專利名稱：可直接壓制的磷酸三鈣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于直接壓制型片劑的磷酸三鈣。
背景技術(shù)：
磷酸三鈣在藥物應(yīng)用中廣泛地用作賦形劑。
確立了同時提供鈣和磷的礦物質(zhì)類膳食補(bǔ)充劑的價值的近期研究使人們對生產(chǎn)諸如片劑或囊片之類的口服制劑(包括咀嚼型口服制劑(諸如咀嚼片))給予了關(guān)注，其中磷酸三鈣是這些制劑中的主要成分。
然而，使用磷酸三鈣作為口服制劑主要成分的嘗試導(dǎo)致形成的片劑表現(xiàn)出不合乎要求的低硬度。此外，用磷酸三鈣制成的咀嚼片表現(xiàn)出令人不快的口感，這種感覺可描述為“砂礫感”或“粉質(zhì)感(chalky)”。
人們需要的是制造含有較高含量的磷酸三鈣并具有良好性質(zhì)(包括可接受的硬度)的口服制劑的方法。此外，如果這種片劑被設(shè)計成咀嚼片，則需要其具有可接受的感覺品質(zhì)，包括好的口感，而沒有砂礫感和粉質(zhì)感。
發(fā)明概述在第一個方面中，本發(fā)明涉及可壓制的磷酸三鈣團(tuán)聚體，該團(tuán)聚體包含磷酸三鈣顆粒，每一個所述顆粒都具有外表面；以及粘結(jié)劑，該粘結(jié)劑包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠，并且該粘結(jié)劑承載在至少一部分所述磷酸三鈣顆粒的至少一部分所述外表面上。
在第二個方面中，本發(fā)明涉及制造可壓制的磷酸三鈣團(tuán)聚體的方法，該方法包括對磷酸三鈣和粘結(jié)劑(包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠)的水溶液進(jìn)行噴霧干燥。
在第三個方面中，本發(fā)明涉及可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物，每100重量份(“pbw”)的所述組合物含有約20pbw到約80pbw的團(tuán)聚體，該團(tuán)聚體包含磷酸三鈣顆粒(每一個顆粒都具有外表面)和粘結(jié)劑(包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠)，所述粘結(jié)劑承載在至少一部分所述磷酸三鈣顆粒的至少一部分所述外表面上；約79pbw到約10pbw的除所述團(tuán)聚體以外的含鈣物質(zhì)的顆粒；約0.5pbw到約8pbw的崩解劑；以及約0.5pbw到約2pbw的潤滑劑。
在第四個方面中，本發(fā)明涉及制造鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物的口服制劑的方法，該方法包括對上述可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物進(jìn)行壓制。
在第五個方面中，本發(fā)明涉及一種鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物的口服制劑，該口服制劑是通過對上述可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物進(jìn)行壓制而制成的。
發(fā)明詳述和優(yōu)選實施方案任何滿足《美國藥典》(第26卷)(“USP/NF 26”)或《食品化學(xué)法典》(第5版)(由位于美國哥倫比亞特區(qū)華盛頓市的美國國家科學(xué)院出版)(“FCC(第5版)”)規(guī)定的磷酸三鈣都適于用作本發(fā)明團(tuán)聚體的成分。在一個實施方案中，磷酸三鈣表現(xiàn)出這樣的粒度分布其中少于或等于2重量％(“wt％”)、更通常為少于或等于0.6wt％的顆粒，具有大于140目(約100μm)的粒徑，并且少于或等于5wt％、更通常為少于或等于2wt％的顆粒，具有小于325目(約50μm)的粒徑。
本文中所使用的術(shù)語“粘結(jié)劑”是指能夠?qū)⒈景l(fā)明組合物中的酸性成分和堿性成分的混合物緊密地結(jié)合成結(jié)實的粘結(jié)塊的物質(zhì)。合適的粘結(jié)劑化合物包括(例如)聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾豆膠、阿拉伯膠、黃芪膠、明膠、多糖(例如葡萄糖和蔗糖)、淀粉、預(yù)糊化淀粉、鹿角菜膠和纖維素類物質(zhì)、以及上述任何物質(zhì)的混合物，所述纖維素類物質(zhì)包括甲基纖維素和羧甲基纖維素、以及羥基烷基纖維素化合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素)。
在一個實施方案中，使用聚乙烯吡咯烷酮作為粘結(jié)劑。合適的聚乙烯吡咯烷酮是平均分子量大于或等于約30,000的那些聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮粘結(jié)劑的平均分子量(Mw)約大于60,000或等于約60,000，更通常大于或等于約80,000。
在另一個實施方案中，使用瓜爾豆膠、改性的瓜爾豆膠或它們的混合物作為粘結(jié)劑。瓜爾豆膠是指豆科植物瓜爾豆的研磨胚乳的水溶性部分。該瓜爾豆膠由(1，4)-β-D-吡喃甘露糖基單元與α-D-吡喃半乳糖基單元通過(1，6)鍵連接而形成的直鏈構(gòu)成，并且D-半乳糖與D-甘露糖的比例為約1∶2。瓜爾豆膠可以形成為可分散于熱水或冷水中的白色粉末形式。改性的瓜爾豆膠包括(例如)羧甲基瓜膠、羧甲基羥丙基瓜膠、陽離子型羥丙基瓜膠、羥基烷基瓜膠(包括羥乙基瓜膠、羥丙基瓜膠、羥丁基瓜膠以及烷基碳原子數(shù)更高的羥基烷基瓜膠)和羧基烷基瓜膠(包括羧甲基瓜膠、羧丙基瓜膠、羧丁基瓜膠以及烷基碳原子數(shù)更高的羧基烷基瓜膠)。合適的瓜爾豆膠是下述這樣的瓜爾豆膠和改性的瓜爾豆膠其滿足FCC(第5版)的規(guī)定并形成粘度足夠低的溶液，從而使其能夠用于噴霧干燥的方法中。在一個實施方案中，瓜爾豆膠的平均分子量小于或等于約2,000,000道爾頓，更通常的是其平均分子量為約200,000道爾頓到約2,000道爾頓。
在一個實施方案中，每100pbw的本發(fā)明的團(tuán)聚體含有約90pbw到約99pbw、更通常為約93pbw到約98pbw、甚至更通常為約95pbw到約97pbw的磷酸三鈣；以及約10pbw到約1pbw、更通常為約7pbw到約2pbw、甚至更通常為約5pbw到3pbw的粘結(jié)劑。
磷酸三鈣和粘結(jié)劑的團(tuán)聚體可通過任何合適的團(tuán)聚技術(shù)來制備，該團(tuán)聚技術(shù)包括攪拌團(tuán)聚技術(shù)(例如流化床干燥和高剪切混合)、加壓團(tuán)聚技術(shù)(例如壓制)或噴霧團(tuán)聚技術(shù)(例如噴霧干燥)。
在一個實施方案中，磷酸三鈣和粘結(jié)劑的團(tuán)聚體是通過對磷酸三鈣和粘結(jié)劑的水溶液進(jìn)行噴霧干燥而制成的。
在一個實施方案中，團(tuán)聚體顆粒表現(xiàn)出這樣的粒度分布其中少于或等于65重量％(“wt％”)、更通常為90wt％的顆粒具有大于325目(約50μm)的粒徑，并且少于或等于10wt％、更通常為2wt％的顆粒具有小于60目(約200μm)的粒徑。
磷酸三鈣和粘結(jié)劑的團(tuán)聚體可以與其它成分(例如含鈣物質(zhì)的顆粒、潤滑劑、崩解劑和助流劑)混合，從而形成合適的混合物，以便提供本發(fā)明的可直接壓制的磷酸三鈣組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物還包含一種或多種除本發(fā)明的團(tuán)聚體以外的含鈣物質(zhì)的顆粒。合適的含鈣物質(zhì)包括鈣鰲合物(例如蛋白鈣)和鈣鹽(例如碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸三鈣或二水磷酸二鈣或無水磷酸二鈣、以及檸檬酸蘋果酸鈣)。
在一個實施方案中，所述組合物所包含的磷酸三鈣顆粒表現(xiàn)出這樣的粒度分布其中少于或等于15wt％、更通常為2.6wt％的顆粒具有大于40目(約300μm)的粒徑，并且少于或等于5wt％、更通常為0.9wt％的顆粒具有小于325目(約50μm)的粒徑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物還包含潤滑劑。本文中所使用的術(shù)語“潤滑劑”是指能夠減少本發(fā)明的組合物與裝置表面之間的摩擦的物質(zhì)，所述裝置用于將組合物緊密地壓成壓制品。合適的潤滑劑包括(例如)脂肪酸(諸如軟脂酸、硬脂酸和油酸)、氫化植物油、脂肪酸的甘油三酯、脂肪酸的金屬鹽(例如硬脂酸鋅和硬脂酸鎂)、乙二醇(諸如聚乙二醇)和白云母、以及它們的混合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物的潤滑劑成分包含硬脂酸鎂。
在一個實施方案中，每100pbw的本發(fā)明組合物含有約0.05pbw到約5pbw、更通常為約0.1pbw到3pbw、甚至更通常為約0.2pbw到約2pbw的潤滑劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明的可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物還包含崩解劑。本文中所使用的術(shù)語“崩解劑”是指基本不溶于水，但在水中可膨脹的物質(zhì)。崩解劑有助于加速本發(fā)明組合物的壓制品在水性介質(zhì)中崩解和溶解。任何可藥用的化合物只要其基本不溶于水，但在水中可膨脹，從而加速壓制品(例如，由本發(fā)明的組合物制成的片劑)在水性介質(zhì)中的崩解和溶解，那么這種化合物就適于用作本發(fā)明組合物的崩解劑。合適的崩解劑包括(例如)羧甲基纖維素納、淀粉、微晶纖維素、大豆蛋白、海藻酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(也稱之為交聯(lián)聚維酮)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(也稱之為交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、以及它們的混合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物的崩解劑包含交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
在一個實施方案中，每100pbw的本發(fā)明組合物含有約0.05pbw到約5pbw、更通常為約0.1pbw到約4pbw的崩解劑。
在一個實施方案中，每100pbw的所述可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物含有以下成分約15pbw到約75pbw、更通常為約30pbw到約60pbw的本發(fā)明的團(tuán)聚體；約85pbw到約25pbw、更通常為約70pbw到約40pbw的除所述團(tuán)聚體之外的含鈣物質(zhì)(通常為磷酸三鈣)的顆粒；約0.05pbw到約5pbw、更通常為約0.1pbw到約4pbw的崩解劑；以及約0.05pbw到約5pbw、更通常為約0.1pbw到約3、甚至更通常為約0.2pbw到2pbw的潤滑劑。
本發(fā)明的可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物可用來通過常規(guī)方法(例如使用壓片機(jī))生產(chǎn)成品口服制劑(例如片劑和囊片)，并且防止裂片(capping)。
本發(fā)明的口服制劑表現(xiàn)出高硬度、低脆度和良好的崩解性。本發(fā)明的咀嚼片制劑表現(xiàn)出好的口感和很少的粉質(zhì)感及砂礫感。
本文所述的硬度是由Schleuniger 2E型片劑硬度測試儀來測量。
在一個實施方案中，本發(fā)明的口服制劑所表現(xiàn)出的硬度高于或等于15千克力(“kp”)，更通常為約20kp到約30kp，甚至更通常為約24kp到約28kp。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的口服制劑是咀嚼片，其所表現(xiàn)出的硬度高于或等于10kp，更通常為約12kp到約22kp，甚至更通常為約14kp到16kp。
本文所述的脆度是根據(jù)美國藥典1216片劑脆度測試方法(USP25)來測量，并以磨損率來表示。在一個實施方案中，本發(fā)明的口服制劑所表現(xiàn)出的脆度低于1％，更通常低于約0.6％，甚至更通常低于約0.2％。
本文所述的“崩解”性質(zhì)是根據(jù)美國藥典試驗方法No.701(USP26)來測量，并以時間(單位為秒)來表示，亦即，使用特定儀器，當(dāng)片劑浸入37±2℃的水中時該片劑崩解成能通過試驗篩網(wǎng)的較小碎片所用的時間。在一個實施方案中，本發(fā)明的口服制劑所表現(xiàn)出的崩解時間為90秒，更通常小于60秒。
本文所述的術(shù)語“裂片”是指在壓制后由片劑碎片的分離或片體分層而損失了片劑的物理完整性。
實施例1-3實施例1-3中的每種可壓制的磷酸三鈣團(tuán)聚體都是通過對漿料進(jìn)行噴霧干燥而制成的，每100pbw的所述漿料含有33.6pbw的磷酸三鈣(“TCP”)顆粒、64.2pbw的水和2.2pbw的聚乙烯吡咯烷酮K30(“PVP30”)、聚乙烯吡咯烷酮K90(“PVP90”)或瓜爾豆膠三種粘結(jié)劑中的一種。
在Niro Mobile Minor實驗室級的噴霧干燥器中，使用以下條件進(jìn)行噴霧干燥

在下表I中列出磷酸三鈣顆粒和每一種團(tuán)聚體的粒度分布。
表I

實施例1B-3B和對比例C1B將實施例1-3的團(tuán)聚體與磷酸三鈣、崩解劑(AC-DI-SOL，由FMC生物聚合物公司制造)以及潤滑劑(硬脂酸鎂)按照下表II列出的相對含量(每個含量都表示為每100pbw制劑中相應(yīng)成分的pbw)混合，從而制出對比例C1B以及實施例1B、2B和3B的可直接壓制的制劑。
表II

實施例1C-3C和對比例C1C將對比例C1B和實施例1B、2B和3B中的每一種可直接壓制的組合物均在壓片機(jī)(Manesty Betapress)的0.312英寸×0.750英寸的圓柱形模子中進(jìn)行壓制，從而制成對比例C1C和實施例1C、2C和3C中的片劑。
使用Schleuniger 2E型片劑硬度測試儀來測量所述片劑的硬度，并以千克力(kp)來表示。
所述片劑的脆度是根據(jù)美國藥典1216片劑脆度測試方法(USP25)來測量，并以磨損率％來表示。
所述片劑的崩解性質(zhì)是根據(jù)美國藥典試驗方法No.701(USP 26)來測量，并以時間(單位為秒)來表示，亦即，使用特定儀器，當(dāng)片劑浸入37±2℃的水中該片劑崩解成能通過試驗篩網(wǎng)的較小碎片所用的時間。
在下表III-IV中，列出了在不同的片劑制備條件下，對比例C1C和實施例1C、2C和3C中的每一個的片劑制備條件、裂片率％和片劑性質(zhì)(即厚度、硬度、脆度和崩解時間)。
表III

表IV

表V

表VI

結(jié)果表明，含有本發(fā)明的磷酸三鈣團(tuán)聚體的片劑與使用常規(guī)的磷酸三鈣所制成的類似片劑相比，其硬度增加。
實施例4
通過混合以下成分來制得實施例4A的可直接壓制的組合物45.41pbw的根據(jù)上述實施例3所述的方法而制成的團(tuán)聚體；47.68pbw的TRI-TABTM磷酸三鈣(得自Rhodia公司)；4.01pbw的附加粘結(jié)劑(羧甲基纖維素(PH102)，得自FMC公司)；0.17pbw的維生素D3100；2.02pbw的崩解劑(“AC-DI-SOL”，得自FMC公司)；0.24pbw的十二烷基硫酸鈉，NF21(SLS，Stepanol WA-100(得自Stepan公司))；以及0.48pbw的潤滑劑(硬脂酸鎂)。
使用0.312英寸×0.750英寸囊片沖頭(caplet punch)在壓片機(jī)(Manesty Betapress)中，將實施例4A的混合物進(jìn)行壓制，從而制成實施例4B的囊片。
實施例4B的囊片的硬度、厚度、脆度、裂片率和崩解時間中的每一種性質(zhì)都按照上述實施例1C-3C和對比例C1C所述的方法來進(jìn)行測試。片劑制備條件和測試結(jié)果都列于下表VII中。
表VII

實施例5實施例5的每一個咀嚼片的公稱直徑均為5/8英寸，公稱厚度均為0.3英寸，公稱質(zhì)量均為2000mg，這些咀嚼片是使用5/8英寸的圓平面工具在壓片機(jī)(“D”Express Press)中對以下的混合物進(jìn)行壓制而制成的42.59pbw的根據(jù)上述實施例1所列的方法而制成的團(tuán)聚體；51.69pbw的附加粘結(jié)劑(Xylitab 200(得自Danisco公司))；1.74pbw的矯味劑(SD Cherry N&A(得自Virginia Dare公司))；1.74pbw的Prosweet#875(得自Virginia Dare公司)；0.16pbw的AspartameTM(得自Searle公司)；以及2.06pbw的硬脂酸鎂。
根據(jù)上面實施例1C-3C和對比例C1C中所述的方法測得實施例5的片劑的硬度為12.5kp。
在非正式的嘗味試驗中，發(fā)現(xiàn)實施例5的片劑具有最少的砂礫感和粉質(zhì)感。
權(quán)利要求
1.一種可壓制的磷酸三鈣團(tuán)聚體，該團(tuán)聚體含有磷酸三鈣顆粒和粘結(jié)劑，每一個所述的磷酸三鈣顆粒都具有外表面，而所述的粘結(jié)劑包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠，并且所述粘結(jié)劑承載在至少一部分所述磷酸三鈣顆粒的至少一部分所述外表面上。
2.權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中所述的粘結(jié)劑中所含的聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量大于或等于約30,000。
3.權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中所述的粘結(jié)劑包含瓜爾豆膠、改性的瓜爾豆膠或它們的混合物。
4.權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中每100 pbw的所述團(tuán)聚體含有約90 pbw到約99 pbw的所述磷酸三鈣；以及約10 pbw到約1 pbw的所述粘結(jié)劑。
5.權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中所述的團(tuán)聚體為具有如下粒度分布的顆粒形式其中少于或等于65重量％的所述顆粒具有大于325目的粒徑，并且少于或等于10重量％的所述顆粒具有小于60目的粒徑。
6.一種制造可壓制的磷酸三鈣團(tuán)聚體的方法，該方法包括將磷酸三鈣和粘結(jié)劑的水溶液進(jìn)行噴霧干燥，所述粘結(jié)劑包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠。
7.一種可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物，每100重量份(“pbw”)的所述組合物含有約20 pbw到約80 pbw的團(tuán)聚體，所述團(tuán)聚體含有磷酸三鈣顆粒和粘結(jié)劑，并且每個所述的磷酸三鈣顆粒都具有外表面，而所述的粘結(jié)劑包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠，并且所述的粘結(jié)劑承載在至少一部分所述磷酸三鈣顆粒的至少一部分所述外表面上；約79 pbw到約10 pbw的一種或多種除所述團(tuán)聚體之外的含鈣物質(zhì)的顆粒；約0.5 pbw到約8 pbw的崩解劑；以及約0.5 pbw到約2 pbw的潤滑劑。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的一種或多種除所述團(tuán)聚體之外的含鈣物質(zhì)的顆粒選自鈣螯合物、鈣鹽或它們的混合物。
9.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的一種或多種除所述團(tuán)聚體之外的含鈣物質(zhì)的顆粒含有具有如下粒度分布的磷酸三鈣顆粒其中少于或等于15重量％的所述顆粒具有大于40目的粒徑，并且少于或等于5重量％的所述顆粒具有小于325目的粒徑。
10.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的潤滑劑選自脂肪酸、氫化植物油、脂肪酸的甘油三酯、脂肪酸的金屬鹽、乙二醇、白云母以及它們的混合物。
11.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的崩解劑選自羧甲基纖維素納、淀粉、微晶纖維素、大豆蛋白、海藻酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及它們的混合物。
12.一種制造鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物的口服制劑的方法，該方法包括對權(quán)利要求7所述的可直接壓制的鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物進(jìn)行壓制。
13.一種鈣類膳食補(bǔ)充劑組合物的口服制劑，該口服制劑是通過對權(quán)利要求7所述的組合物進(jìn)行壓制而制成的。
14.權(quán)利要求13所述的口服制劑，其中該口服制劑具有大于或等于10千克力的硬度。
15.權(quán)利要求13所述的口服制劑，其中該口服制劑具有大于或等于15千克力的硬度。
16.權(quán)利要求13所述的口服制劑，其中該口服制劑具有小于1％的脆度。
17.權(quán)利要求13所述的口服制劑，其中根據(jù)美國藥典試驗方法No.701(USP 26)所測得的所述口服制劑的崩解時間小于90秒。
全文摘要
本發(fā)明的可壓制的磷酸三鈣團(tuán)聚體含有磷酸三鈣顆粒和粘結(jié)劑，每一個所述磷酸三鈣顆粒都具有外表面，而所述的粘結(jié)劑包含聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜膠或瓜爾豆膠，并且該粘結(jié)劑承載在至少一部分所述磷酸三鈣顆粒的至少一部分所述外表面上。
文檔編號A61K9/32GK1964701SQ200580014462
公開日2007年5月16日 申請日期2005年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月4日
發(fā)明者劉易斯·羅·亨德里克斯, 吉爾·瑪麗·喬賓斯, 韋恩·卡馬科 申請人:羅迪亞公司