專利名稱：用于治療認(rèn)知障礙的咪唑并[1,5－a]三唑并[1,5－d]苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽在生產(chǎn)用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙、焦慮或精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，其是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素或低級(jí)烷氧基的取代基所取代；R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、-O(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R是氫、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，n是0、1、2或3。
最優(yōu)選的適應(yīng)癥是阿耳茨海默氏病。
在EP 0519307中記載了作為制備四環(huán)咪唑并二氮雜的中間體的其中的R3是低級(jí)烷氧基或氫的式I化合物，所述四環(huán)咪唑并二氮雜在R3的位置上有芳香族雜環(huán)取代，可用于治療涉及苯并二氮雜受體的疾病，諸如癲癇、焦慮、睡眠障礙、精神分裂癥或老年癡呆的癥狀。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該類式I化合物對(duì)GABA A α5受體結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)出高親合性和選擇性，并且可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙如阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的受體被分為兩大類(1)GABA A受體，該受體是配體門控性離子通道超家族的成員；和(2)GABAB受體，該受體是G蛋白連接的受體家族的成員。GABA A受體復(fù)合物是一種膜結(jié)合的雜五聚體蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亞單位組成。
目前已經(jīng)克隆并測(cè)序了GABA A受體的總共21個(gè)亞單位。構(gòu)建與得自哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞的天然GABA A受體在生物化學(xué)、電生理學(xué)和藥理學(xué)功能上最為接近的重組GABA A受體需要三種類型的亞單位(α、β和γ)。已有很有力的證據(jù)表明苯并二氮雜結(jié)合位點(diǎn)位于α和γ亞單位之間。在重組GABA A受體中，α1β2γ2模擬典型的I型BzR亞型的許多效應(yīng)，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2離子通道被稱為II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中提出，苯并二氮雜受體反相激動(dòng)劑β-CCM可以增強(qiáng)在Morris水迷宮中的空間學(xué)習(xí)能力。但是，β-CCM和其它常規(guī)的苯并二氮雜受體反相激動(dòng)劑是促驚厥劑或驚厥劑，從而妨礙了它們作為認(rèn)知增強(qiáng)劑在人類中的應(yīng)用。此外，這些化合物在GABA A受體亞單位之間沒(méi)有選擇性，而對(duì)GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結(jié)合位點(diǎn)相對(duì)沒(méi)有活性的GABA Aα5受體的部分或完全反相激動(dòng)劑則可以作為藥物用來(lái)增強(qiáng)認(rèn)知而沒(méi)有或具有減弱的促驚厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結(jié)合位點(diǎn)有活性但對(duì)包含α5的亞單位選擇性地起作用的GABA Aα5反相激動(dòng)劑。但是，優(yōu)選對(duì)GABAA α5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結(jié)合位點(diǎn)相對(duì)沒(méi)有活性的GABA Aα5反相激動(dòng)劑。
本發(fā)明的目的是式I化合物和其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療涉及GABAA配體的疾病的藥物中的用途、新的式I-A化合物、上述化合物的制備和含有它們的藥物。
此外，本發(fā)明還涉及式I所包括的下列新化合物(式I-A)
其中R1是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，它們是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素或低級(jí)烷氧基的取代基所取代；R3是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、-O(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R 是氫、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基、n是0、1、2或3；及其可藥用酸加成鹽。
所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、
環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環(huán)丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸芐基酰胺、3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸2-甲氧基-乙酯、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-戊-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-苯基-乙酮、
1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-苯基-甲酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-噻吩-2-基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮或3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸環(huán)丙基-酰胺。
本說(shuō)明書所用的一般術(shù)語(yǔ)，無(wú)論是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，以下定義均適用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指含有1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，并且其中烷基殘基通過(guò)氧原子連接。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指含有2-7個(gè)、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指含有2-7個(gè)、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷基”是指以上所述的直鏈或支鏈烷基，并且其中至少一個(gè)氫原子被鹵素所取代，例如CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有3-7個(gè)碳環(huán)原子的環(huán)狀烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基或萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指五或六元的芳環(huán)，其中至少一個(gè)碳原子被選自O(shè)、N或S的雜原子所代替，例如噻吩、咪唑、吡唑或吡啶。
術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等所形成的鹽。
最優(yōu)選的是下列化合物該化合物的結(jié)合活性(Ki)于15nM，對(duì)GABA Aα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結(jié)合位相對(duì)不具有活性。
用于上述用途的優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是低級(jí)烷基的化合物，例如下列化合物1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮。
用于上述用途的進(jìn)-步優(yōu)選的化合物是其中的R3是環(huán)烷基的化合物，例如下列化合物環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮或環(huán)丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮。
用于上述用途的優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是-(CH2)n-苯基的化合物，例如下列化合物1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮。
用于上述用途的優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是烷氧基的化合物，例如下列化合物3-環(huán)丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-異丁?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(3-甲氧基-丙?；被?-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、
3-甲酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯或3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯。
用于上述用途的優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是氫的化合物，例如下列化合物3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛或3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛。
用于上述用途的優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是-NHCH2C≡CH的化合物，例如下列化合物3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺。
該式I化合物及其可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法、例如通過(guò)以下所述的方法制得，該方法包括a)將下式化合物 與活化劑如磷酰氯(對(duì)于X＝Cl)或者與二苯基磷酰氯(對(duì)于X＝-OP(O)(OPh)2)反應(yīng)得到式III化合物
將該化合物分離出來(lái)或者直接與二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰和(E)-(二甲基氨基-甲基氨基)-乙酸乙酯或異氰酸乙酸乙酯的混合物反應(yīng)生成下式化合物 其中R1和R2具有以上所述的含義，或者b)將下式化合物 與下式化合物R3’MgX反應(yīng)得到下式化合物 其中R3’是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述，或者c)將下式化合物
與式NH2R、NHR2，其中R2可以相同或不同、NH2CH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或HO(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基的化合物反應(yīng)得到下式化合物 其中R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或-O(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基；并且R1和R2如上所述，或者d)將下式化合物 與下式化合物R3’MgX反應(yīng)得到下式化合物 其中R3’是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述，或者
e)將下式化合物 與氧化錳(IV)反應(yīng)得到下式的醛 其中R1和R2如上所述，并且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。
下面的方案(方案1-8)更詳細(xì)地描述了制備式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者按照本領(lǐng)域已知的方法制得。
方案1 根據(jù)方案1，式XIII的相應(yīng)的中間體化合物是已知的1并且可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法例如按照以下方法制得。
將相應(yīng)的式VIII化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二惡烷并且于5℃-15℃下在數(shù)小時(shí)內(nèi)引入干燥HCl的弱氣流。補(bǔ)加氯乙腈后，將該混合物在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)。將得到的式IX化合物按照常規(guī)方式純化并在N，N-二甲基-對(duì)甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并將該溶液加熱。將得到的式X化合物通過(guò)已知方法純化，然后與式XI化合物——酰肼一起在甲苯中加熱數(shù)小時(shí)得到式XII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，式II的化合物通過(guò)以下方法得到將式XII化合物溶于二惡烷，然后用氫氧化鈉水溶液處理，使反應(yīng)溫度在10℃-15℃之間。常規(guī)的后處理和純化得到相應(yīng)的式II的中間體，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-6(7H)-酮。
方案2 根據(jù)方案2，式II的相應(yīng)的中間體化合物還可按照下面的方法制得將相應(yīng)的式XIII化合物——R1-取代的2-氨基芐腈與氯甲酸乙酯一起加熱以得到式XIV的氨基甲酸酯，將其用式XI化合物——氨基酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下處理，同時(shí)除去乙醇。常規(guī)的后處理得到式XV的脲，將其與氫氧化鈉水溶液一起在乙二醇中加熱以得到式XVI化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液處理式XVI化合物得到式XVII的酰胺，將其用氫氧化鈉水溶液在二惡烷中于室溫下處理以得到式II的中間體。另外，式XVI化合物還可通過(guò)將式XVI化合物溶于二惡烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接轉(zhuǎn)化成式II化合物。短時(shí)間的攪拌后加入氫氧化鈉水溶液并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)以得到式II化合物。
方案3 根據(jù)方案3，將式II化合物用活化劑在堿的存在下于升高的溫度下進(jìn)行處理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-對(duì)甲苯胺的存在下處理以得到式III化合物，將該化合物按照常規(guī)方式分離或直接用于下一反應(yīng)步驟。最后，式I-1化合物通過(guò)將III與冷卻的二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者與冷卻的異氰酸乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇鉀或氫化鈉的混合物反應(yīng)來(lái)得到。
方案4 其中X是鹵素并且其它定義如上所述。
根據(jù)方案4，將式I-1的羧酸酯皂化成式XVIII的相應(yīng)的羧酸，將其用活化劑例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽和堿例如N-甲基嗎啉的存在下在二氯甲烷和DMF的溶劑混合物中于室溫下處理以得到式IV化合物。此外，活化式XVIII的羧酸，隨后用氫氧化銨處理以得到式XIX的羧酸酰胺。將XIX與適當(dāng)?shù)脑噭├邕拎ず腿宜狒谶m當(dāng)?shù)娜軇├缍和榈戎蟹磻?yīng)以得到式VI的相應(yīng)的氰基-化合物，并且，按照方案7，將式VI化合物用適當(dāng)?shù)腉rignard試劑例如甲基氯化鎂在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF等中于室溫或升高的溫度下處理得到通式I-2的酮。
方案5 其中X是鹵素且R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮，并且R、R1和R2如上所述。
通式I-3的酰胺可通過(guò)活化式II的羧酸、隨后與胺例如芐基胺在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF等中在室溫或升高的溫度下反應(yīng)來(lái)得到。
方案6 其中R1和R2如上所述，R3’是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述。
式IV的酰胺可通過(guò)與適當(dāng)?shù)腉rignard試劑例如甲基氯化鎂在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF等中于室溫或升高的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式I-2的相應(yīng)的酮。
方案7
其中R1和R2如上所述，R3’是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如上所述。
方案8 按照方案8，將式I-1化合物與還原劑例如硼氫化鋰等一起在適當(dāng)?shù)娜軇├缢臍溥秽戎屑訜嵋缘玫绞絍II的醇，將其通過(guò)用氧化錳(IV)在二氯甲烷中于室溫下處理來(lái)氧化得到通式I-4的醛。
如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是含有α5亞單位的GABA A受體的配體，因此可用于需要增強(qiáng)認(rèn)知的療法。
按照以下給出的試驗(yàn)對(duì)該化合物進(jìn)行研究。
膜的制備和結(jié)合試驗(yàn)化合物對(duì)GABA A受體亞型的親和性通過(guò)和[3H]氟馬西尼(85Ci/mmol；Roche)競(jìng)爭(zhēng)與表達(dá)組成為α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的)或人(暫時(shí)轉(zhuǎn)染的)受體的HEK293細(xì)胞的結(jié)合來(lái)測(cè)定。
將細(xì)胞顆粒懸浮在Krebs-tris緩沖液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；結(jié)合試驗(yàn)緩沖液)中，在冰上通過(guò)polytron勻化約20秒鐘，然后在4℃下離心分離60分鐘(50000g；Sorvall，轉(zhuǎn)子SM24＝20000rpm)。將細(xì)胞顆粒重新懸浮在Krebs-tris緩沖液中并在冰上通過(guò)polytron勻化約15秒鐘。測(cè)定蛋白質(zhì)(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分試樣并保存在-80℃下。
放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在含有100μL細(xì)胞膜、[3H]氟馬西尼的濃度為1nM(對(duì)于α1、α2、α3亞單位)和0.5nM(對(duì)于α5亞單位)并且待測(cè)化合物的濃度為10-10-3×10-6M的200μL體積(96-孔板)中進(jìn)行。非特異性結(jié)合通過(guò)10-5M地西泮來(lái)定義，其通常占總結(jié)合的5％以下。將試驗(yàn)在4℃下保溫1小時(shí)至達(dá)到平衡，然后通過(guò)用Packard收集器過(guò)濾收集到GF/C uni-過(guò)濾器(Packard)上并用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris；pH 7.5)洗滌。干燥后，通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)檢測(cè)過(guò)濾器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)計(jì)算得到并且是兩次測(cè)定的平均值。
將以下實(shí)施例的化合物在上述試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有化合物從大鼠GABA A受體的α5亞單位上置換[3H]氟馬西尼的Ki值均等于或小于100nM。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物相對(duì)于α1、α2和α3亞單位而言選擇性地結(jié)合α5亞單位。
下表顯示了某些優(yōu)選化合物的活性數(shù)據(jù)
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與用于生產(chǎn)片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的藥物惰性的、無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑一起進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如制備片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的賦形劑。用于軟明膠膠囊的適宜賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。
用于制備溶液和糖漿的適宜賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的適宜賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個(gè)具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個(gè)體需求進(jìn)行調(diào)整。在口服給藥的情況下，日劑量為每人約10-1000mg通式I化合物通常是適當(dāng)?shù)?，盡管當(dāng)需要時(shí)，劑量也可超過(guò)上限。
下列實(shí)施例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。所有的溫度都是以攝氏度的形式給出。
實(shí)施例A按照常規(guī)方式生產(chǎn)具有下列組成的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片重 100實(shí)施例B生產(chǎn)具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量 200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將該混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。將該混合物通過(guò)機(jī)器填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C生產(chǎn)具有下列組成的栓劑
mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總計(jì) 1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。向其中加入細(xì)粉末形式的活性物質(zhì)并攪拌至完全分散。將該混合物倒入適當(dāng)大小的栓劑模具中，冷卻，然后將栓劑從模具中取出并單獨(dú)包裝在蠟紙或金屬箔中。
下列的實(shí)施例用來(lái)解釋本發(fā)明。不應(yīng)該將它們看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，它們僅僅是本發(fā)明的代表性的例子。
實(shí)施例11-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮向10-氰基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜1(2.07g，7.78mmol)的THF(100mL)溶液中于室溫下在5分鐘內(nèi)加入甲基溴化鎂(3N的Et2O溶液，39.0mL，13.0mmol)。將形成的澄清棕色溶液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該混合物緩慢倒HCl水溶液(1N，200mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0-0∶90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(303mg，14％)。MSm/e＝282.4(M-H-)。
實(shí)施例21-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(20.74g，72.7mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11.35g，116.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(16.72g，87.24mmol)、N-甲基嗎啉(12.78mL，116.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(300mg，3.23mmol)在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸出二氯甲烷并加入冰冷的水(200mL)。將形成的懸浮液攪拌15分鐘，過(guò)濾并用水(100mL)洗滌。干燥得到白色固體狀標(biāo)題化合物(11.46g，48％)。MSm/e＝329.1(M+H+)。
b)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.52mmol)的THF(20mL)溶液中于7-70℃下加入乙基溴化鎂(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)。除去干冰浴，然后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。冷卻至-70℃后補(bǔ)加乙基溴化鎂(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)并將該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻至0℃并滴加HCl水溶液(1N，10mL)。將其用乙酸乙酯(20mL)和Na2CO3水溶液(飽和)稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用Na2CO3水溶液(飽和)洗滌。用硫酸鈉干燥，將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(200 mg，44％)。MSm/e＝298.2(M+H+)。
實(shí)施例3環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮a)3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯1(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)懸浮液中加入硼氫化鋰(811mg，35.4mmol)并將反應(yīng)混合物加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫后，通過(guò)加入HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2。蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入NH4OH水溶液(濃，100mL)。將形成的固體濾出，用水(3×10mL)洗滌，然后干燥(60℃，真空)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(6.53g，83％)。MSm/e＝272.2(M+H+)。
b)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛向3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)懸浮液中于0℃下加入碳酸氫鈉(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2mmol)。在該溫度下攪拌35分鐘后，將其升溫至室溫并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并將橙色懸浮液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過(guò)Hyflo過(guò)濾后，小心地用二氯甲烷洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到標(biāo)題化合物(5.12g，86％)，然后真空干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(208mg，35％)。MSm/e＝270.3(M+H+)。
c)環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇向新制備的環(huán)丙基溴化鎂溶液(0.91M的THF溶液，35mL，31.9mmol)中于35℃下滴加3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(3.00g，11.14mmol)的THF(90mL)溶液。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌6小時(shí)，然后在室溫下攪拌10小時(shí)。加入NH4Cl水溶液(10％，2mL)并繼續(xù)攪拌15分鐘。將形成的懸浮液濃縮，將殘余物懸浮在水和二氯甲烷的混合物中，用Dicalit過(guò)濾，將固體用水和二氯甲烷洗滌。將有機(jī)層用氯化鈉水溶液(飽和)洗滌，用硫酸鈉干燥。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(1.60g，46％)。MSm/e＝312.1(M+H)+。
d)環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮向環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇(500mg，1.61mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氧化錳(IV)(5.00g，57.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用Dicalit過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并用硫酸鎂干燥。將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(200mg，40％)。MSm/e＝310.2(M+H)+。
實(shí)施例41-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮按照實(shí)施例3c)所述的方法，用新制備的3-苯基-丙基溴化鎂溶液(0.68M的THF溶液，25mL，17.1mmol)代替環(huán)丙基溴化鎂溶液將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(1.50g，5.57mmol)轉(zhuǎn)化成1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-醇(500g，23％)，該化合物以淺黃色泡沫的形式得到并直接用于下一反應(yīng)步驟。
按照實(shí)施例3d)所述的方法，用環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-醇(800mg，2.05mmol)代替環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇轉(zhuǎn)化得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(400g，50％)。MSm/e＝388.1[M+H+]。
實(shí)施例51-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮a)1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-醇按照實(shí)施例3c)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(2.00g，7.00mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛、用新制備的乙基溴化鎂溶液(1.05M的THF溶液，20mL，21.0mmol)代替環(huán)丙基溴化鎂溶液轉(zhuǎn)化得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.30g，59％)。MSm/e＝316.0[M+H+]。
b)1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮按照實(shí)施例3d)所述的方法，用1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-醇(1.30g，4.12mmol)代替環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇轉(zhuǎn)化得到米白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(1.05g，81％)。MSm/e＝314.1[M+H+]。
實(shí)施例6環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮a)環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇按照實(shí)施例3c)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(3.50g，12.3mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛轉(zhuǎn)化得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(2.70g，67％)。MSm/e＝328.0[M+H+]。
b)環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮按照實(shí)施例3d)所述的方法，用環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇(2.00g，6.10mmol)代替環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲醇轉(zhuǎn)化得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(1.50g，76％)。MSm/e＝326.1[M+H+]。
實(shí)施例71-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮a)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(cp.實(shí)施例21)(7.08g，18.9mmol)、NaOH 1N(76ml，76mmol)在乙醇(70mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸出溶劑(55mbar，45℃)，將形成的淺棕色懸浮液在0℃下用HCl水溶液(1N，85mL)調(diào)節(jié)至pH＝1.5。將該懸浮液在0℃下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并用水(總量50mL)洗滌2次。將固體在60℃下真空干燥得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(6.65g，99％)。MSm/e＝346.0/348.2[M+H]+。
b)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(4.9g，14.2mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.21g，22.7mmol)、N-甲基嗎啉(2.3mL，22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(170mg，1.4mmol)在二氯甲烷(100mL)和DMF(10mL)中的混合物中于0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.26g，17.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。濾出二氯甲烷并將冰冷的水(100mL)加入到殘余物中。將形成的懸浮液攪拌15分鐘，過(guò)濾并用水(50mL)洗滌。將固體真空干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(5.06g，92％)。MSm/e＝389.0/391.0[M+H]+。
c)1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.29mmol)的THF(20mL)懸浮液中于-70℃及氮?dú)夥障录尤胍一寤V溶液(3M的THF溶液，2.6mL，7.8mmol)。將反應(yīng)混合物在融化的干冰浴中攪拌3小時(shí)。冷卻至0℃并滴加HCl水溶液(1N，15mL)。將形成的混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后用二氯甲烷(20mL)和Na2CO3水溶液(飽和的，20mL)稀釋。將水層用二氯甲烷(20mL)萃取，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(91mg，20％)。MSm/e＝358.1/360.0(M+H)+。
實(shí)施例8環(huán)丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮按照實(shí)施例7c)所述的方法，用環(huán)丙基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液，7.7mL，3.85mmol)代替乙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.29mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(294mg，62％)，該化合物以白色固體的形式得到。MSm/e＝370.0/372.1[M+H]+。
實(shí)施例91-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(2.00g，7.01mmol)和亞硫酰氯(1.53mL，21.0mmol)在苯(20mL)中的混合物在回流下攪拌2小時(shí)。補(bǔ)加亞硫酰氯(1.50mL，20.6mmol)并在該溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將形成的澄清溶液濃縮，將殘余物溶于THF(60mL)并于0℃下滴加到N-三甲基甲硅烷基-吡咯烷-2-酮(1.13g，7.18mmol)的THF(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在70℃下攪拌1.5小時(shí)。蒸出溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷，用NaHCO3水溶液(飽和)和水洗滌并用硫酸鈉干燥。用甲醇重結(jié)晶得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(600mg，24％)。MSm/e＝353.1(M+H)+。
實(shí)施例103-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)的DMF(10mL)懸浮液中加入1，1’-羰基-二咪唑(426mg，2.63mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入炔丙基胺(300μL，4.38mmol)并在該溫度下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該混合物用水(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(72mg，0.22mmol)。MSm/e＝323.3[M+H+]。
實(shí)施例113-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸芐基酰胺按照實(shí)施例10所述的方法，用芐基胺代替炔丙基胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(540mg，82％)，該化合物以白色固體的形式得到。MSm/e＝375.3[M+H+]。
實(shí)施例123-環(huán)丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(實(shí)施例23)(200mg，0.53mmol)的THF(10mL)懸浮液加熱至65℃。向形成的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(31mg，0.03mmol)和環(huán)丙基溴化鋅溶液(0.38M的THF溶液，3.5mL，1.3mmol)并將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌1小時(shí)。將其用水(5mL)稀釋并用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝1。蒸出THF，加入甲苯(5mL)并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾并用水洗滌。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20∶)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(61mg，37％)。MSm/e＝336.3(M+H)+。
實(shí)施例133-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實(shí)施例23b)所述的方法，用乙酰肼代替甲酰肼將4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(30.0g，111mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(28.5g，91％)，該化合物以米白色固體的形式得到。MSm/e＝277.0/279.1[M-H]-。
b)4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實(shí)施例23c)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(28.5g，102mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(25.5g，99％)。MSm/e＝251.0/253.1[M-H]-。
c)9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮按照實(shí)施例23d)所述的方法，用4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(24.9g，98.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(17.0g，59％)。MSm/e＝291.0/293.2[M-H]-。
d)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例23e)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(16.8g，57.3mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(14.7g，66％)。MSm/e＝388.2/390.1[M+H]+。
實(shí)施例14
3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入甲醇鈉(103mg，1.92mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌18小時(shí)，然后在150℃下攪拌24小時(shí)。補(bǔ)加甲醇鈉(103mg，1.92mmol)并在150℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將該混合物倒在冰(30g)上，用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(100mg，53％)。MSm/e＝296.3[M+H]+。
b)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(81mg，0.27mmol)的乙醇(10mL)懸浮液中加入硫酸(73μL，1.36mmol)并將該混合物在80℃及氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。將其濃縮，加入Na2CO3水溶液(飽和的，10mL)并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(5mL)并加入庚烷(5mL)。將形成的固體過(guò)濾。用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(21mg，24％)。MSm/e＝326.2[M+H]+。
實(shí)施例153-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實(shí)施例23a)所述的方法，用2-氨基-5-氯芐腈(33.4g，219mmol)代替2-氨基-5-溴芐腈轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(46.9g，95％)。MSm/e＝242.3[M+NH4]+。
b)9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實(shí)施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(10.0g，44.5mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、用乙酰肼代替甲酰肼轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(9.81g，94％)。MSm/e＝234.9[M]+。
c)4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實(shí)施例23c)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(9.67g，41.2mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(6.57g，76％)。MSm/e＝209.0[M+H]+。
d)9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮按照實(shí)施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(9.44g，30.9mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.83g，63％)。MSm/e＝248.9[M]+。
e)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例23e)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(2.49g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(1.19g，35％)。MSm/e＝344.0[M+H]+。
實(shí)施例163-氯-6-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實(shí)施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯并用4-氟苯酰肼代替甲酰肼轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(6.90g，98％)。MSm/e＝315.1[M+H]+。
b)4-氯-2-(4-氟苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實(shí)施例23c)所述的方法，用9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.82g，21.7mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(3.98g，64％)。MSm/e＝289.0[M+H]+。
c)9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮按照實(shí)施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-(4-氟苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(3.91g，13.6mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(2.97g，67％)。MSm/e＝329.0[M+H]+。
d)3-氯-6-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例23e)所述的方法，用9-氯-2-(4-氟苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(2.86g，8.69mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(63mg，1.7％)。MSm/e＝424.1[M+H]+。
實(shí)施例173-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實(shí)施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯并用3，4-二甲氧基苯酰肼代替甲酰肼轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(7.55g，95％)。MSm/e＝375.4[M-H]-。
b)4-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實(shí)施例23c)所述的方法，用9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(7.37g，20.7mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(6.24g，91％)。MSm/e＝331.2[M+H]+。
c)9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮按照實(shí)施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(6.18g，18.7mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(5.06g，73％)。MSm/e＝371.0[M+H]+。
d)3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例23e)所述的方法，用9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(3.71g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(2.24g，48％)。MSm/e＝466.2[M+H]+。
實(shí)施例183-乙?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例23e)所述的方法，用9-氨基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(8.60g，40.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物。MSm/e＝311.2[M+H]+。
b)3-乙?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(310mg，1.00mmol)的吡啶(30mL)溶液中于10℃下滴加乙酸酐(0.50mL，5.29mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將形成的固體過(guò)濾并用甲苯洗滌。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(260mg，74％)。MSm/e＝353.2[M+H]+。
實(shí)施例193-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)2-氨基-5-三氟甲氧基芐腈向2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(15.1g，60.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)懸浮液中加入氰化銅(10.6g，118mmol)并將反應(yīng)混合物在163℃下攪拌6.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將其倒在冰水(300mL)和氨水(350mL)上。將形成的棕色沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(150mL)洗滌并溶于二氯甲烷(350mL)。將不溶物通過(guò)過(guò)濾除去，將濾液用鹽水(100mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-25∶75∶)得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(9.09g，76％)。MSm/e＝405.1[2M+H]+。
b)(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實(shí)施例23a)所述的方法，用2-氨基-5-三氟甲氧基芐腈(8.89g，44.0mmol)代替2-氨基-5-溴芐腈轉(zhuǎn)化得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(8.53g，71％)。MSm/e＝275.2[M+H]+。
c)9-三氟甲氧基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實(shí)施例23b)所述的方法，用(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(8.31g，30.3mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯轉(zhuǎn)化得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(5.63g，69％)。MSm/e＝271.2[M+H]+。
d)4-三氟甲氧基-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實(shí)施例23c)所述的方法，用9-三氟甲氧基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(5.51g，20.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(3.22g，65％)。MSm/e＝245.2[M+H]+。
e)2-氯-N-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺向冷卻的4-三氟甲氧基-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(3.00g，12.3mmol)的乙酸(62mL)溶液中滴加氯乙酰氯(1.96mL，24.6mmol)。將形成的淺棕色懸浮液在室溫下攪拌20小時(shí)，然后倒入水(246mL)中并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將沉淀物濾出并用水洗滌。真空干燥得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(3.22g，82％)。MSm/e＝323.1[M+H]+。
f)9-三氟甲氧基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮向2-氯-N-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺(3.15g，9.82mmol)的二惡烷(100mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(32％，2.18mL，23.6mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19小時(shí)。將其倒在氯化銨水溶液(1M，50mL)上并通過(guò)蒸餾除去有機(jī)溶劑。將形成的懸浮液過(guò)濾并將固體用冰冷的水(50mL)洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(682mg，24％)。MSm/e＝285.0[M+H]+。
g)5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)向1，2，4-三唑(1.00g，14.5mmol)和N-乙基二異丙基胺(2.64mL，15.4mmol)的乙腈(13mL)溶液中于0℃下滴加磷酰氯(0.40mL，4.40mmol)。將溶液在0℃下攪拌2小時(shí)，然后加入5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)(625mg，2.20mmol)并在90℃下繼續(xù)攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒在冰水上，攪拌15分鐘并將其濾出。用水洗滌，然后真空干燥得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(357mg，48％)。MSm/e＝336.2[M+H]+。
h)3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向叔丁醇鉀(156mg，1.39mmol)的DMF(3.3mL)溶液中在1分鐘內(nèi)于-50℃下滴加異氰酸乙酸乙酯(177mg，14.9mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后一次性加入5-[1，2，4]三唑-1-基-9-三氟甲氧基-4H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)(333mg，1mmol)。在-50℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌1.5小時(shí)。在0℃下加入乙酸(0.34mL，59.6mmol)并將該混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，然后倒入冰水中，濾出并用水洗滌。通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10至0∶90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(72mg，19％)。MSm/e＝380.1[M+H]+。
實(shí)施例203-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛a)3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實(shí)施例3a所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(cp.實(shí)施例23)(1.03g，2.75mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(652mg，71％)。MSm/e＝332.1/334.1(M+H+)。
b)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛按照實(shí)施例2a所述的方法，用3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(600mg，1.81mmol)代替3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(208mg，35％)。MSm/e＝330.1/332.1(M+H+)。
實(shí)施例213-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛a)3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯1(10.0g，30.3mmol)的THF(400mL)懸浮液中加入硼氫化鋰(800mg，34.9mmol)并將反應(yīng)混合物加熱回流7小時(shí)。冷卻至室溫后，通過(guò)加入HCl水溶液(1N)酸化至pH＝2，然后用水(50mL)稀釋。蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入NH4OH水溶液(濃，100mL)。將形成的固體濾出，用水(3×10mL)洗滌，然后干燥(60℃，真空)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.01g，45.8％)。MSm/e＝287.9(M+)。
b)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛向3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(15.0g，52.1mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入氧化錳(IV)(188g；1.94mol)并將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。通過(guò)Dicalite過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并濃縮。將殘余物在40℃下溶于二氯甲烷(700mL)并加入乙酸乙酯(100mL)。產(chǎn)物開始結(jié)晶。冷卻后，蒸發(fā)二氯甲烷并將固體過(guò)濾。真空干燥得到黃色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(11.8g，79.2％)。MSm/e＝286.1(M+H+)。
實(shí)施例22
3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實(shí)施例23b)所述的方法，用4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯用苯酰肼代替甲酰肼轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(6.50g，98％)。MSm/e＝297.1[M+H]+。
b)4-氯-2-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實(shí)施例23c)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.34g，21.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(5.35g，92％)。MSm/e＝271.0[M+H]+。
c)9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮按照實(shí)施例23d)所述的方法，用4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(5.24g，19.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(4.40g，73％)。MSm/e＝311.0[M+H]+。
d)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例23e)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(3.11g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.26g，31％)。MSm/e＝424.1[M+NH4]+。
實(shí)施例233-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯將2-氨基-5-溴芐腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141ml，1.48mol)懸浮液加熱回流5小時(shí)。將過(guò)量的氯甲酸乙酯(99mL)蒸出并加入甲苯(96mL)。緩慢加入環(huán)己烷(228mL)誘導(dǎo)結(jié)晶。將形成的固體通過(guò)過(guò)濾收集并用環(huán)己烷沖洗。真空干燥得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(54.3g，68％)。MSm/e＝267.1/269.2[M-H-]。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮向4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰肼(10.0g，150mmol)。將形成的混合物在160℃于溫和的氮?dú)獯祾呦聰嚢?.5小時(shí)。冷卻至100℃以下并緩慢加入水(340mL)。將形成的漿液冷卻至25℃并攪拌15分鐘。將固體通過(guò)過(guò)濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(32.4g，81％)。MSm/e＝264.9/267.0[M+H+]。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺向良好攪拌中的加熱至100℃的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)漿液中加入NaOH水溶液(32％，22.4ml，241mmol)。將該漿液在140℃下加熱17.5小時(shí)。將形成的溶液冷卻至27℃，產(chǎn)物開始結(jié)晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)并將該懸浮液的pH通過(guò)緩慢加入冰乙酸(14mL)調(diào)節(jié)至6.5。將形成的漿液攪拌30分鐘，將固體通過(guò)過(guò)濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(25.2g，87％)。MSm/e＝239.0/241.1[M+H+]。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮將4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)在二惡烷(870mL)和吡啶(10.0mL)中的溶液冷卻至12℃。在8分鐘內(nèi)滴加氯乙酰氯(9.56ml，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。將該混合物在10℃-12℃下攪拌75分鐘并在5分鐘內(nèi)用NaOH水溶液(2N，126ml，251mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌17.5小時(shí)。此時(shí)的pH降至約pH＝9，然后用HCl(3N，6mL)調(diào)節(jié)至pH＝8。蒸發(fā)后，將殘余物在15℃下在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中攪拌30分鐘。將晶體濾出，用冷水洗滌并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(13.4g，46％)。MSm/e＝279.0/281.0[M+H]+。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270ml，用Alox basic過(guò)濾)懸浮液中加入N，N-二甲基-對(duì)甲苯胺(13.9ml，96.1mmol)和磷酰氯(5.28ml，57.7mmol)。將該混合物在回流下攪拌22小時(shí)，然后冷卻至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。
在這期間將叔丁醇鉀(4.31g，38.5mmol)于-25℃至-10℃下分批加入到異氰酸乙酸乙酯(4.42ml，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。將形成的懸浮液在-10℃下攪拌45分鐘，然后冷卻至-65℃。在10分鐘內(nèi)滴加以上所得到的溶液并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸(1.6mL)，攪拌15分鐘，然后倒入NaHCO3水溶液(5％，460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。將形成的結(jié)晶濾出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗滌。真空干燥得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(4.81g，33％)。MSm/e＝373.7/375.7[M]+。
實(shí)施例243-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯a)3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(實(shí)施例23)(374mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221μl，1.55mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(35mg，0.05mmol)、三苯基膦(8mg，0.03mmol)和三乙基胺(500μl，3.60mmol)的THF(5ml)懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。加入溴化亞銅(1.4mg，0.01mmol)并將反應(yīng)混合物在70℃及氬氣氛下攪拌21小時(shí)。用乙酸乙酯(20ml)稀釋并用檸檬酸水溶液(10％，40ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(40ml)萃取，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(245mg，63％)。MSm/e＝392.2[M+H]+。
b)3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(196mg，0.50mmol)的THF(1.8ml)和甲醇(0.18ml)溶液中于-70℃加入四丁基氟化銨三水合物(166mg，0.74mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，將干冰浴用冰浴代替。繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，將該混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋并用碳酸氫鈉水溶液(飽和)洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(135mg，84％)。MSm/e＝320.0[M+H]+。
實(shí)施例253-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸2-甲氧基-乙酯向二氫-二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(3.5M的甲苯溶液，0.19ml，0.67mmol)在甲苯(2ml)中的混合物中于0℃下滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.08ml，0.75mmol)并在該溫度下攪拌30分鐘。將該溶液在0℃下加入到3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(cp.實(shí)施例23)(200mg，0.54mmol)在甲苯(2ml)中的混合物中并將形成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。真空濃縮并在THF(5ml)中攪拌18小時(shí)。補(bǔ)加鋁酸鹽(向二氫-二(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉溶液(3.5M的甲苯溶液，0.38ml，1.34mmol)的THF(2ml)混合物中于0℃下滴加1-甲基-2-吡咯烷酮(0.17ml，0.75mmol)并在0℃下攪拌30分鐘)并在室溫下繼續(xù)攪拌3天。將該混合物用HCl水溶液(1N，10ml)終止反應(yīng)并在65℃下攪拌30分鐘。冷卻至0℃后加入碳酸鈉水溶液(飽和的，10ml)并用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至30∶50∶20)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(40mg，19％)。MSm/e＝404.3/406.2[M+H]+。
實(shí)施例261-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)的THF(10ml)溶液中于-78℃及氬氣氛下加入丙基溴化鎂溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘后，除去干冰浴并將反應(yīng)混合物攪拌4.5小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫，然后在40℃下攪拌23小時(shí)。補(bǔ)加格利雅-溶液(1.60mmol)并在60℃下繼續(xù)攪拌22小時(shí)。冷卻至0℃后加入HCl水溶液(1M，4.0ml)并將該混合物攪拌1小時(shí)。加入碳酸鈉水溶液(飽和的，8ml)并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌并蒸發(fā)。通過(guò)色譜純化(SiO2，乙腈∶水∶三乙基胺＝9.5∶90∶0.5至94.5∶5∶0.5)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(28mg，38％)。MSm/e＝374.0[M+H]+。
實(shí)施例271-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-戊-1-酮按照實(shí)施例26所述的方法，用丁基氯化鎂溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(22mg，28％)。MSm/e＝388.0[M+H]+。
實(shí)施例281-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮按照實(shí)施例26所述的方法，用1-甲基-1-丙烯基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液，1.20mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(23mg，30％)。MSm/e＝383.9[M+H]+。
實(shí)施例29[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-鄰甲苯基-甲酮按照實(shí)施例26所述的方法，用鄰甲苯基溴化鎂溶液(2M的二乙醚溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(24mg，29％)。MSm/e＝421.9[M+H]+。
實(shí)施例301-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮按照實(shí)施例26所述的方法，用甲基溴化鎂溶液(3M的二乙醚溶液，0.20mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(10mg，15％)。MSm/e＝346.0[M+H]+。
實(shí)施例311-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮按照實(shí)施例26所述的方法，用異丁基氯化鎂溶液(2M的二乙醚溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到黃色油狀標(biāo)題化合物(15mg，19％)。MSm/e＝388.0[M+H]+。
實(shí)施例321-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-苯基-乙酮按照實(shí)施例26所述的方法，用芐基氯化鎂溶液(1M的二乙醚溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到黃色油狀標(biāo)題化合物(3mg，4％)。MSm/e＝421.9[M+H]+。
實(shí)施例331-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮按照實(shí)施例26所述的方法，用苯乙基氯化鎂溶液(1M的THF溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(4mg，5％)。MSm/e＝436.0[M+H]+。
實(shí)施例34[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-苯基-甲酮按照實(shí)施例26所述的方法，用苯基溴化鎂溶液(1M的THF溶液，0.60mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(12mg，15％)。MSm/e＝406.1[M+H]+。
實(shí)施例35[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-噻吩-2-基-甲酮按照實(shí)施例26所述的方法，用噻吩-2-基溴化鎂溶液(2M的THF溶液，0.30mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(8mg，10％)。MSm/e＝411.9[M+H]+。
實(shí)施例361-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮按照實(shí)施例26所述的方法，用3-氯芐基氯化鎂溶液(0.25M的THF溶液，2.40mL，0.60mmol)代替丙基溴化鎂溶液將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(78mg，0.20mmol)轉(zhuǎn)化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(4mg，5％)。MSm/e＝456.1[M+H]+。
實(shí)施例373-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸環(huán)丙基-酰胺按照實(shí)施例10所述的方法，用環(huán)丙基胺代替炔丙基胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(329mg，58％)。MSm/e＝325.3[M+H]+。
實(shí)施例383-(2，2，2-三氟-乙?；被?-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25mL，1.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中于15℃下滴加三氟乙酸酐(87μL，0.62mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒在碳酸氫鈉水溶液(飽和的)上并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1-15∶1∶)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(175mg，89％)。MSm/e＝407.1[M+H]+。
實(shí)施例393-異丁?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.25mL，1.44mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中于15℃下滴加異丁酰氯(65μL，0.62mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后倒在碳酸鈉水溶液(飽和的)上并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1-15∶1∶)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(178mg，97％)。MSm/e＝381.1[M+H]+。
實(shí)施例403-[(異唑-5-羰基)-氨基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例39所述的方法，用異唑-5-羰基氯代替異丁酰氯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(105mg，54％)。MSm/e＝406.2[M+H]+。
實(shí)施例413-(3-甲氧基-丙?；被?-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例39所述的方法，用3-甲氧基-丙酰氯代替異丁酰氯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)轉(zhuǎn)化得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(20mg，10％)。MSm/e＝397.0[M+H]+。
實(shí)施例42
3-甲?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向甲酸(3.04mL，81mmol)中滴加乙酸酐(92μL，0.97mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)。在該溫度下攪拌2小時(shí)后，加入碳酸氫鈉水溶液(半飽和的)并繼續(xù)攪拌30分鐘。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取后，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。用甲醇結(jié)晶，然后用乙腈重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(50mg，44％)。MSm/e＝338.9[M+H]+。
實(shí)施例433-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實(shí)施例39所述的方法，用氯甲酸乙酯代替異丁酰氯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(110mg，0.35mmol)轉(zhuǎn)化得到白色固體狀標(biāo)題化合物(90mg，66％)。MSm/e＝382.2[M]+。
實(shí)施例443-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯將3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(50mg，0.16mmol)、異氰酸乙酯(19μL，0.24mmol)和三乙基胺(17μL，0.16mmol)在THF(4mL)中的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在水上并用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1-15∶1∶)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(18mg，29％)。MSm/e＝382.4[M+H]+。
權(quán)利要求
1.下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽在生產(chǎn)用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙、焦慮、阿耳茨海默氏病或精神分裂癥的藥物中的用途 其中R1是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈炔基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，其是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素或低級(jí)烷氧基的取代基所取代；R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、-O(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基、-(CH2)n-芳基，其任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R是氫、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，n是0、1、2或3。
2.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物在生產(chǎn)用于治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
3.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是低級(jí)烷基。
4.按照權(quán)利要求3所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮。
5.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是環(huán)烷基。
6.按照權(quán)利要求5所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮或環(huán)丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮。
7.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是-(CH2)3-苯基。
8.按照權(quán)利要求7所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮或1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮。
9.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是乙氧基。
10.按照權(quán)利要求9所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是3-環(huán)丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(2，2，2-三氟-乙?；被?-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-異丁?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-甲?；被?9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯、3-乙氧基羰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯或3-(3-乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯。
11.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是氫。
12.按照權(quán)利要求11所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛或3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛。
13.按照權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中R3是-NHCH2C≡CH。
14.按照權(quán)利要求13所述的式I化合物的用途，其中所述的化合物是3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺。
15.包含在權(quán)利要求1的式I化合物內(nèi)的式I-A化合物 其中R1是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是氫、甲基或芳基，其是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素或低級(jí)烷氧基的取代基所取代；R3是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、-O(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基、-(CH2)n-芳基，其任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代、雜芳基、-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH或吡咯烷-1-酮；R是氫、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、雜芳基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基、-NH-低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基，n是0、1、2或3；及其可藥用酸加成鹽。
16.按照權(quán)利要求15所述的式I-A化合物，所述的化合物是1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環(huán)丙基-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-4-苯基-丁-1-酮、1-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環(huán)丙基-[3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮、環(huán)丙基-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-甲酮、1-[[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]羰基]-2-吡咯烷酮、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸丙-2-炔基酰胺、3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸芐基酰胺、2-甲氧基-乙基3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸酯、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-戊-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丁-2(E)-烯-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-鄰甲苯基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-甲基-丁-1-酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-苯基-乙酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-3-苯基-丙-1-酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-苯基-甲酮、[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-噻吩-2-基-甲酮、1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-2-(3-氯-苯基)-乙酮或3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸環(huán)丙基-酰胺。
17.制備權(quán)利要求15所定義的式I-A化合物的方法，該方法包括a)將下式化合物 與活化劑諸如磷酰氯(對(duì)于X＝Cl)或者與二苯基磷酰氯(對(duì)于X＝-OP(O)(OPh)2)反應(yīng)得到式III化合物 將該化合物分離出來(lái)或者直接與二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰和(E)-(二甲基氨基-甲基氨基)-乙酸乙酯或異氰酸乙酸乙酯的混合物反應(yīng)生成下式化合物 其中R1和R2具有權(quán)利要求1所述的含義，或者b)將下式化合物 與下式化合物R3’MgX反應(yīng)生成下式化合物 其中R3’是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如權(quán)利要求1所述，或者c)將下式化合物 與式NH2R、NHR2，其中R2可以相同或不同、NH2CH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或HO(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基的化合物反應(yīng)生成下式化合物 其中R3”是-NHR、-NR2，其中R2可以相同或不同，或者是-NHCH2C≡CH、吡咯烷-1-酮或O(CH2)n+1-O-低級(jí)烷基，并且R1和R2如權(quán)利要求1所述，或者d)將下式化合物 與下式化合物反應(yīng)R3’MgX生成下式化合物 其中R3’是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、任選地被低級(jí)烷基或鹵素取代的-(CH2)n-芳基、雜芳基，并且R1和R2如權(quán)利要求1所述，或者e)將下式化合物 與氧化錳(IV)反應(yīng)生成下式的醛 其中R1和R2如上所述，并且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。
18.通過(guò)權(quán)利要求17所述的方法或通過(guò)等同的方法制得的權(quán)利要求15所述的式I-A化合物。
19.含有權(quán)利要求15所述的一種或多種式I-A化合物和可藥用賦形劑的藥物。
20.用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙、阿耳茨海默氏病、焦慮或精神分裂癥的權(quán)利要求19所述的藥物。
21.用于治療阿耳茨海默氏病的權(quán)利要求20所述的藥物。
22.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽在生產(chǎn)用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療認(rèn)知障礙、焦慮或精神分裂癥的藥物中的用途，其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK101039678SQ200580034851
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者H·柯納斯特, H·施塔德勒, A·W·托馬斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司