度鈣(<10nM)(通過(guò)向沒(méi)有加入鈣的標(biāo)準(zhǔn)電解液中加入1mMEGTA的方式制備)之后，消除了脈沖電位方式的maxi-K電流.由峰值電流減少(對(duì)于膜片的內(nèi)表面使用具體化合物所引起)來(lái)計(jì)算各個(gè)實(shí)驗(yàn)中阻斷的通道部分.施加化合物，直至實(shí)現(xiàn)阻斷的穩(wěn)態(tài)水平，通過(guò)將各個(gè)化合物濃度所獲得的分級(jí)阻斷與Hill方程式擬合，計(jì)算通道阻斷的K!值.通過(guò)本發(fā)明描述化合物而造成的通道阻斷K值范閨是從0.01nM至大于lOpM.權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)式I的化合物id="icf0001"file="A2005800348770002C1.gif"wi="47"he="34"top="41"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I或其藥學(xué)可接受的鹽、體內(nèi)可水解的酯、對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體或其混合物其中，Y1和Y2獨(dú)立地是O；H2；H和R3；H和R2；或R2和R3；X表示-(CHR7)p-，或-(CHR7)pCO-；W、Y和Z獨(dú)立地是CH和N；R1表示氫，C1-6烷氧基，OH，C3-8環(huán)烷氧基，C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C1-6烯基，S(O)qR，COOR，COR，SO3H，-O(CH2)nN(R)2，-O(CH2)nCO2R，-OPO(OH)2，C6-10芳基，C5-10雜芳基，C5-10雜環(huán)基，CF3，OCF3，-N(R)2，硝基，氰基，C1-6烷基氨基，或鹵素，所述芳基、烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地表示氫，C1-6烷氧基，OH，C1-6烷基，C1-6烷基-S，C1-6烷基-CO-，C1-6烯基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基-S，C3-8環(huán)烷基-CO-，COOR，SO3H，-O(CH2)nN(R)2，-O(CH2)nCO2R，-OPO(OH)2，C6-10芳基，C5-10雜芳基，C5-10雜環(huán)基，CF3，-N(R)2，硝基，氰基，C1-6烷基氨基，或鹵素，所述芳基、烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代；或R2和R3可以與環(huán)中的間隔原子連接在一起，形成4-8元環(huán)，該環(huán)可以被1-2個(gè)選自N、O和S的原子所間隔或具有1-4個(gè)雙鍵；Q表示氫，C1-10烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mOR9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-8環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-14稠合環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-10雜環(huán)基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-10雜芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6-10芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR9，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)CO2R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R9)COR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNHCOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCONH(R9)，芳基，CF3，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2N(R)2，-(CH2)nCON(R)2，-(CH2)nCONHC(R)3，-(CH2)nCONHC(R)2CO2R，-(CH2)nCOR9，硝基，氰基或鹵素，所述烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra基團(tuán)取代；R表示氫，或C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C6-10芳基，或C5-10雜芳基；R7表示氫，C1-6烷基，-(CH2)nCOOR，-(CH2)nCOR或-(CH2)nN(R)2，R8表示氫，C1-10烷基，C2-6烯基，C1-6烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC1-6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-8環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-10雜環(huán)基，-N(R)2，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6-10芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-10雜芳基，所述烷基、烯基、烷氧基、雜環(huán)基或芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R9表示氫，C1-10烷基，C1-6烷基SR，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC1-6烷氧基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-8環(huán)烷基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC3-10雜環(huán)基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mC5-10雜芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mN(R)2，CH2)n(CHR)q(CH2)mNHR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOOR，或(CH2)n(CHR)q(CH2)mC6-10芳基，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mNRCOOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mCOR，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2R，-(CH2)n(CHR)q(CH2)mSO2N(R)2，所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；或R8和R9與插入的Q的NR8R9中的“N”一起形成3-10元碳環(huán)或雜碳環(huán)，其任選被1-2個(gè)O、S、C(O)或NR原子間隔、任選具有1-4個(gè)雙鍵、任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Ra表示F，Cl，Br，I，CF3，OH，N(R)2，NO2，CN，-COR，-CONHR，-CONR2，-O(CH2)nCOOR，-NH(CH2)nOR，-COOR，-OCF3，-NHCOR，-SO2R，-SO2NR，-SR，(C1-C6烷基)O-，-(CH2)nO(CH2)mOR，-(CH2)nC1-6烷氧基，(芳基)O-，-(CH2)nOH，(C1-C6烷基)S(O)m-，H2N-C(NH)-，(C1-C6烷基)C(O)-，(C1-C6烷基)OC(O)NH-，-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw，-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw，-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw，-(C1-C6烷基)-C3-10雜環(huán)基-Rw，-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2，-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw，-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw，-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw，-(C2-6烯基)-C3-10雜環(huán)基-Rw，-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2，-(CH2)nSO2R，-(CH2)nSO3H，-(CH2)nPO(OR)2，-(CH2)nOPO(OR)2，C3-10環(huán)烷基，C6-10芳基，C3-10雜環(huán)基，C2-6烯基，和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、雜環(huán)基和芳基任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基、CN、NO2、OH、CON(R)2和COOR的基團(tuán)取代；Rw表示H，C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)OC1-6烷基，-SO2N(R)2，-SO2C1-6烷基，-SO2C6-10芳基，NO2，CN或-C(O)N(R)2；Z1和Z2獨(dú)立地表示NRw，O，CH2，或S；m是0-3；n是0-4；p是0-1；和q是0-2。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Q是Cw。烷基，-(Cw烷基、OR,或(CH2)n(CHR)q(CH2)mNR8R9且W=Y=Z=CH.3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中X是-(CHR7)pCO-;A和Y2兩個(gè)都是H2。4.按照權(quán)利要求1的化合物，當(dāng)Ri是Cw烷氣基、OH、d-6烷基時(shí)，Q是C"n烷基或(CH2)n(CHR)q(CH2)JVR8R9;X是-(CHR7)pCO畫(huà)；R3和R2獨(dú)立地是H和d-6烷基；Y!和Y2是H2，且所有的其它變量如原來(lái)所描述。4a.按照權(quán)利要求l的化合物，其中存在游離OH基團(tuán).4b.按照權(quán)利要求4a的化合物，其中OH基團(tuán)衍生為OPO(OH)2。5.化合物，其是下列1-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-吵唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N，N-二丁基-:2-(7-甲氧基-1，2，3，4_四氫-911-啼唑-9-基)乙酰胺，2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-SHI-咔唑-^基)-N，N-二丙基乙酰胺，2-(7-曱氧基-1，2，3，4-四氬-9H-吵唑-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氮-9&咔唑-9-基)-1^-(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二異丁基-2-C7-甲氧基-l，2，3，4-四氬-犯-啼唑-9-基)乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)_2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-SJH-呼唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，N-環(huán)己基-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氬-9H-呼唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-吵唑-9-基)乙酰胺，1^-丁基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9^咔唑-9-基)-！^丙基乙跣胺，7-甲氣基-9-2-(反式-八氬異喹啉-2(lH)-基)-2-氣代乙基-2，3，4，9-四氫-lH-味唑，7陽(yáng)甲氧基-9-2-(順式-八氫異喹啉-2(lH)-基)-2-氣代乙基l-2，3，4，9-四氫-lH-味唑，9-2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基-7-甲氧基-2，3，4，9-四氫-lH-啼峻，9-2-(順式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基1-7-甲氣基-2，3，4，9-四氫-lH-呻峻，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氨-9H-啼唑-9畫(huà)基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-吵唑-9-基)-N-l，3-逸唑-2-基乙酰胺，N-G，!2-二甲丙基)-N-乙基-2_(7-甲氣基-1，2，3，4-四氫AH-啼唑-^基)乙酰胺1-(5-曱氣基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N，N-二丁基-2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酰胺，2-(5-甲氧基-l，2，3，4-四氫-9H-呼唑-9-基)-N，N-二丙基乙酰胺，N-乙基-2-(5-曱氧基-1，2，3，4-四氬-9H-啼唑-9-基)-N-(^甲基丁基)乙酰胺，1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-3，3-二甲基丁-2-鲖，4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氳-9H-呼唑-9-基)-2，2，7，7-四甲基辛烷-3，6-二嗣，9畫(huà)(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氬-lH-吵唑，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氳-9H-呼唑-9-基)-N，N-二丙基乙跌胺，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氬-98-啼唑-9-基)-^二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吵唑-9-基)-N-(3醫(yī)甲基丁基)乙酰胺，N，N-二異丁基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氬-9H-咔唑力-基)乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氪-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，1>[-環(huán)己基-^乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氪-911-咔唑-9-基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氬-S^-咔唑-SL基)乙耽胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氮-9H-咔唑力-基)-N-丙基乙耽胺，7-甲氧基-2，2-二甲基-9-2-(反式-八氫異喹啉-2(lH)-基)-:2-氧代乙基-2，3，4，9-四氫-lH-啼峻，7-甲氧基-2，2-二曱基-9-2-(順式-八氫異喹啉-2(lH)-基)-2-氧代乙基l-2，3，4，9-四氫-lH-啼唑，9-[2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷小基)-2-氧代乙基1-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-1H-啼唑，9-2-(順式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-氧代乙基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，4，9-四氫-lH-吵唑，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-l，2，3，4-四氬-911-呼峻-9-基)乙耽胺，N-乙基-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-l，3-多唑-2-基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氣基-2，2-二甲基-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙耽胺，9-(3，3-二甲基丁基)-7-甲氧基-1，2，3，9-四氛-4H-啼唑-4-鵬，2-C7-甲氣基-4-氣代-l，2，3，4-四氦-9丑-咔唑-9-基)-1^,^二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-乙基_2-(7-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-W氬-9&啼唑-9-基)-^(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-(7-甲氧基-4-氧代-l，2，3，4-四氬-9H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，9-[2-(反式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基1-7-甲氧基-4-氣代-2，3，4，9-四氛-lH-呼峻，9-2-(順式-2，5-二丙基吡咯烷-l-基)-2-氣代乙基1-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，9-四氣-lH-吵唑，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(7-甲氣基4-氣代-l，2，3，4-四氬刁H曙吵唑-9-基)乙酰胺，N-乙基-2-(7-甲氣基-4-氧代-l，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-N-l，3-^唑-2-基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(7-甲氣基-4-氣代-1，2，3，4-四氬刁H-咔唑-9-基)-N-丙基乙酰胺，或其藥學(xué)可接受的鹽、體內(nèi)可水解的酴、對(duì)映體、非對(duì)映體或混合物.6.式I化合物在制備用于治療高眼壓或青光眼的藥物中的用途，包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物.7.式I化合物在制備用于治療黃斑水腫、黃斑變性，增加視黃搭和視神經(jīng)乳頭血液速度，增加視黃醛和枧神經(jīng)氧張力，和/或神經(jīng)保護(hù)效果的藥物中的用途，包括給予需要這種治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物；或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物.8.式I化合物在制備用于預(yù)防含有鉀通遣的哺乳動(dòng)物細(xì)胞的再極化或超極化的藥物中的用途，或在需要的患者中治療阿爾茨海默氏病、抑郁癥、認(rèn)知病癥和/或心律不齊病癥的方法，包括給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物.9.式I化合物用于制備在需要的患者中治療糖尿病的藥物的用途，包括給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物.10.—種組合物，其包括權(quán)利要求l的式I化合物和藥學(xué)可接受的栽體.11.按照權(quán)利要求10的組合物，其中式I化合物用作局部制劑，所述局部制刑以溶液或懸浮液的形式給予，并任選含有黃原膠或潔冷膠.12.按照權(quán)利要求11的組合物，其中任選加入選自下列的一或多種活性組分(3-腎上腺素能阻斷刑，擬副交感神經(jīng)藥刑，擬交感神經(jīng)葯刑，碳酸酐醉抑制刑，EP4激動(dòng)劑，前列腺素或其衍生物，降血壓脂類(lèi)，神經(jīng)保護(hù)刑，和/或5-HT2受體激動(dòng)刑.13.按照權(quán)利要求12的組合物，其中p-腎上腺素能阻斷劑是嚷嗎洛爾，倍他洛爾，左倍他洛爾，卡替洛爾，或左布諾洛爾；擬副交感藥刑是毛果蕓香堿；擬交感神經(jīng)藥刑是腎上腺素，溴莫尼定，阿可樂(lè)定，可樂(lè)定，或?qū)Π被蓸?lè)定，碳酸肝酶抑制刑多佐胺，乙跣唑胺，甲醋唑胺或布林佐胺；前列腺素是拉坦前列素，舒壓坦，烏諾前列酮，異丙基烏諾前列酮，或S1033，降血壓脂類(lèi)是比馬前列胺，神經(jīng)保護(hù)刑是依利羅地，R-依利羅地或美金剛；和5-HT2受體激動(dòng)劑是l-(2-氨基丙基)-3-甲基-lH-咪唑-6-醇富馬酸醋或2-(3-氟-6-甲氣基-吲唾-l-基)-l-甲基-乙胺.全文摘要本發(fā)明涉及有效的鉀通道阻斷劑式(I)化合物或其制劑，用于治療青光眼及其它可導(dǎo)致患者升高的眼內(nèi)壓的病癥。本發(fā)明還涉及這種化合物給哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)的眼睛提供神經(jīng)保護(hù)效果的用途。文檔編號(hào)A61K31/403GK101198325SQ200580034877公開(kāi)日2008年6月11日申請(qǐng)日期2005年10月7日優(yōu)先權(quán)日2004年10月13日發(fā)明者D·-M·沈,Y·-D·高申請(qǐng)人:默克公司