專利名稱：：含鍶和維生素d的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備用于治療軟骨和骨疾病的藥物的藥用組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含至少兩種鍶鹽，并可能還包含第二活性成分例如維生素D化合物。所述組合物可用于不同類型的制劑。相對于鍶鹽總量，所述組合物包含大量鍶，因而對治療骨疾病和障礙的藥物的制備非常有用。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)不斷被破骨細(xì)胞除去并被成骨細(xì)胞所形成的新骨質(zhì)所替代。該連續(xù)過程被高度調(diào)節(jié)，即破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的作用是相關(guān)聯(lián)的，以至骨總量不變，例如所形成的骨量與被除去的量相同。成骨細(xì)胞合成骨基質(zhì)的膠原前體，并調(diào)節(jié)它的礦化。成骨細(xì)胞的活性滿足骨骼生長和基質(zhì)的要求，并調(diào)節(jié)養(yǎng)護(hù)和機(jī)械功能。認(rèn)為各種因素，例如激素、生長因子、物理活性和其它刺激物影響這些活性。認(rèn)為成骨細(xì)胞具有甲狀旁腺激素和雌激素的受體。附于骨表面的破骨細(xì)胞經(jīng)受再吸收，認(rèn)為其被來自成骨細(xì)胞的某些形式的信號所活化。對骨再生和變性的不適當(dāng)調(diào)節(jié)會導(dǎo)致骨障礙或代謝性骨疾病。這類疾病的實例有骨質(zhì)疏松癥，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病(paget’sdisease)和佝僂病。骨疾病的其它原因或?qū)嵗ㄔ从趲煨谰C合征的皮質(zhì)類固醇過量、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、臥床不起和骨癌。例如，破壞骨的活性的相應(yīng)增加會造成骨質(zhì)疏松癥中所見到的骨密度和質(zhì)量的下降。骨質(zhì)疏松癥的特征是骨密度的全面損失。骨的變細(xì)和變?nèi)鯇?dǎo)致極小外傷引起的骨折的增加。骨質(zhì)疏松癥可為原發(fā)疾病或另一種疾病或其它疾病的繼發(fā)疾病。骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨病，約三分之一的女性和八分之一的男性會患上骨質(zhì)疏松癥。目前，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是骨質(zhì)疏松癥的最常見形式。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的最普遍骨折是腕和脊柱的骨折。老年骨質(zhì)疏松癥折磨任一種性別的老年患者，較年輕的人偶而患有骨質(zhì)疏松癥。老年骨質(zhì)疏松癥的特征為大多是股骨骨折，其高于平均骨折。已經(jīng)認(rèn)為雌激素是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因。實際上，包含雌激素的類固醇已經(jīng)用作補(bǔ)充鈣補(bǔ)充劑和二磷酸鹽的治療劑。這種治療產(chǎn)生許多副作用，例如體重增加(液體浸潤-水腫)、惡心、嘔吐、頭痛、子宮(子宮頸)粘膜出血和血液凝固風(fēng)險的增加。此外，近年來報導(dǎo)已經(jīng)表明，雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)引起乳腺癌。因此，應(yīng)優(yōu)選改進(jìn)對包括骨質(zhì)疏松癥的骨疾病的治療，以避免或減少這些副作用，增加治療益處。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療骨疾病的藥物的制備的藥用組合物。由于所述活性組分的高含量、高溶解性和高有效性，所述藥物具有更小的副作用和經(jīng)改善的治療效果，因此，所述藥物改善骨疾病和障礙的治療。本發(fā)明涉及包含至少兩種鍶鹽的藥用組合物。所述組合物還可包含至少一種維生素D化合物。本發(fā)明的另一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物在藥物制備中的用途。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物在治療或預(yù)防軟骨和骨疾病/障礙的藥物制備中的用途。本發(fā)明一方面涉及治療方法，它包括向受治療者提供藥用有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物或藥物。本發(fā)明還涉及藥劑盒，它包括i.包含至少兩種鍶鹽的藥物，和ii.包含至少一種鈣鹽的藥物，其中所述組合物i和ii是分開的單位。圖的說明圖1對不同鍶鹽的Sr84ICP-MS分析。發(fā)明詳述本申請涉及用于制備藥物，且特別是預(yù)防或治療軟骨和骨疾病的藥物的藥用組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物令人驚訝地有效緩解骨障礙癥狀。與治療骨障礙的前述藥物相比，所述藥物更加有效，使用的副作用更小。由于所述藥物不涉及用于治療骨質(zhì)疏松癥的類固醇，采用根據(jù)本發(fā)明的藥物的治療沒有與激素治療相關(guān)的副作用。不受理論的束縛，相信鍶和/或維生素D和/或鈣的聯(lián)合給藥(coordinatedadministration)改善藥物效果。鍶和/或維生素D和/或鈣的聯(lián)合給藥會使骨組織對鈣吸收敏感，從而得到對骨組織的有益效果。因而，優(yōu)選不與鈣一起給予鍶和維生素D，從而鍶(和維生素D)刺激并啟動鈣吸收和骨形成。鍶(和維生素D)可刺激骨形成和包括得自食品和得自藥物和食品添加物的鈣在內(nèi)的鈣吸收。鈣人體中的多種功能包括骨組織的維護(hù)需要鈣。尤其是富含鈣的膳食制品易于被人體吸收。其它產(chǎn)品例如蔬菜也含有鈣，因此可經(jīng)改變受治療者的膳食增加鈣補(bǔ)充。在膳食不能提供人體以足夠的鈣的情況下，或在人體不能利用膳食中的鈣的情況下，需要補(bǔ)充鈣。鍶同鈣一樣，鍶是堿土金屬，像其它堿土金屬元素一樣，鍶具有使其極具活性的氧化值+2。存在四種穩(wěn)定的鍶同位素84、86、87和88，后者是最普遍的。放射性同位素89和90先前已得到廣泛的關(guān)注，但由于它們的毒性，這些同位素與本發(fā)明無關(guān)。由于鈣和鍶的化學(xué)相似性，兩種化合物都易于形成帶相同陰離子基團(tuán)的鹽。鍶少量存在于普通膳食，由于兩種元素相似，而存在于大部分含有鈣的產(chǎn)品中。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，為治療骨疾病，鍶、維生素D和鈣的聯(lián)合給藥有利于刺激鈣攝取和確保可利用鈣復(fù)原骨骼或預(yù)防骨組織和/或骨密度的進(jìn)一步損失。對于患有骨障礙或骨疾病的患者，從食物中獲取的鍶、維生素D和鈣的量是不夠的，普通食品添加物不提供適用量的相關(guān)化合物。維生素D化合物在人體中，維生素D3在鈣和磷的代謝中起到重要作用。大量的7-脫氫膽甾醇，維生素D3的前體，存在于人皮膚中，只需要被適量的紫外線活化?？赏ㄟ^攝取含維生素D2(發(fā)現(xiàn)于經(jīng)照射酵母，并用于某些維生素商業(yè)制劑)或維生素D3(發(fā)現(xiàn)于魚肝油和強(qiáng)化牛奶)的食品添加物或暴露于紫外線，彌補(bǔ)維生素D不足。分為維生素D的一類化合物由兩種脂溶性化合物組成維生素D2(骨化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。膽鈣化醇隨后在肝中轉(zhuǎn)化為25-羥基膽鈣化醇，隨后，在腎中轉(zhuǎn)化成1，25-二羥基膽鈣化醇，就生物利用度而言，后兩種形式的維生素D3各比膽鈣化醇本身多出五和十倍。鍶組合物本發(fā)明基于采用包含至少兩種鍶鹽的鍶組合物的改進(jìn)的效果和配合給予鍶和/或維生素D和/或鈣的效果。鍶鹽在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含至少一種鍶鹽的鍶組合物。所述組合物可用于藥物的制備。根據(jù)所述化合物的分子量，在1克鍶鹽中所得到鍶的量與其中鍶分子的數(shù)量有關(guān)，因此，優(yōu)選每個鍶分子具有低分子量的鹽。這可用鹽的有效率表達(dá)。有效率(Re)可定義為有效率越高，所需的鹽的量越少。由于需要相對大量的活性成分，優(yōu)選具有高有效率的鍶鹽。鍶組合物包括的鍶鹽的Re優(yōu)選大于0.20，或大于0.25或0.30，例如大于0.31，例如大于0.32，例如大于0.33，例如大于0.34，例如大于0.36，例如大于0.38，更優(yōu)選大于0.40，或例如大于0.42，例如大于0.44，例如大于0.46，例如大于0.50，例如大于0.52，例如大于0.54，例如大于0.56，例如大于0.58，或例如大于0.60。在一個實施方案中，鍶組合物所包含的鍶鹽的Re大于0.35，優(yōu)選大于0.40，最優(yōu)選大于至少0.45或0.5。在一個實施方案中，至少一種鍶鹽選自樟腦酸鍶、碳酸鍶、氯化鍶、檸檬酸鍶、乙磺酸鍶、富馬酸鍶、葡糖酸鍶、乳酸鍶、蘋果酸鍶、馬來酸鍶、丙二酸鍶、甲磺酸鍶、硝酸鍶、草酸鍶、磷酸鍶、硅酸鍶、琥珀酸鍶、硫酸鍶和酒石酸鍶。在第二個實施方案中，至少一種鍶鹽選自氯化鍶、碳酸鍶和硅酸鍶。因而，在第三個實施方案中，硅酸鍶，即SrSiO2和SrSiO4可用于本發(fā)明。在第四個優(yōu)選實施方案中，鍶鹽選自水合程度不同的氯化鍶SrCl2、SrCl2·2·H2O、SrCl2·6·H2O。更優(yōu)選地，鍶鹽是氯化鍶六水合物(SrCl2·6·H2O)。由于少量鹽提供大量活性成分，碳酸鍶的高Re使其成為優(yōu)選鹽。因此，在第五個優(yōu)選實施方案中，所述鍶鹽是碳酸鍶。本發(fā)明尤其涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即可用至少兩種鍶鹽配制經(jīng)改進(jìn)的鍶組合物。可通過使兩種或多種鍶鹽組合，改進(jìn)在胃中的鍶的溶解性或有效性。因此，在一個實施方案中，鍶鹽組合物包括至少兩種鍶鹽或三種鍶鹽，或多于三種鍶鹽。對于包含至少兩種鍶鹽的組合物，也可考慮上述有效率(Re)。因而，用鍶的總重量除以至少兩種鍶鹽(“相加”)的總重量，計算有效率。至少兩種鍶鹽的Re優(yōu)選大于0.30，例如大于0.31，例如大于0.32，例如大于0.33，例如大于0.34，例如大于0.36，例如大于0.38，例如大于0.40，或例如大于0.42，例如大于0.44，例如大于0.46，例如大于0.50，例如大于0.52，例如大于0.54，例如大于0.56，例如大于0.58。在一個實施方案中，至少兩種鍶鹽的Re為0.30-1.00，例如0.35-0.80，例如0.40-0.59，優(yōu)選0.46-0.58，或更優(yōu)選0.50-0.57。在另一個實施方案中，鍶組合物包括的鍶鹽的Re大于0.35，優(yōu)選大于0.40，最優(yōu)選至少為0.45或0.5。至少兩種鹽的組合還可用于優(yōu)化組合物的效果和/或使所用化合物的不需要的作用減到最少。例如，某些化合物例如碳酸鹽的高攝入會改變胃腸中的pH，從而以不利方式影響其它化合物的攝入和分泌。在供選擇的實施方案中，由于碳酸鹽可中和胃液，而成為優(yōu)點，在胃酸過多或酸不消化的情況下，特別有利。通過使兩種或多種鍶鹽組合，可得到所需的效果。至少兩種鍶鹽可選自樟腦酸鍶、碳酸鍶、氯化鍶、檸檬酸鍶、乙磺酸鍶、富馬酸鍶、葡糖酸鍶、乳酸鍶、蘋果酸鍶、馬來酸鍶、丙二酸鍶、甲磺酸鍶、硝酸鍶、草酸鍶、磷酸鍶、硅酸鍶、琥珀酸鍶、硫酸鍶和酒石酸鍶。至少兩種鍶鹽優(yōu)選選自碳酸鍶、氯化鍶或硅酸鍶。至少兩種鍶鹽更優(yōu)選為碳酸鍶和氯化鍶，例如，碳酸鍶和尤其是氯化鍶六水合物。相信氯化鍶對所述組合物形成穩(wěn)定片劑具有積極效果。尤其是，氯化鍶六水合物使組合物易于增濕，從而所形成的混合物適于片劑壓制。不受理論的束縛，還相信氯化鍶，尤其是氯化鍶六水合物促進(jìn)第二種鍶鹽在胃的酸性環(huán)境中溶解。從而，氯化鍶提高其它鍶鹽的作用。由于少量鍶鹽提供大量活性成分，碳酸鍶的高Re使其成為優(yōu)選鹽。根據(jù)本發(fā)明，鍶組合物可包括兩種不同百分比的鍶鹽。因此，組合物所包含的1-99.95％總量的鍶可由碳酸鍶提供。在一個實施方案中，所述鍶鹽組合物包括至少50％碳酸鍶。就摩爾百分比而言，所述組合物可優(yōu)選包含比氯化鍶形式更多的碳酸鍶形式的鍶。在優(yōu)選實施方案中，所述組合物包含例如55-99.95％碳酸鍶形式的鍶和0.05-45％氯化鍶形式的鍶，或例如60-95％的碳酸鍶形式的鍶和5-40％氯化鍶形式的鍶，或例如70-90％碳酸鍶形式的鍶和10-30％氯化鍶形式的鍶，或例如75％碳酸鍶形式的鍶和25％氯化鍶形式的鍶。在有效藥用組合物中，一定量的氯化鍶為組合物帶來例如至少0.05％鍶，在其它實施方案中，氯化鍶提供至少0.1％，例如1％，例如至少5或10％，甚至例如至少15或20％的鍶由氯化鍶提供。在特定實施方案中，氯化鍶為所述組合物帶來至少25％，例如30％，或作為選擇，例如40或50％的鍶。鍶組合物的增加的效果還涉及所述組合物的高溶解性。因此，根據(jù)本發(fā)明，鍶鹽會易于溶于水或胃的酸性環(huán)境。胃的pH是4，盡管食物攝取會使pH從4降到2。鍶組合物的溶解性對于鍶離子的有效性是重要的。評價鍶鹽的溶解速度以確保給藥后適時利用活性化合物也是重要的。可經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法測量鍶鹽的溶解速度。用實施例10中所述的電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)測量SrCO3和SrCl2及其混合物的溶解速度。第二活性成分通過鍶和/或維生素D和/或鈣的聯(lián)合給藥實現(xiàn)所述藥用組合物的改善的效果。可與所述鍶組合物分別、相繼和/或同時給予第二活性成分。因此，可作為單獨藥物或在組合藥物中與鍶一起給予第二活性成分。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及組合物，它包含至少兩種鍶鹽和一種或多種第二活性成分。經(jīng)維生素D調(diào)節(jié)鈣的代謝，本發(fā)明還描述，通過配合給予鍶和維生素D化合物，改善對軟骨和骨疾病的治療?？膳c所述鍶組合物分別、相繼和/或同時給予維生素D化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明，維生素D化合物可包含于單獨的藥物中，從而可與所述鍶組合物分別或相繼給予，或在組合藥物中與鍶同時給予。根據(jù)本發(fā)明，鍶組合物可包含適于制備藥物的任何維生素D化合物。所述維生素D化合物可為一種或多種天然存在的維生素D2和D3化合物、一種或多種維生素D2和D3類似物或可有助于體內(nèi)的鈣和磷酸鹽代謝的維生素D的任何合成的替代物。特別優(yōu)選具有增加鈣吸收能力的化合物。在一個實施方案中，所述藥用組合物包含一種或多種維生素D類似物。在第二個優(yōu)選實施方案中，所述藥用組合物包含適于制備藥物的形式的維生素D2。在第三個優(yōu)選實施方案中，所述藥用組合物包含適于制備藥物形式的維生素D3。在一個優(yōu)選實施方案中，所述藥用組合物包含維生素D3或維生素D3類似物，最優(yōu)選維生素D3。通過協(xié)同給予鈣，提高骨障礙治療的效果。因此，根據(jù)本發(fā)明，鈣可包含于單獨的藥物中，從而由所述鍶組合物單獨或相繼提供。因而，為了最佳益處，所述藥用組合物將不包含大量鈣。不受理論的束縛，相信如果所述組合物包含比鍶多的鈣，則鍶的效果被抵消。因此，鍶對鈣的重量比應(yīng)不小于1。還認(rèn)為，如果鍶的量超過鈣的量，效果會增加。因此，優(yōu)選鍶對鈣的重量比大于1，例如大于1.2，或例如大于1.5，或例如大于1.8，或例如大于2，或例如大于5，或例如大于10，或例如大于15，或例如大于20，或例如大于25。包含鍶的藥用組合物最優(yōu)選包含微量鈣。盡管，包含鍶的組合物可僅包含適量鈣，為與包含鍶的藥物聯(lián)合給藥，本發(fā)明還涉及第二種包含鈣的藥用組合物。所述藥物可包含適于制備藥物的任何形式的鈣。用于制備藥用組合物的鈣化合物包括下列化合物乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣(或glubionate鈣)、鈣gluceptate、甘油磷酸鈣、乳酪鈣、乳酸-葡萄糖酸鈣、二代或三代磷酸鈣。根據(jù)本發(fā)明，所述鈣組合物優(yōu)選包括呈鈣鹽形式的鈣，例如碳酸鈣、二代磷酸鈣(CaHPO4)或三代磷酸鈣(Ca3(PO4)3/Ca5(OH)(PO4)3)或螯合鈣化合物，例如檸檬酸鈣(Ca3(C6H5O7)2·4H2O)或乳酪鈣(CaCH3CHOHCOO)25·H2O)。根據(jù)本發(fā)明，所述鈣組合物可包含與其它物質(zhì)結(jié)合的形式的鈣，例如乳酪鈣或葡萄糖酸鈣。在一個優(yōu)選實施方案中，所述鈣組合物包含選自碳酸鈣、磷酸鈣和檸檬酸鈣的鈣鹽。在第二個實施方案中，所述鈣組合物包含鈣鹽檸檬酸鈣。在第三個優(yōu)選實施方案中，所述鈣組合物包含鈣鹽碳酸鈣?？上蚋鶕?jù)所述組合物的藥用組合物中加入能改善治療的其它組分。為提高骨強(qiáng)度，可加入另外的化合物。例如，這類化合物可選自其它金屬，例如硅。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含硅。本發(fā)明涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即通過至少一種鍶鹽、維生素D和鈣鹽的聯(lián)合給藥得到最有效的治療?？煞謩e、相繼和/或同時給予這三種組分。最重要的是，鈣鹽應(yīng)與至少一種鍶鹽和維生素D化合物分開給予。藥用組合物可通過常規(guī)技術(shù)，例如，如E.W.Martin編輯，MackPublishingCompany出版的RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy1995(19版)，Easton，Pa中所述的那些制備本發(fā)明的藥用組合物，如歐洲藥典(Ph.Eur.)中所述測量質(zhì)量變化的標(biāo)準(zhǔn)測試和崩解時間。本發(fā)明的一方面涉及包含至少兩種鍶鹽的藥用組合物。在又一實施方案中，本發(fā)明涉及具有上文所述的鍶組合物的任何特征的藥用組合物。不受理論的束縛，相信通過至少兩種鍶鹽的組合，例如碳酸鍶和氯化鍶，尤其是氯化鍶六水合物，可得到具有有利的藥物動力學(xué)特征的組合物?？蓪⑺鏊幬镏苽錇槿魏芜m當(dāng)?shù)慕o藥形式，尤其是口服給藥的形式。口服給藥是要在胃腸道吸收的藥物的最佳給藥方式。固體片劑和膠囊劑的藥物被咽下，隨后于胃和腸中溶解?；钚猿煞种饕灰r于腸上的吸收性粘膜吸收入小腸中。液體藥物或作為選擇的使用前溶解的固體藥物可作為溶液被咽下，從而藥物進(jìn)入胃中，活性成分可隨后被吸收至胃腸道，主要是小腸中。根據(jù)本發(fā)明，口服給藥涉及通過吞咽使藥物進(jìn)入胃腸道系統(tǒng)。取決于所述藥物的組合物，在胃中或通過胃腸道期間，所述活性成分可被吸收。活性成分被轉(zhuǎn)移至血液循環(huán)，并通過血液循環(huán)到達(dá)其作用部位。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物用于口服。本發(fā)明的藥物可配制成多種口服劑型。所述藥物包含至少兩種鍶鹽和可為固體或液體的、適用的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。對于口服給藥，這類賦形劑包括藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、二氧化硅、纖維素(優(yōu)選微晶體)、聚維酮、葡萄糖、明膠、蔗糖、ultramyl、碳酸鎂等，優(yōu)選滑石和二氧化硅。在一個實施方案中，優(yōu)選甘露醇，還可優(yōu)選聚維酮(聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮))和硬脂酸鎂。在又一實施方案中，所述組合物優(yōu)選包含ultramyl。散劑中，所述載體是經(jīng)細(xì)分的固體，它與經(jīng)細(xì)分的本發(fā)明活性成分混合。片劑中，本發(fā)明活性成分與具有必需的結(jié)合能力的載體以適當(dāng)比例混合，并壓緊成所希望的形狀和大小。根據(jù)本發(fā)明，散劑和片劑優(yōu)選包含1-約70％的組合物。適用的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語″制劑″旨在包括具有作為載體提供膠囊的膠囊化材料的組合物，其中具有或無載體的本發(fā)明組合物被與其混合的載體包圍。同樣包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑適于口服給藥。固體給藥形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散粒劑。固體給藥形式制劑可包括一種或多種物質(zhì)，它們用作著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑、稀釋劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、增濕劑、片劑崩解劑和膠囊化材料。根據(jù)本發(fā)明，可以片劑、膠囊劑、散劑、可溶解片劑或散劑或通過適于口服給藥的其它任何形式提供藥物。合適的劑型是片劑。制備方法可完全是常規(guī)的，例如，形成含有部分或全部碾磨過的組分的顆粒中間體，再任選與其它組分混合，再壓制成片劑。優(yōu)選能用下述片劑標(biāo)準(zhǔn)制備方法形成穩(wěn)定片劑的藥用組合物?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法評價片劑的穩(wěn)定性。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物是片劑。還預(yù)期，至少兩種鍶鹽的組合會提高組合物被壓制成片劑的能力。采用常規(guī)藥物賦形劑，某些鍶鹽不易于形成穩(wěn)定片劑。為促進(jìn)穩(wěn)定片劑的形成，根據(jù)本發(fā)明采用至少兩種鍶鹽。最初的試驗表現(xiàn)出制備片劑的困難，因為某些片劑經(jīng)幾天，例如4-5天就分解。根據(jù)本發(fā)明，所述組合物包含有助于形成穩(wěn)定片劑，例如7天內(nèi)，例如2周內(nèi)不分解的片劑的至少兩種鍶鹽，所述片劑優(yōu)選穩(wěn)定至少3或4周或更優(yōu)選2個月。所述片劑最優(yōu)選穩(wěn)定至少3個月，例如至少4或5個月，優(yōu)選至少6個月。進(jìn)行與形成具有相同量活性成分的均勻片劑相關(guān)的其它難題的試驗。通過采用至少兩種鍶鹽減輕這些困難。適于口服給藥的其它形式包括液體劑型(包括乳劑、糖漿劑、酏劑、含水溶液劑、含水混懸劑)或使用前要即刻轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體劑型。乳劑可用丙二醇水溶液中的溶液制備，或可含有乳化劑，例如卵磷脂、單油酸山梨坦或阿拉伯膠?？赏ㄟ^使本發(fā)明組合物溶解于水并加入適當(dāng)著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，制備含水溶液劑?？赏ㄟ^使經(jīng)細(xì)分的本發(fā)明組合物分散于含粘性原料例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和熟知的其它懸浮劑的水中，制備含水混懸劑。液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑，除本發(fā)明組合物外，還可含有著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等?？梢缘蝿┙o予根據(jù)本發(fā)明的藥物。滴劑可包含滅菌或未滅菌含水或含油溶液或懸液，可通過使所述組合物溶解于任選包含殺菌和/或殺真菌劑和/或其它任何適用防腐劑，和任選包含表面活性劑的適當(dāng)水溶液中制備。然后，所生成的溶液可經(jīng)過濾澄清，被移至適用容器，再密封并經(jīng)壓熱器處理或保持98-100℃半小時滅菌。作為選擇，所述溶液可經(jīng)過濾滅菌并無菌移至容器中。適于作為所述滴劑的內(nèi)含物的殺菌和殺真菌劑的實例有硝酸或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。油性溶液制劑的適用溶劑包括甘油、稀釋的乙醇和丙二醇。還包括使用前即刻轉(zhuǎn)化為口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑，這類制劑可為可溶解片劑或可溶解散劑。這類液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除本發(fā)明的活性成分外，這些制劑可含有著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。在第二個優(yōu)選實施方案中，所述藥物是可溶解片劑。在第三個優(yōu)選實施方案中，所述藥物是可溶解散劑。液體制劑還可為飲料，例如包含至少一種鍶鹽，例如至少兩種鍶鹽的果汁、可可奶或蛋白質(zhì)/維生素組合物。特別是老年人常常有吞咽片劑或其它種類藥物的問題，會更喜歡較可口味道的飲料。優(yōu)選一種或多種鍶鹽不以難以忍受的方式改變飲料的風(fēng)味。優(yōu)選使用以強(qiáng)烈風(fēng)味掩蓋鍶鹽味道的的飲料。氯化鍶的味道往往比碳酸鍶和其它鍶鹽的味道更令人討厭，因此，氯化鍶的摩爾比優(yōu)選低于1，例如低于0.75、0.5或0.25。應(yīng)根據(jù)需要調(diào)整鍶鹽的添加量。增溶劑對于口服給藥，由于溶液劑中的藥物被更快吸收，溶液劑比混懸劑受歡迎。就適口性而言，溶液劑也往往更易于被患者接受。已經(jīng)提議制備藥物的干泡騰劑，一經(jīng)加水(或其它液體)，其中的藥物就經(jīng)泡騰作用分散于水中并由于攪動或經(jīng)制劑組分的相互作用而溶解。為幫助制劑增溶，增溶劑可包含于所述藥物中。增溶劑可為泡騰對(effervescentcouple)，它包含酸組分和堿組分(碳酸鹽或碳酸氫鹽)，一與水接觸，它就生成二氧化碳。所述對的堿性組分優(yōu)選以超過酸性組分的化學(xué)計量當(dāng)量存在。酸和堿是當(dāng)片劑或散劑與水接觸時為其提供泡騰和崩解作用的組分。作為酸性組分，水合和無水形式的檸檬酸都可采用，而其它可食用酸如酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸也可采用。作為產(chǎn)生泡騰作用的二氧化碳來源的碳酸鹽一般是可溶于水的堿性碳酸鹽，例如碳酸(氫)鉀或鈣、碳酸鈉或碳酸甘氨酸鈉。由于除引起泡騰外，它還可影響藥物的強(qiáng)度，碳酸鹽的選擇是非常重要的。碳酸氫鈉是最常用的一種碳酸鹽，因為它極易溶解且成本低。作為選擇，可采用經(jīng)修飾的碳酸氫鈉，為使其顆粒表面轉(zhuǎn)化為碳酸鈉，從而增加其穩(wěn)定性，經(jīng)加熱普通碳酸氫鈉得到它。提供足量的泡騰對，以快速分散和幫助溶解制劑組分。在根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物或藥物的一個實施方案中，包含一種或多種增溶劑。本發(fā)明的增溶劑用于增加鍶鹽的溶解性，從而促進(jìn)鍶離子(Sr2+)的吸收，并因而增加進(jìn)入血液循環(huán)的鍶的量。增溶劑可選自碳酸銨和碳酸鈉。作為碳酸銨的碳酸銨(NH4)2CO3或更準(zhǔn)確地說是CH2O3·xNH3由不同比例的碳酸氫銨(CH5NO3)和碳酸銨(CH6N2O2)組成。在一個實施方案中，增溶劑是碳酸銨。在一個實施方案中，碳酸銨具有大約等量的各組分CH6N2O2和CH5NO3。在一個實施方案中，碳酸銨具有比CH5NO3更多的CH6N2O2。在一個實施方案中，碳酸銨具有比CH5NO3更少的CH6N2O2。碳酸鈉以非水合形式和以包含與每個碳酸鈉分子締合的10個水分子的水合形式存在。這使所述化合物快速溶解于水中。在一個實施方案中，增溶劑是碳酸鈉。在一個實施方案中，碳酸鈉是十水合碳酸鈉(Na2CO3·10·H2O)。在一個實施方案中，增溶劑優(yōu)選是基于檸檬酸和碳酸氫鈉(NaHCO3)或碳酸甘氨酸鈉的泡騰對。潤滑劑片劑可含有一般最高約7.5％或更少的常規(guī)水溶性潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉或苯甲酸鈉。作為選擇，可采用在液體潤滑壓片機(jī)上或其中在一面制備含有例如硬脂酸鎂的固體潤滑劑的安慰劑腔(compacts)(連續(xù)預(yù)潤滑模具)的雙面壓制機(jī)上的外部潤滑，制備片劑。緩沖劑根據(jù)本發(fā)明，藥用組合物和藥物可包含用于穩(wěn)定/中和pH的一種或多種緩沖劑。這類緩沖劑的實例是氯化銨或檸檬酸。其它緩沖劑可包括乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、tris或hepes。膠囊化材料所述藥物可包括包圍藥物的膠囊化材料。膠囊化材料可為藥物表面的包衣，它為活性化合物提供適于口服的表面，此外，包衣可防止活性化合物與口腔中的唾液接觸而立即釋放。從而，膠囊化材料可用來延緩活性化合物的釋放，直到到達(dá)胃腸系統(tǒng)的特定區(qū)域。防止活性化合物在胃中釋放是個優(yōu)點，從而在已經(jīng)到達(dá)腸之前，活性化合物可被膠囊化。在一個實施方案中，羥丙基甲纖維素(hypromellose)和聚乙二醇(macrogol)6000被用作包衣材料，進(jìn)一步參見下文?？蒯屩苿榱吮景l(fā)明的目的，可認(rèn)為下列術(shù)語與控釋基本相當(dāng)連續(xù)釋放、控釋、延緩釋放、長效、逐漸釋放、長期釋放、程序釋放、延長釋放、按比例釋放、延遲釋放、貯劑、延緩、緩慢釋放、間隔釋放、持續(xù)釋放、定時包衣、定時釋放、延緩作用、延長作用、按時分層作用、長效、延長作用、重復(fù)作用、減緩作用、持續(xù)作用、持續(xù)作用藥物和長期釋放?？稍贚esczekKrowczynski，Extended-ReleaseDosageForms，1987(CRCPress，Inc.)中發(fā)現(xiàn)這些術(shù)語的進(jìn)一步討論。不同控釋技術(shù)適用于非常廣泛范圍的藥物劑型。控釋技術(shù)包括，但不限于，物理系統(tǒng)和化學(xué)系統(tǒng)。物理系統(tǒng)包括，但不限于，帶速度控制膜的貯庫系統(tǒng)，例如微囊化、粗囊化和膜系統(tǒng)，例如空心纖維、超多微孔三醋酸纖維素和多孔聚合物和泡沫；單層(monolithic)系統(tǒng)，包括物理溶解于非多孔的、聚合的或彈性的基體(例如，不易受侵蝕的、易受侵蝕的、周圍(environmental)藥物進(jìn)入和可降解的)的那些系統(tǒng)，和物理分散于非多孔的、聚合的或彈性的基體(例如，不易受侵蝕的、易受侵蝕的、周圍藥物進(jìn)入和可降解的)材料；層壓結(jié)構(gòu)，包括化學(xué)上類似于或不類似于外控制層的貯存層；和其它物理方法，例如，滲透泵，或在離子交換樹脂上的吸收。化學(xué)系統(tǒng)包括，但不限于，聚合物基質(zhì)的化學(xué)腐蝕(例如，不同類的或同類的腐蝕)，或聚合物基質(zhì)的生物學(xué)腐蝕(例如，不同類的或同類的)?？稍贏gisF.Kydonieus，ControlledReleaseTechnologiesMethods，TheoryandApplications，1980(CRCPress，Inc.)中發(fā)現(xiàn)對控釋系統(tǒng)的范疇的其它討論。也可將控釋藥物傳遞系統(tǒng)分類于其基本
技術(shù)領(lǐng)域：
之下，包括，但不限于，預(yù)定程控速度(rate-preprogrammed)藥物傳遞系統(tǒng)、活性調(diào)節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)、反饋調(diào)節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)和定位靶向藥物傳遞系統(tǒng)。在預(yù)定程控速度藥物傳遞系統(tǒng)中，從傳遞系統(tǒng)釋放的藥物分子以特定的速度范圍預(yù)定程控釋放。這可經(jīng)系統(tǒng)設(shè)計實現(xiàn)，它控制藥物分子在傳遞系統(tǒng)中(或包圍傳遞系統(tǒng))的屏障介質(zhì)中和/或越過屏障介質(zhì)的分子擴(kuò)散。所述擴(kuò)散往往遵守Fick’s擴(kuò)散定律。在活化調(diào)節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)中，經(jīng)某些物理、化學(xué)或生物化學(xué)方法和/或經(jīng)外部提供的能量推動，來自傳遞系統(tǒng)的藥物分子釋放被活化。因而，通過調(diào)節(jié)所應(yīng)用的方法或所輸入的能量，控制藥物釋放速度。在反饋調(diào)節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)中，可經(jīng)引發(fā)事件，例如體內(nèi)的生物化學(xué)物質(zhì)使傳遞系統(tǒng)的藥物分子的釋放活化。因此，通過用傳感器測出的引發(fā)劑的濃度以反饋調(diào)節(jié)機(jī)理控制藥物釋放速度。在定位靶向控釋藥物傳遞系統(tǒng)中，藥物傳遞系統(tǒng)將活性分子靶向于特定部位或目標(biāo)組織或細(xì)胞。例如，可通過包括將藥物傳遞系統(tǒng)引至目標(biāo)組織(或細(xì)胞)的附近的特定定位靶向部分、使藥物傳遞系統(tǒng)被轉(zhuǎn)運至目標(biāo)組織并最好被其攝取的增溶劑和經(jīng)間隔基共價連接至聚合物主鏈并含有可裂解基團(tuán)(僅被目標(biāo)組織的特定酶裂解)的藥物部分的共軛物，實現(xiàn)定位。雖然優(yōu)選的控釋藥物傳遞方式是經(jīng)口的，但也可采用根據(jù)本發(fā)明的控釋組合物的其它傳遞方式。它們包括粘膜傳遞、鼻傳遞、眼傳遞、經(jīng)皮傳遞、胃腸外控釋傳遞、陰道傳遞、直腸傳遞和子宮內(nèi)傳遞?？刹捎贸Ｒ?guī)技術(shù)和本文所述技術(shù)制備所有這些劑型。開發(fā)大量更適宜經(jīng)口給藥的控釋藥物制劑。它們包括，但不限于，滲透壓控制的胃腸傳遞系統(tǒng)；水動力學(xué)控制的胃腸傳遞系統(tǒng)；滲透膜控制的胃腸傳遞系統(tǒng)，它包括多微孔滲透膜控制的胃腸傳遞裝置；抗胃液的腸定位控釋胃腸傳遞裝置；明膠擴(kuò)散控制的胃腸傳遞系統(tǒng)；和離子交換控制的胃腸傳遞系統(tǒng)，它包括陽離子和陰離子藥物?？捎赮ieW.Chien，新藥物傳遞系統(tǒng)，1992(MarcelDekker，Inc.)中發(fā)現(xiàn)關(guān)于控釋藥物傳遞系統(tǒng)的其它資料?，F(xiàn)在，會更詳細(xì)地討論某些這類制劑。可將腸溶衣應(yīng)用于片劑，以防止藥物在胃中釋放，既減少令人不快的副作用也保持藥物的穩(wěn)定性，否則藥物可能由于暴露于胃環(huán)境而降解。用于此目的的大部分聚合物是多酸，根據(jù)其在含水介質(zhì)中的溶解性隨pH而變的事實起作用，且它們需要比通常在胃中所遇到的pH更高的pH的條件。腸溶衣可用于根據(jù)本發(fā)明的化合物的固體或液體劑型的包衣。在暴露于胃液的特定期間，腸溶衣促使本發(fā)明化合物完全地混合于劑型中然而，腸溶衣被設(shè)計成在腸液中崩解以便于吸收。化合物吸收的延緩取決于經(jīng)經(jīng)胃腸道遷移的速度，因此，胃排空的速度是重要因素。某些研究者已經(jīng)報導(dǎo)，多單位類劑型，例如粒劑，可能優(yōu)于單一單位類劑型。因此，在優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可包含于腸溶衣包衣的多單位劑型中。在更優(yōu)選的實施方案中，通過化合物的噴霧包衣顆粒-腸溶衣劑固體分散于惰性芯材上，制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑型。這些顆?？蓪?dǎo)致具有良好生物利用度的延緩的藥物吸收。典型的腸溶衣劑包括，但不限于，鄰苯二甲酸羥丙基甲基-纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。AkihikoHasegawa，ApplicationofsoliddispersionsofNifedipinewithentericcoatingagenttoprepareasustained-releasedosageform，Chem.Pharm.Bull.331615-1619(1985)?？筛鶕?jù)試驗選擇各種腸溶衣材料，使設(shè)計的腸溶衣劑型自始具有更好的溶解時間、包衣厚度和徑向碎裂強(qiáng)度的組合。S.C.Porteretal.，ThePropertiesofEntericTabletCoatingsMadeFromPolyvinylAcetate-phthalateandCelluloseacetatePhthalate，J.Pharm.Pharmacol.2242p(1970)。在一個實施方案中，用羥丙甲纖維素和聚乙二醇6000作為包衣劑。有時，腸溶衣的性能可取決于其滲透性。S.C.Porteretal.，ThePermeabilityofEntericCoatingsandtheDissolutionRatesofCoatedTablets，J.Pharm.Pharmacol.345-8(1981)。對這類經(jīng)口藥物傳遞系統(tǒng)，可經(jīng)穿過腸溶衣水流的擴(kuò)散引起藥物釋放過程。研究已經(jīng)表明，滲透驅(qū)動/破裂為從腸溶衣劑型釋放的重要機(jī)理。RolandBodmeieretal.，MechanicalPropertiesofDryandWetCellulosicandAcrylicFilmsPreparedfromAqueousColloidalPolymerDispersionsusedintheCoatingofSolidDosageForms，PharmaceuticalResearch，11882-888(1994)。另一類有用的經(jīng)口控釋結(jié)構(gòu)是固體分散體。固體分散體可定義為一種或多種活性成分以經(jīng)熔化(熔融)、溶劑或熔化-溶劑法制備的固態(tài)分散于惰性載體或基質(zhì)中。AkihikoHasegawa，SuperSaturationMechanismofdrugsfromSolidDispersionswithEntericCoatingAgents，Chem.Pharm.Bull.364941-4950(1998)。固體分散體也可稱為固態(tài)分散體。術(shù)語″共沉淀″也用于指經(jīng)溶劑法得到的那些制劑。固體分散體也用來改善可能水溶性差的根據(jù)本發(fā)明化合物的溶解性和/或溶解速度。一般參見，HiroshiYuasa，etal.，ApplicationoftheSolidDispersionMethodtotheControlledReleaseMedicine.III.ControloftheReleaseRateofSlightlyWater-SolubleMedicineFromSolidDispersionGranules，Chem.Pharm.Bull.41397-399(1993)。通過將藥物分散至可溶于水的載體例如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中，固體分散法最初用來提高微溶于水的藥物的溶解速度，HiroshiYuasa，etal.，ApplicationoftheSolidDispersionMethodtotheControlledReleaseofMedicine.IV.PreciseControloftheReleaseRateofaWater-SolubleMedicinebyUsingtheSolidDispersionMethodApplyingtheDifferenceintheMolecularWeightofaPolymer，Chem.Pharm.Bull.41933-936(1993)。因為來自表面的組分的溶解速度受到多組分混合物中的其它組分的影響，所以載體的選擇會影響到被分散藥物的溶解特性。例如，可溶于水的載體會引起藥物從基質(zhì)快速釋放，或者，難溶或不溶載體會導(dǎo)致藥物從基質(zhì)更慢釋放。難溶于水的根據(jù)本發(fā)明化合物的溶解性也會因載體間的某些相互作用而增加?？捎糜诟鶕?jù)本發(fā)明固體分散體的載體的實例包括，但不限于，可溶于水的聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素。AkihikoHasegawa，ApplicationofSolidDispersionsofNifedipinewithEntericCoatingAgenttoPrepareaSustained-releaseDosaaeForm，Chem.Pharm.Bull.331615-1619(1985)。有制備固體分散體的普遍已知的各種方法。它們包括，但不限于，熔化法、溶劑法和熔化-溶劑法(melting-solventmethod)。在熔化法中，將可溶于水的載體中的藥物的物理混合物直接加熱至熔化。然后，邊劇烈攪拌邊冷卻并快速固化經(jīng)熔化的混合物。碾碎、粉碎和篩選最終的固體塊。采用該方法，經(jīng)快速猝滅高溫熔化物，往往可得到系統(tǒng)中的超飽和的溶質(zhì)或藥物。在這樣的條件下，通過瞬間固化過程，溶質(zhì)分子會被俘獲于溶劑基質(zhì)中。缺點是高溫熔化期間許多物質(zhì)，藥物或載體，會分解或蒸發(fā)。不過，在密封容器中加熱物理混合物會避免蒸發(fā)問題?？捎谜婵栈蛟诙栊詺怏w例如氮氣覆蓋下熔化防止藥物或載體的氧化。溶劑法已經(jīng)用于有機(jī)或無機(jī)化合物的固體溶液或混合晶體的制備?？赏ㄟ^使兩種固體組分的物理混合物溶解于普通溶劑中，接著蒸發(fā)溶劑，制備溶劑法分散體。溶劑法的主要優(yōu)點在于，可避免藥物或載體的熱分解，因為蒸發(fā)有機(jī)溶劑只需要低溫。不過，與該方法有關(guān)的某些缺點是更高的制備成本、完全除去液體溶劑的困難，推測的其微量溶劑對藥物的化學(xué)穩(wěn)定性的可能的不利影響。制備固體分散體的另一種方法是熔化-溶劑法。通過首先使藥物溶解于適用液體溶劑中，再使溶液直接摻入到得自70℃以下的聚乙二醇熔化物中，不必除去液體溶劑，可以制備固體分散體?？蛇x擇經(jīng)選擇的溶劑或經(jīng)溶解腺苷類似物，使溶液不與聚乙二醇的熔化物混溶。從而，腺苷類似物的多晶型物可在熔化物中沉淀。這種獨特方法具有熔化法和溶劑法二者的優(yōu)點。WinLoungChiou，etal.，PharmaceuticalApplicationsofSolidDispersionSystems，J.Pharm.Sci.601281-1301(1971)。另一種控釋劑型是離子交換樹脂和根據(jù)本發(fā)明的化合物之間的復(fù)合物。離子交換樹脂-藥物復(fù)合物已經(jīng)用于配制酸性和堿性藥物的緩釋產(chǎn)物。在一個優(yōu)選實施方案中，向離子交換樹脂-藥物復(fù)合物顆粒提供聚合物薄膜包衣，使藥物從這些控制擴(kuò)散的顆粒釋放。參見Y.Raghunathanetal.，Sustained-releaseddrugdeliverysystemICodedion-exchangeresinsystemsforphenylpropanolamineandotherdrugs，J.Pharm.Sciences70379-384(1981)?？勺⑸湮⑶蝮w是另一種控釋劑型?？山?jīng)非水相分離技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)，制備可注射微球體。采用聚乳酸或共聚(乳酸/乙醇酸)ShigeyukiTakada，UtilizationofanAmorphousFormofaWater-SolubleGPIIb/lllaAntagonistforControlledReleaseFromBiodegradableMicrospheres，Pharm.Res.141146-1150(1997)，和乙基纖維素可制備微球體，YoshiyukiKoida，StudiesonDissolutionMechanismofDrugsfromEthylCelluloseMicrocapsules，Chem.Pharm.Bull.351538-1545(1987)。可用于實現(xiàn)本發(fā)明的其它控釋技術(shù)是相當(dāng)多樣的。它們包括從ElanPharmaceuticalTechnologiesDublin，Ireland得到的SODAS(SpheroidalOraldrugAbsorptionSystem)、INDAS(InsolubleDrugAbsorptionSystem)、IPDAS(IntestinalProtectiveDrugAbsorptionSystem)、MODAS(MultiporousOralDrugAbsorptionSystem)、EFVAS(EffervescentDrugAbsorptionSystem)、PRODAS(ProgrammableOralDrugAbsorptionSystem)和DUREDAS(DualReleaseDrugAbsorptionSystem)。SODAS是采用控釋珠的多顆粒劑型。INDAS是為提高難溶藥物的溶解性而設(shè)計的一系列藥物傳遞技術(shù)。IPDAS是采用高密度控制釋放釋珠和即釋顆粒的混合物的多顆粒片劑形式。MODAS是控釋單一單位劑型。各種片劑由被控制藥物釋放速度的半滲透多孔膜包圍的內(nèi)核組成。EFVAS是泡騰藥物吸收系統(tǒng)，PRODAS是采用即釋和控制釋放微型片的混合物的一系列多顆粒制劑。DUREDAS是在一種劑型內(nèi)提供雙重釋放速度的雙層片劑。盡管這些劑型為技術(shù)人員所知，但現(xiàn)在仍會更詳細(xì)討論這些劑型中的某些。為改善難溶于水的藥物的溶解性和吸收性，特別開發(fā)了INDAS。溶解性，尤其是在胃腸道的液體中的溶解是決定難溶于水的藥物的總經(jīng)口生物利用度的關(guān)鍵因素。通過增強(qiáng)溶解性，人們可以提高藥物的總生物利用度，從而減少劑量。INDAS采取高能基質(zhì)片劑的形式。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，制備方法涉及呈無定形形式的包含腺苷的類似物與能量、賦形劑和獨特處理過程的結(jié)合在一起的組合。一旦包含于所需物理形態(tài)中，所生成的高能復(fù)合物會被采用新聚合物交聯(lián)技術(shù)的吸收過程穩(wěn)定，以防止再結(jié)晶。與所用賦形劑的增溶性相關(guān)的根據(jù)本發(fā)明腺苷類似物的物理狀態(tài)的變化的組合增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物的溶解性?？捎媚z形成的易腐蝕片劑系統(tǒng)配制產(chǎn)生被吸收的無定形藥物復(fù)合物顆粒，以促進(jìn)基本平穩(wěn)和連續(xù)的吸收。IPDAS是多顆粒片劑技術(shù)，它可增強(qiáng)胃腸對潛在刺激物和致潰瘍藥物的耐受力。通過IPDAS制劑的多顆粒性質(zhì)，加強(qiáng)腸保護(hù)，該制劑促進(jìn)刺激性的根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物遍及胃腸道的分散。單個珠的控釋性可避免高濃度藥物的局部釋放和全身吸收。兩種方法的組合用來減少對患者所產(chǎn)生的益處的根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物的潛在傷害。IPDAS由無數(shù)高密度控釋珠組成。可經(jīng)兩個步驟的方法制備每個珠，所述方法涉及帶有內(nèi)含的根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物的微基質(zhì)的最初制備和帶有在體內(nèi)形成限制速度半透膜的聚合物溶液的該微基質(zhì)的后繼包衣。IPDAS片劑一旦被攝取，它會在胃中崩解和釋放所述珠。不受攝取食物的狀態(tài)影響，這些珠隨后會優(yōu)選以受控和漸進(jìn)的方式進(jìn)入十二指腸并沿著胃腸道前行。通過經(jīng)微基質(zhì)及接著經(jīng)速度控制半透膜中的小孔的擴(kuò)散過程，腺苷類似物發(fā)生釋放?？稍O(shè)定自IPDAS片劑的釋放速度，以傳遞與經(jīng)優(yōu)化的臨床益處相關(guān)的特定吸收范圍的藥物。如果需要快速發(fā)揮活性，片劑中可含有即釋顆粒。如果個體滴定需要減少劑量，可在給藥前弄碎片劑，而基本不影響藥物釋放。MODAS是用于控制可溶于水的根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物的吸收的藥物傳遞系統(tǒng)。從物理學(xué)上說，MODAS是非崩解片劑，它通過體內(nèi)形成的半透膜限制擴(kuò)散速度的過程，控制藥物釋放。擴(kuò)散過程本質(zhì)上確定對胃腸液的藥物提供速度，從而控制進(jìn)入體內(nèi)的攝取量。由于用賦形劑最少，MODAS便于適合小劑量規(guī)格形式。各MODAS片劑開始作為含有活性藥物加賦形劑的芯。所述芯用不溶聚合物和可溶賦形劑的溶液包衣。一旦攝取該片劑，胃腸道液體會溶解外層包衣中的可溶賦形劑，基本留下不溶聚合物。出現(xiàn)使胃腸道液體與水溶性藥物的內(nèi)部藥物芯相連的、微小的狹窄通道網(wǎng)。所述液體穿過這些通道，進(jìn)入芯中，溶解藥物，且所生成的藥物溶液會以受控制方式擴(kuò)散出來。使溶解受控并被吸收。這種系統(tǒng)的優(yōu)點是片劑的藥物釋放孔基本被分布在片劑的整個表面。從而促進(jìn)均衡的藥物吸收并減少強(qiáng)烈的單向藥物傳遞。由于可改變內(nèi)芯和外半透膜滿足藥物的特殊傳遞需求，MODAS成為非常靈活的劑型。尤其是，向內(nèi)芯加入賦形劑有助于在片劑內(nèi)部形成小環(huán)境，促進(jìn)更加可預(yù)計的釋放和提高吸收率。即釋外層包衣的加入會便于組合產(chǎn)物的開發(fā)。而且，PRODAS可用來傳遞根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物。PRODAS是基于大小在1.5-4mm直徑范圍的控釋微型片(minitablets)的制備的多顆粒藥物傳遞技術(shù)。PRODAS技術(shù)是多顆粒和親水基質(zhì)片劑方案的結(jié)合，可將這兩種藥物傳遞系統(tǒng)的益處結(jié)合在一種劑型中。在其最基本形式中，PRODAS涉及直接壓縮即釋顆粒以制備含有根據(jù)本發(fā)明的腺苷類似物的單一微型片。隨后將這些微型片加入到硬明膠和膠囊中，成為最終劑型。這種技術(shù)的更加有益用途在于制備控釋制劑。這種情況下，顆粒中的各種聚合物組合的混合會延緩各單一微型片的藥物的釋放速度。隨后，用控釋聚合物溶液對這些微型片包衣，以提供額外的延緩釋放性質(zhì)。在極溶于水的藥物或可能是胃刺激物的藥物的情況下，可能必需加入包衣，這樣可延緩釋放，直到制劑到達(dá)胃腸道的較遠(yuǎn)端的部位。包裝優(yōu)選將片劑和可溶片劑常規(guī)包裝于保護(hù)容器，例如旋蓋瓶、鋁箔藥囊、塑料或金屬管或鋁泡眼包裝中。優(yōu)選將可溶散劑或粒劑常規(guī)包裝于特別包裝，例如袋、包、囊或小囊中，它們分別含有一該劑量的藥物。袋可由防水或防潮材料，例如鋁箔制備?？蛇m于在包裝中加入干燥劑。包裝可包含單獨的鍶、維生素D和鈣藥物，或包含鍶和維生素D的組合藥物和單獨的含鈣藥物。這類包裝可呈泡眼包裝形式，它包含并排放置的鍶片劑(包含或不包含維生素D)和鈣片劑。因此，患者有可能獨立地取用不同藥物，而避免取用多個包裝的藥物所造成的困難。包裝還包括關(guān)于定時取用各種藥物的信息。藥劑盒包裝可為藥劑盒，它包含適于給予受治療者的一種或多種藥物中的活性成分。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥劑盒，它包括i.包含至少兩種鍶鹽的藥物，和ii包含至少一種鈣鹽的藥物，其中的藥物i.和ii.是分開的(discrete)單位。在第二個實施方案中，鍶藥物包含維生素D化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥劑盒可包含具有上述藥用組合物和藥物的一種或多種特征的藥物。溶解性有效的口服藥物應(yīng)易于溶解。藥物的崩解提高溶解性，因此，快速崩解對于藥物的溶解性和隨后的吸收是重要的。經(jīng)驗表明，對于口服物質(zhì)，除非所述物質(zhì)在pH1-7范圍內(nèi)的水中溶解度超過10mg/ml，否則會出現(xiàn)潛在的吸收問題。小于1mg/ml的溶解度可能出現(xiàn)限制吸收的溶解速率，因為溶解度和溶解速度是相關(guān)的。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物和藥物容易溶于水或胃的酸性環(huán)境中。為了評價藥用組合物，確定活性成分的溶解度是重要的。由于腸和胃環(huán)境是酸性的，所以優(yōu)選在pH小于5，例如小于4或小于pH3，優(yōu)選小于pH2的類似環(huán)境下，測量口服藥用組合物的溶解度?？扇鐪y量配制成片劑的藥物的鍶的釋放的實施例15中所述的那樣，測量藥用組合物的活性成分的釋放。在15、30、45和60分鐘后，測量釋放出的鍶的量。在一個實施方案中，在45分鐘內(nèi)，釋放出的鍶的量為至少40％，或在45分鐘內(nèi)，釋放出至少50％，優(yōu)選至少55％，或更優(yōu)選在45分鐘內(nèi)釋放60％。在供選擇的實施方案中，在30分鐘內(nèi)，釋放至少35％，優(yōu)選在30分鐘內(nèi)，釋放40％，更優(yōu)選至少45％，最優(yōu)選50％。崩解對于固體藥物，崩解隨著藥物表面積而增加，從而提高溶解度，因此優(yōu)選藥物快速崩解。為便于利用可溶藥物，優(yōu)選藥物的崩解時間短，因此，從將藥物浸入水中至溶液形成的時間不能長。同時，藥物必須有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，以便患者使用、裝載、攜帶?？山?jīng)體內(nèi)或體外試驗確定崩解時間。本發(fā)明可溶藥物的崩解時間希望在0-300秒的范圍，0-240秒的范圍，優(yōu)選0-120秒的范圍，更優(yōu)選1-60秒或1-30秒的范圍，或最優(yōu)選0-20秒的范圍?？筛鶕?jù)Ph.Eur.在水中測量包衣片劑的崩解時間，它們不會超過60分鐘，崩解時間優(yōu)選最多45分鐘，例如最多30分鐘，最優(yōu)選小于30分鐘。本發(fā)明描述藥用組合物和藥物，它們由可高度擠壓的、快速分散片劑和可直接壓制成具有實用硬度和抗破碎和磨損的快速分散片劑的一種或多種活性成分組成。本發(fā)明還涉及藥用組合物和藥物，它們由包含一種或多種活性成分的、可高度擠壓的、快速分散粉末組成。可溶藥物的崩解體積可溶片劑或散劑易于崩解于大量水(或其它液體)中，適于患者使用。所得到的溶液應(yīng)具有不令患者討厭的粘稠度、顏色和味道。在一個實施方案中，藥物的崩解體積小于250ml，例如小于200ml，例如小于150ml，例如小于100ml。劑量劑量需求會隨著所用的具體藥物組合物、給藥途徑和要治療的具體受治療者而不同。理想地，要用本發(fā)明方法治療的患者應(yīng)該接受不超過最大可耐受劑量(MTD)的藥用有效量的化合物，MTD一般不高于出現(xiàn)抗藥性之前所需要的量。優(yōu)選考慮本領(lǐng)域所熟知的因素，包括用藥受治療者的類型；受治療者的年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)病況；給藥途徑；受治療者的肝腎功能；希望的效果；和所用的具體化合物，確定合適的給藥方案。劑量還可隨著治療而變化。例如，預(yù)防性治療和維持治療可包括包含約一半量的活性成分的劑量?？稍谡Ｖ委熤筮M(jìn)行維持治療，以保持健康和/或強(qiáng)壯骨骼，或預(yù)防疾病或病癥的復(fù)發(fā)。例如，對于風(fēng)濕病/關(guān)節(jié)炎患者，預(yù)防性治療可與接受皮質(zhì)類固醇治療的患者有關(guān)。這類治療可為在有限期間內(nèi)的治療或終生治療。鍶鍶的有效劑量包括至少300mg鍶，相當(dāng)于3.5mmol鍶。因此，鍶的劑量應(yīng)為3.5mmol至15mmol的量的鍶鹽。在優(yōu)選實施方案中，藥物劑量包括3.0-15mmol鍶，或例如4-12mmol，或例如5-10mmol鍶，或例如6-8mmol鍶，或例如6.5-7.5mmol鍶。根據(jù)本發(fā)明，例如，以至少兩種鍶鹽，例如碳酸鍶、氯化鍶或硅酸鍶給予鍶。根據(jù)藥用組合物所包含的鍶鹽，劑量可包括各種量的鍶鹽。也取決于水合水平，所述劑量可包含0.5g-2.2g碳酸鍶，或例如0.57g-2.7g硅酸鍶，或例如0.5-4g氯化鍶，在一個優(yōu)選實施方案中，劑量包含0.9g-4.0g氯化鍶六水合物。在包含兩種鍶鹽的實施方案中，劑量可包含各種量的、在關(guān)于鍶鹽的章節(jié)中所述的鍶鹽。鈣根據(jù)本發(fā)明，藥物劑量包含5-50mmol，或例如10-40mmol，或例如12.5-37.5mmol，或例如15-35mmol，或例如20-30mmol，或例如22.5-28mmol鈣。在一個實施方案中，劑量包含10-50mmol鈣。根據(jù)本發(fā)明藥物的每個劑量的相當(dāng)藥量包含200-2000mg鈣，或例如400mg-1600mg，或例如500mg-1500mg，或例如600mg-1400mg，或例如800mg-1200mg，或例如900mg-1100mg鈣。根據(jù)本發(fā)明的藥物的每個劑量優(yōu)選包含500mg-1500mg鈣，或例如750mg-1225mg鈣，或每個劑量含有例如900mg-1100mg鈣，例如約1000mg鈣。取決于鈣化合物的各種量的鈣鹽或鹽為例如0.5g-5.0g碳酸鈣，和0.95g-9.5g檸檬酸鈣，和0.8mg-8.5mg脫水二代磷酸鈣和0.5g-8g三代磷酸鈣。維生素D維生素D化合物的量可隨需要而變化。如下所述，少數(shù)患者不能耐受維生素D化合物，因此，可用含少量維生素D的藥物。在其它實施方案中，藥物可包含維生素D。根據(jù)本發(fā)明，每個劑量應(yīng)提供至少25，例如至少50，例如至少100，例如至少200，例如至少400IU的維生素D。根據(jù)本發(fā)明，每個劑量應(yīng)提供至多1000，例如至多800，例如至多600，例如至多400，例如至多200IU維生素D。如上所述，可采用具有適于藥物制備的維生素D，包括維生素D2，維生素D3及其類似物的效果的任何化合物。在一個實施方案中，藥物的劑量包含100-800IU維生素D化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物的劑量包含200-400IU維生素D化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，藥物的劑量包含200-400IU或5-12微克維生素D3(膽鈣化醇(cholecalciferoi))。準(zhǔn)確劑量取決于年齡、臨床評價、膳食、營養(yǎng)狀況和陽光的利用率。還預(yù)期，少數(shù)患者不能耐受維生素D化合物。這類小群體的實例是患有類肉瘤病或伯克氏病的患者，因此在這種特殊情況下，應(yīng)略去維生素D化合物。而且，由于膽鈣化醇在這些患者中改變代謝，所以不應(yīng)向腎功能降低的患者提供維生素D3(膽鈣化醇)。骨障礙對骨再生和變性的不適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)會導(dǎo)致骨障礙或代謝性骨疾病，引起骨弱化及隨之而來的骨折率增加。例如，包括軟骨和/或骨疾病和/或病癥在內(nèi)都導(dǎo)致受治療者的軟骨和/或骨代謝的不良調(diào)節(jié)，例如，骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨硬化病、骨質(zhì)減少和佩吉特氏病、惡性高鈣血癥、牙周病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周糜爛、骨營養(yǎng)不良、骨化性肌炎、強(qiáng)直性脊椎關(guān)節(jié)病、惡性高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)移(metastasis)引起的溶骨損害、骨轉(zhuǎn)移引起的骨疼痛、性類固醇激素缺乏引起的骨損失、類固醇激素治療引起的骨畸形、癌癥治療引起的骨畸形、骨軟化、Bechet氏病、骨肥厚、轉(zhuǎn)移性骨病、固定術(shù)引起的骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥，或糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松假神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征、自發(fā)性兒童骨質(zhì)疏松癥、創(chuàng)傷后骨折或無創(chuàng)傷(atraumatic)骨折、植入物不穩(wěn)定、需要加強(qiáng)肌肉組織和需要增加體重。治療根據(jù)本發(fā)明的藥物可用于治療或預(yù)防上述軟骨和骨疾病/障礙。疾病/障礙的治療包括減少疾病/障礙的癥狀，防止骨疾病/障礙的發(fā)展，或防止或抑制疾病/障礙的發(fā)展。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物用于治療和預(yù)防軟骨或骨疾病/障礙的藥物的制備。在第二個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的藥物的制備。預(yù)防和治療方法本發(fā)明的一方面涉及治療或預(yù)防的方法，它包括給予受治療者藥用有效量的包含至少兩種鍶鹽的藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療方法，它包括提供藥用有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物或藥物。在又一實施方案中，治療方法用于預(yù)防或治療軟骨或骨疾病/障礙。在第二個實施方案中，治療方法用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。在一個優(yōu)選實施方案中，治療方法包括給予每劑量3.5-15mmol鍶。根據(jù)本發(fā)明的方法，它還包括包含至少兩種鍶鹽和/或維生素D和/或鈣的根據(jù)本發(fā)明藥物的聯(lián)合給藥。聯(lián)合給藥是指可分別、相繼或同時給予的藥物。在一個實施方案中，所述方法包括提供包含鈣的藥物，其中鈣的給予與鍶的給予分開進(jìn)行。在一個實施方案中，先給予含鍶的藥物，例如在給予含鈣的藥物至少30分鐘前，例如至少45分鐘前，例如至少60分鐘前，例如至少90分鐘前，例如至少120分鐘前，例如至少180分鐘前，例如至少240分鐘前，例如至少300分鐘前，例如至少360分鐘前。在優(yōu)選實施方案中，在給予包含鈣的藥物之前至少7或更優(yōu)選至少8小時，給予含鍶的藥物。在第二個實施方案中，先給予含鍶的藥物，例如在給予含鈣藥物至多360分鐘前，例如至多300分鐘前，例如至多240分鐘前，例如至多180分鐘前，例如至多120分鐘前，例如至多90分鐘前，例如至多60分鐘前，例如至多45分鐘前，例如至多30分鐘。優(yōu)選在給予含鈣藥物至多10小時前，例如9或8小時前，給予鍶。在又一實施方案中，含鍶藥物與作為單獨藥物或作為組合藥物的維生素D化合物同時給予。圖的詳述圖1.如在實施例10中所述，對碳酸鍶和氯化鍶組合物進(jìn)行ICP-MS分析，得到84Sr信號。箭頭指向用于計算溶解速度的前曲線和最高值。實施例下列實施例說明而不限制本發(fā)明。實施例1100％碳酸鍶Re＝0.591038g碳酸鍶(7mmol)實施例275％碳酸鍶25％氯化鍶Re＝0.52778.50g碳酸鍶(5.3mmol)469.25g氯化鍶(1.7mmol)實施例350％碳酸鍶50％氯化鍶Re＝0.46519g碳酸鍶(3.5mmol)938.5g氯化鍶(3.5mmol)實施例475％氯化鍶25％碳酸鍶Re＝0.391,410g氯化鍶(5.3mmol)250g碳酸鍶(1.7mmol)實施例5100％氯化鍶Re＝0.3251,866g氯化鍶(7mmol)實施例61.33g氯化鍶(5mmol)0.74g碳酸鍶(5mmol)實施例71.33g氯化鍶六水合物(5mmol)0.74g碳酸鍶(5mmol)20μg維生素D3(膽鈣化醇)實施例8經(jīng)碳酸銨增溶的氯化鍶2.66g氯化鍶(10mmol)碳酸銨(增溶劑)實施例9經(jīng)碳酸鈉增溶的碳酸鍶1.48g碳酸鍶(10mmol)20μg維生素D3(膽鈣化醇)十水合碳酸鈉(增溶劑)實施例10經(jīng)電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)確定溶解速度。用ICP-MS將溶解度測量為相對于時間的鍶信號。用這種技術(shù)可追蹤元素的多種同位素，此處，84Sr、86Sr、87Sr和88Sr。根據(jù)本文上述實施例1-3，對鍶鹽進(jìn)行的測量示于表1。向樣品加入鹽酸溶液(0.1M)，然后通過蠕動泵使樣品迅速進(jìn)入ICP-MS裝置的原子化器。泵速為4.4ml/min。0.1M的鹽酸濃度等于胃中的HCl濃度。HCl溶液的溫度為37℃。結(jié)果追蹤與同位素84Sr相關(guān)的信號。實驗3中所得到的信號示于圖1中。通過分析前段曲線的斜度，得到化合物的溶解速度。第一條曲線代表實驗，第二條曲線代表裝置，因此，兩條曲線的斜度之間的差除以最高值用來計算溶解速度。發(fā)現(xiàn)鍶的溶解速度在三個實驗中區(qū)別不大。碳酸鍶和氯化鍶在鹽酸中的溶解速度非常高。平均溶解度測定為240+/-165mg鍶每秒。實施例11藥物配制為片劑氯化鍶中的鍶提供全部鍶的0.06％Re=30000+20mg511255mg=0.05872]]>用下列成分可配制1000片。成分碳酸鍶(58.75％Sr)510.64g3.46mol氯化鍶(32.5％Sr)615.38mg2.3mmol維生素D3*100.000IE/G1.1g(+10％OD)纖維素(微晶)(PhEur)52g甘露醇(PhEur)510.64g聚維酮(PhEur)25.60硬脂酸鎂(PhEur)5.50g片劑重量1106mg/片。鍶含量3.46mmol/片制品還采用96％乙醇(PhEur)230.40g包衣羥丙甲纖維素(PhEur)8.84g聚乙二醇600(PhEur)883mg包衣還采用96％乙醇(PhEur)81.37g水(純化的)19.53g*維生素D3組合物由下列成分組成(根據(jù)活性測出)膽鈣化醇(PhEur)2.9mg明膠(PhEur)0.26g蔗糖(PhEur)0.39g改良淀粉(FCC)0.20g中鏈甘油三酯(PhEur)0.21g鋁硅酸鈉(E554)2.9mg丁基羥基甲苯(PhEur)10.5mg水27.6mg總量1104mgPhEur(歐洲藥典)FCC(食品化學(xué)詞典)實施例12除所述組合物還包含2％ultramyl外，和實施例11一樣。實施例13除所述組合物包含2倍量的維生素D3，例如2.2g(+10％OD)外，和實施例11和12一樣。實施例14通過原子吸收光譜(AAS)，定量測量鍶。波長460.7nm火焰乙炔-二氮氧化物(dinitrogenoxid)氧化鑭溶液29.3gLa2O3+50mlkoncHCl+H2O至500ml標(biāo)準(zhǔn)1、2、3、4、5ppm的鍶標(biāo)準(zhǔn)溶液，作為包含10ml鑭溶液的50ml溶液。對10片稱重，確定平均重量(Wa)。粉碎片劑，稱出1.200克(雙份)。將粉碎的片劑原料轉(zhuǎn)移到100ml燒瓶(雙份)中，并向各燒瓶加入10mlH2O和10ml6MHCl。懸液經(jīng)煤氣火焰加熱。加熱30分鐘后，加入H2O至100ml。過濾溶液，制備在水中的2∶100的稀釋液。將2ml該溶液加至50ml燒瓶中，加入10ml氧化鑭溶液，加H2O至50ml。計算實施例15鍶片劑的溶解度材料USP裝置2，攪棒，50rpm.900ml01NHCl37℃高度底面之上2.5cm氧化鑭溶液29.3gLa2O3+50mlkoncHCl+H2O至500ml用6次獨立實驗進(jìn)行測定。將片劑分別浸入37℃、5ml0.1NHCl中，15分鐘后，從各管中取出5ml樣品，立即過濾樣品。用37℃、0.1NHCl代替這5ml樣品。將1ml經(jīng)過濾的樣品移至50ml燒瓶，加入10mlLa(II)溶液和0.1HCl至50ml。于實驗開始的30、45和60分鐘重復(fù)該程序。用實施例14中所述的原子吸收光譜(AAS)測量鍶含量。波長460，7nm火焰乙炔-二氮氧化物標(biāo)準(zhǔn)1、2、3、4、5ppm的鍶標(biāo)準(zhǔn)溶液，作為包含10ml鑭溶液的50ml溶液。計算實施例16如實施例15中所述測量實施例11中所述的片劑的溶解度。結(jié)果得出已溶鍶的百分比；括號內(nèi)的數(shù)字是得到的最高和高低值。15分鐘時，溶解的鍶為32.7％(25.5-38.4)。30分鐘時，溶解的鍶為41.7％(36.4-49.7)。45分鐘時，溶解的鍶為51.6％(44.3-58.8)。60分鐘時，溶解的鍶為60.7％(55.0-70.7)。實施例17片劑的實例包含3.5mmol鍶463mg碳酸鍶93mg氯化鍶297mgMCC100mg甘露醇12mg二氧化硅5mg硬脂酸鎂實施例18除含不同量的碳酸鍶和氯化鍶外，如實施例11或17中一樣配制片劑。下文的表1表示由SrCO3和SrCl2提供的鍶的百分比和含有3.5mol鍶的每片中的各組分的摩爾量。表1在又一實施例中，所述組合物還可包含實施例12和13中所述的組分。如實施例15中所述分析片劑的溶解度。權(quán)利要求1.一種包含至少兩種鍶鹽的藥用組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述組合物包含至少一種維生素D化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述至少兩種鍶鹽選自樟腦酸鍶、碳酸鍶、氯化鍶、檸檬酸鍶、乙磺酸鍶、富馬酸鍶、葡糖酸鍶、乳酸鍶、蘋果酸鍶、馬來酸鍶、丙二酸鍶、甲磺酸鍶、硝酸鍶、草酸鍶、磷酸鍶、硅酸鍶、琥珀酸鍶、硫酸鍶和酒石酸鍶。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的藥用組合物，其中所述至少兩種鍶鹽選自碳酸鍶、氯化鍶和硅酸鍶。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的藥用組合物，其中所述組合物包含碳酸鍶。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述組合物包含的氯化鍶選自SrCl2、SrCl2·2·H2O、SrCl2·6·H2O。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥用組合物，其中的氯化鍶是SrCl2·6·H2O。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的藥用組合物，其中所述組合物包含氯化鍶六水合物和碳酸鍶。9.根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項的藥用組合物，其中所述至少一種維生素D化合物是維生素D3。10.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的藥用組合物，其中所述組合物包含增溶劑。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥用組合物在制備用于預(yù)防或治療軟骨或骨障礙/疾病的藥物中的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。13.根據(jù)權(quán)利要求11-12中任一項的用途，其中所述藥物用于外周給藥。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述藥物用于口服給藥。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項的用途，其中45分鐘內(nèi)所釋放的鍶的量為至少40％。16.根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項的用途，其中所述藥物配制成片劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中的片劑是包衣片劑。18.根據(jù)權(quán)利要求11-17中任一項的用途，其中所述藥物被配制成控釋的。19.根據(jù)權(quán)利要求11-18中任一項的用途，其中所述藥物配制成可溶的藥物。20.根據(jù)權(quán)利要求11-19中任一項的用途，其中所述藥物是經(jīng)調(diào)味的飲料。21.根據(jù)權(quán)利要求11-20中任一項的用途，其中所述藥物劑量包含3.0-15mmol鍶。22.一種治療方法，它包括給予受治療者藥用有效量的權(quán)利要求11-21中任一項所定義的藥物。23.根據(jù)權(quán)利要求22的治療方法，它用于治療或預(yù)防軟骨或骨障礙/疾病。24.根據(jù)權(quán)利要求22的治療方法，它用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中每劑量提供3.0-15mmol鍶。26.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，它還包括給予含鈣藥物，其中鈣的給予與鍶的給予分開進(jìn)行。27.一種藥劑盒，它包括i)包含至少兩種鍶鹽的藥物，和ii)包含至少一種鈣鹽的藥物，其中所述組合物i)和ii)是分開的單位。28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥劑盒，其中所述藥物i)具有權(quán)利要求1-10中任一項所定義的藥用組合物的一種或多種特性。29.根據(jù)權(quán)利要求28-30中任一項的藥劑盒，其中所述藥物具有權(quán)利要求11-21中任一項所定義的藥物的一種或多種特性。全文摘要本發(fā)明涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即通過將兩種鍶鹽黃慧于一種藥用組合物中，得到非常有利的藥物動力學(xué)特性。本發(fā)明一方面涉及用作藥物的包含至少兩種鍶鹽的藥用組合物，且特別是用于治療和預(yù)防骨障礙例如骨質(zhì)疏松癥。所述組合物優(yōu)選包含碳酸鍶和氯化鍶。還可包含維生素D化合物，優(yōu)選維生素D文檔編號A61K33/24GK101018586SQ200580028370公開日2007年8月15日申請日期2005年6月24日優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日發(fā)明者J·N·H·克里斯坦森申請人:斯特朗廷公司