專(zhuān)利名稱(chēng)：使用非抗菌四環(huán)素制劑治療主動(dòng)脈狹窄的方法
4吏用非抗菌四環(huán)素制劑治療主動(dòng)樂(lè)^狹窄的方法
背景技術(shù)：
主動(dòng)脈瓣4巴心臟的左下室(心室)連接到身體的最大動(dòng)脈即主 動(dòng)脈上。主動(dòng)脈狹窄，也稱(chēng)為主動(dòng)脈瓣狹窄，是指動(dòng)脈瓣變得狹窄 的情形。這種變窄妨礙主動(dòng)脈瓣完全張開(kāi)，這會(huì)阻礙血液從心臟流 入主動(dòng)脈并流到身體的其他部分。其結(jié)果為，心臟每次博動(dòng)時(shí)泵出
4交少的血'液，且4交少的血液到達(dá)身體各部分。
主動(dòng)脈狹窄可以是輕度、中度或重度的。癥狀可包括疲勞、頭 暈、胸痛或胸悶、昏厥、呼吸短促、心悸、心雜音、或者踝或足腫 脹。如果不治療，主動(dòng)脈狹窄會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟問(wèn)題，包括心力衰 竭以及猝死。
主動(dòng)"永狹窄的可選治療方法包4舌外^+和/或藥物治療。在4艮少的 情況下，使用末端帶有氣嚢的柔軟細(xì)管(導(dǎo)管)可以展寬動(dòng)脈瓣的 開(kāi)口。在這種手術(shù)中(瓣膜成形術(shù))，導(dǎo)管被引導(dǎo)經(jīng)肘或腹股溝內(nèi) 的血管進(jìn)入主動(dòng)樂(lè);R瓣。 一旦到達(dá)適當(dāng)?shù)?立置，氣嚢一皮充氣而展開(kāi)主 動(dòng)月永瓣，隨后氣嚢一皮;故氣并移出。
遺憾的是，瓣膜成形術(shù)只提供暫時(shí)的緩解，而變窄最終還會(huì)再 發(fā)生。在這種手術(shù)過(guò)程中，并發(fā)癥的危險(xiǎn)很高，例如患中風(fēng)。
外科瓣膜置換術(shù)是目前可用的另 一種外科治療的選沖奪方案。在 這種手術(shù)中，用人工瓣膜置換損壞的主動(dòng)月永瓣。所-使用的一種類(lèi)型 的瓣膜(4幾械的)是用金屬以及合成材料制成的。所4吏用的另一種類(lèi)型的人工瓣膜是用動(dòng)物組織(異種移植)或人組織(同種移植) 制成的。
外科瓣膜置換術(shù)也具有4艮高的風(fēng)險(xiǎn)，例如感染，而且要求病人 在術(shù)后服用血液稀釋劑(薄血藥)，而且有時(shí)病人在余生中要一直 月良用這種血液稀釋劑。還有許多人由于太虛弱或其他原因而不希望 經(jīng)歷這類(lèi)危險(xiǎn)的外科手術(shù)。
目前可獲得的藥物治療只是用來(lái)減輕主動(dòng)脈狹窄的癥狀。然 而，目前可獲得的藥物治療不能張開(kāi)該狹窄部分或者阻止心臟肌肉 問(wèn)題的產(chǎn)生。
因此，針對(duì)主動(dòng)脈狹窄的現(xiàn)有^支術(shù)的治療是有限的，并且不能 做到無(wú)副作用。需要有新的、可替代的以及更完備的治療主動(dòng)脈狹 窄的技術(shù)。
化合物四環(huán)素是抗生素類(lèi)化合物中的成員，它們是指四環(huán)素 類(lèi)、四環(huán)素化合物、四環(huán)素書(shū)于生物等。4匕合物四環(huán)素具有下面的通
結(jié)構(gòu)A
四環(huán)素母體環(huán)的系統(tǒng)編號(hào)如下:四環(huán)素，以及土霉素和金霉素衍生物，是天然存在的，并且是 熟知的抗生素。在不石皮壞其抗生性能下，可以對(duì)天然的四環(huán)素加以 修飾，雖然必須保留某些元素。修飾可以是也可以不是針對(duì)基本的
四環(huán)素結(jié)構(gòu)而作出的，這些i務(wù)飾已經(jīng)由Mitscher在rAe c/^w/Wry o/ re raqyc/z'"^, Chapter 6， Marcel Dekker, Publishers, New York( 1978 ) 一文中綜述。才艮l居Mitscher的，見(jiàn)點(diǎn)，可以調(diào)整四環(huán)素環(huán)系鄉(xiāng)克的5-9 位的取代基，而不完全散失抗生性能。
然而，改變基本環(huán)系統(tǒng)或在4位與10-12a位的一個(gè)或多個(gè)位置 的取代基的置換，通常導(dǎo)致抗」微生物活性顯著減小或?qū)嶋H上沒(méi)有抗 孩丈生物活性的合成四環(huán)素?；瘜W(xué)^f務(wù)飾的非抗菌四環(huán)素(下文稱(chēng)CMT) 的一些實(shí)例為4-去二曱氨基四環(huán)素、4-去二甲氨基山環(huán)素(6-去 曱基-6-脫氧-4-去二曱氨基四環(huán)素)、4-去二甲氨基米諾環(huán)素(7-二 甲氨基-6-去甲基-6-脫氧-4-去二甲氨基四環(huán)素)、以及4-去二甲氨基 強(qiáng)力霉素(5-羥基-6-脫氧-4-去二曱氨基四環(huán)素)。
除了它們的抗微生物性能外，四環(huán)素已經(jīng)被披露具有許多其他 用途。例如，還獲知四環(huán)素能通過(guò)非:阮生才幾制來(lái)4中制由哺乳動(dòng)物(包 括人)細(xì)胞和組織產(chǎn)生的膠原蛋白破壞酶的活性。這類(lèi)酶包括基質(zhì) 金屬蛋白酶(MMP),其包括:月交原酶(MMP-1、 MMP-8以及 MMP-13 )、明月交酶(MMP-2和MMP-9 )，以及其他酶(例如MMP-12、 MMP-14)。參見(jiàn)Golub等人，乂 20:12-23 (1985); Golub
等人，Ora/S/o/. 2:297-322 (1991);美國(guó)專(zhuān)利4 666
897; 4 704 383; 4 935 411及4 935 412。同才羊，已一、口四環(huán)素能承卩制哺乳動(dòng)物骨骼肌內(nèi)的消耗以及蛋白質(zhì)降解(美國(guó)專(zhuān)利5 045 538 )、抑 制可誘導(dǎo)的NO合酶(美國(guó)專(zhuān)利6 043 231和5 523 297 )、以及磷脂 酵A2 (美國(guó)專(zhuān)矛J 5 789 395和5 919 775 ),并肯^t曾力口噴享'L動(dòng)沖勿纟田月包 中IL-10的生成。這些性能使得四環(huán)素在治療許多疾病中大有用處。
本發(fā)明的目的是提供一種治療主動(dòng)脈狹窄的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)這些以及其他目的。本發(fā)明是 用于在需要時(shí)治療哺乳動(dòng)物主動(dòng)脈狹窄的方法。該方法包括給予哺 乳動(dòng)物有效量的非抗菌四環(huán)素制劑。
在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，該非抗菌四環(huán)素制劑是非抗菌量的 抗菌四環(huán)素。在另一實(shí)施方式中，非抗菌四環(huán)素制劑是非抗菌四環(huán)素。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及通過(guò)纟會(huì)予非抗菌四環(huán)素制劑來(lái)治療主動(dòng)"永狹窄。在 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，非抗菌四環(huán)素制劑是以非抗菌量給予的 抗菌四環(huán)素化合物，將在下文進(jìn)行討論。對(duì)于這個(gè)實(shí)施方式，四環(huán) 素可以是具有臨床上明顯抗菌活性的4壬4可四環(huán)素。
抗菌四環(huán)素的一些例子包4舌四環(huán)素，以及天然存在的5-OH(氧 四環(huán)素，例如土霉素)以及7-Cl (氯四環(huán)素，例如金霉素)的書(shū)亍 生物。半合成四環(huán)素，包^^舌例如強(qiáng)力霉素、米i若環(huán)素以及山環(huán)素， 也可以用于這種實(shí)施方式。實(shí)例也包括:地美環(huán)素以及賴(lài)甲環(huán)素。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，非抗菌四環(huán)素制劑是非抗菌四環(huán)通過(guò)前述化學(xué)〗'務(wù)飾其抗生活性纟皮基本或完全消除。例如，在4和
10-12a的一個(gè)或多個(gè)^立置^^修飾。
非抗生四環(huán)素化合物優(yōu)選不具有相當(dāng)于強(qiáng)力霉素那樣的抗生 活性，除非該非抗生四環(huán)素的濃度比強(qiáng)力霉素至少高約10倍，優(yōu) 選為至少約25 4咅。
一個(gè)這樣的化學(xué)修飾的非抗菌四環(huán)素(CMT)的組包括任〗可的 4-去二甲氨基四環(huán)素衍生物，例如，4-去二甲氨基四環(huán)素(CMT-l)、 6-去曱基-6-脫氧-4-去(二甲氨基)四環(huán)素(CMT-3)、 4-去二甲氨基 強(qiáng)力霉素(CMT-8)以及4-去二曱氨基米諾環(huán)素(CMT-10)。
一些適合的4-去二曱氨基四環(huán)素衍生物的例子包括下面的通 式(I )至(IV ):
通式(I )
結(jié)構(gòu)A代表4-去二曱氨基山環(huán)素(CMT-3 )的衍生物
<formula>formula see original document page 7</formula>結(jié)構(gòu)A
其中各種情形中的R7、 R8和R9具有如下含義:
R7 R8 R9
疊氮基 S
二曱氨基 氫 疊氮基氫氫疊氮基
二曱氨基氫氨基
酰氨基氫氫
氨基氫硝基
氫氫(N,N 二甲基)甘氨酰氨基
氨基氫氨基
氫氫乙氧基硫代羰基硫
二曱氨基氫酰氨基
二甲氨基氫重氮
二曱氨基氯氨基
氫氯氨基
氨基氯氨基
酰氨基氯酰氨基
氨基氯氫
酰氨基氯氫
單烷基氨基氯氨基
硝基氯氨基
二曱氨基氯酰氨基
二甲氨基氯二曱氨基
酰氨基氫氫
氫氫酰氨基
(CMT-301 )溴基氫氫
(CMT-302 )硝基氫氫
(CMT-303 )氫氫硝基
(CMT-304 )乙酰氨基氫氫
(CMT-305 )氫氫乙酰氨基
(CMT-306 )氫氫二曱氨基
(CMT-307 )氨基氫氫
(CMT-308 )氫氫氨基
(CMT-309 )氫氫二甲氨基乙酰氨基(CMT-310) 二曱氨基 氫 氫
(CMT-311) 氫 氫 棕櫚酰胺
通式ni)
結(jié)構(gòu)B至E代表4-去二曱氨基強(qiáng)力霉素(CMT-8)衍生物
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
疊氮基
二曱氨基
氫
二甲氨基
酰氨基
氫
氨基
氨基 氫
二甲氨基
乙氧基艱u代羰基硫
二甲氨基
氨基
酰氨基
(CMT-801 ) (CMT-802 ) (CMT-803 ) (CMT-804 ) (CMT-805 ) (CMT-806 )
氨基 酰氨基 單烷基氨基 硝基
氫
疊氮基 疊氮基 氨基 氫
酰氨基 硝基
(N,N-二曱基)甘氨酰 氨基 氨基
乙氧基石危代羰差、硫
酰氨基
重氮
氫
氫
氨基
氨基
酰氨基
氨基
氫
氫
氨基 氨基
乙酰氨基/乙酰氨基
二甲氨基乙酰氨基
棕櫚酰胺
硝基
氨基
二甲氨基
氪氫氪氫氪氫氯氬 氫氫氫氫氫氫氯氯氯氯氯氯氯氯氫氪氫氬氫氫<formula>formula see original document page 11</formula>
通式an)
結(jié)構(gòu)F代表4-去二甲氨基米諾環(huán)素(CMT-10)的衍生物<formula>formula see original document page 11</formula>
結(jié)構(gòu)F
其中R8是氪或囟素，R9選自由硝基(CMT-1002)、 ( N,N-二 曱基)甘氨酰氨基、乙氧基好i/R^炭基石克(Ethoxythiocarbonylthio ) 組成的組中。與結(jié)構(gòu)F有關(guān)的化合物具有7-三甲胺基團(tuán)而不是7-二曱氨基基團(tuán)，即，7-三甲氨基山環(huán)素(CMT-1001 ),以及
通式(IV )
<formula>formula see original document page 11</formula>結(jié)構(gòu)G
CONHCH2-吡咯烷-1陽(yáng)基 CONHCH2-哌啶.1 -基 CONHCH,;^#-1 -基
(CMT-807 ) (CMT-808 ) (CMT-809 )
氪氫氬
氬氫氫
氪氫氫<formula>formula see original document page 12</formula>用于本發(fā)明目的的其他CMT包4舌4-去二曱氨基四環(huán)素 (CMT-1 )、四環(huán)素腈(CMT-2 )、 4-去二曱氨基氯四環(huán)素(CMT-4 )、 4-去二甲氨基-4-羥基四環(huán)素(CMT-6)、 2a-去羥基-4-去二曱氨基四
氨基
硝基
疊氮基
二曱氨基
氫
氫
氫
溴基
二曱氨基
酰氨基
氫
氨基 氫
氨基
二甲氨基 氫
二甲氨基
二甲氨基
二甲氨基
氨基
酰氨基
氫
氨基 酰氨基 單烷基氨基 竭基
疊氮基
氨基
疊氮基
硝基
氫
氨基
酰氨基 硝基
(N,N-二曱基)甘氨酰氨基
氫氫氫氬氫氫氫氫氫氫氫氫氫氫氬氫氫氫氯氯氯氯氯氯氯氯
克
石乂
基
羰
代
基基基 基
基 氧氨氨基基氨基 基基
氨氫乙甲酰氨氨酰氨氪氪氨氨環(huán)素(CMT-7 )以及l(fā)-脫氧-12a-去羥基-4-去二甲氨基四環(huán)素 (CMT-9 )。
例子可以從專(zhuān)利PCT/USOl/16272中找到。將所有這些普通和特異 的化合物以引用的方式包含在本文中。
利用本領(lǐng)域已知的方法可以制出這些化學(xué)fl"飾的四環(huán)素。例 如,參考Mitscher, LA.， 77ze C7zew/s^y f/ze 7^rac_yc//we Jw"6/Wos1, Marcel Dekker， New York (1978)， Ch.6,以及美國(guó)專(zhuān)利4 704 383和5 532 227。
本發(fā)明也包括上面披露的化合物的藥用鹽。本發(fā)明包括本文描 述的4-去二曱氨基四環(huán)素化合物的鹽，包括酸加成鹽和金屬鹽。這 些鹽通過(guò)熟知的方法制成。"藥用鹽"是指基本上對(duì)化合物毒性無(wú) 貢獻(xiàn)的鹽。
一些適合的鹽的實(shí)例包括^咸性四環(huán)素4b合物與無(wú)枳清吏例力口鹽 酸、氫石典酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、^f酸和石危酸的鹽，以及與有 才幾酸例如酒石酸、乙酸、檸4蒙酸、羥基丁二酸、苯甲酸、乙醇酸、 葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(例如對(duì)曱苯石黃酸)的鹽 等。堿性四環(huán)素化合物的適用鹽的一些實(shí)例包括諸如氬氧化鈉、氳 氧^f匕鉀以及氳氧化4妄的石咸。
制備好后，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法方便地提純本發(fā)明 的新化合物。 一些適用的例子包括從適合溶劑的結(jié)晶或者分配柱色語(yǔ)法。
用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選藥用成分包括在適合的藥用載體或 賦形劑中的四環(huán)素化合物的組合，這些藥用載體或賦形劑是本領(lǐng)域 技術(shù)人員所了解的。載體和賦形劑的例子包括淀粉、乳品、糖、一些種類(lèi)的粘土、明膠、硬脂酸或其鹽、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、滑石、 才直物油脂或油、初t力交以及二醇。
本發(fā)明的四環(huán)素化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，通常是全 身給藥。全身給藥可以是腸內(nèi)或腸外給藥。腸內(nèi)給藥是遞送四環(huán)素 的優(yōu)選途徑，且含有四環(huán)素化合物與適當(dāng)?shù)南♂寗?、載體等的組合 物容易制備。可以使用液體或固體(例如藥片、明膠膠囊)劑型。
可以利用霧化器或液體噴霧完成鄉(xiāng)會(huì)藥。在呼吸系統(tǒng)局部感染的 情況下，優(yōu)選的四環(huán)素遞送途徑是霧化。通過(guò)使用霧化器，四環(huán)素 經(jīng)過(guò)吸氣而 一皮直沖妻才聶入個(gè)體的呼吸系統(tǒng)。
本發(fā)明四環(huán)素化合物的腸外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下 注射)也可以考慮。可以使用本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)稀釋劑、載體等的 劑型來(lái)遞送該化合物。
如本領(lǐng)域中已知的，可以通過(guò)|￡釋將四環(huán)素化合物#合予哺乳動(dòng) 物。緩釋給藥是在特定時(shí)間段內(nèi)獲得特定藥物水平的藥物遞送方
法。該水平通常利用血清濃度來(lái)測(cè)定。例如，通過(guò)在24小時(shí)內(nèi)纟爰 釋可以給予40毫克強(qiáng)力霉素。
用于借助緩釋遞送四環(huán)素制劑的方法的進(jìn)一步描述可以在轉(zhuǎn) 讓纟會(huì)CollaGenex Pharmaceuticals, Inc.的PCT申i青WO 02/083106中 找到。PCT申請(qǐng)WO 02/083106中的這類(lèi)方法在此#1全部引用作為參考。
四環(huán)素化合物的纟會(huì)藥量為有效治療哺乳動(dòng)物主動(dòng)脈狹窄的任 何劑量。在具體情況中四環(huán)素化合物的實(shí)際優(yōu)選量將根據(jù)所制備的 具體組分、施藥方式、以及被治療的具體對(duì)象而變化。本領(lǐng)域的技 術(shù)人員可以很容易地確定四環(huán)素化合物的適合劑量。給予人的四環(huán)素化合物的最小量是可以提供有效治療主動(dòng)脈 狹窄的最〗氐量。有效治療指可以部分或書(shū)刀底消除與主動(dòng)樂(lè)^狹窄相關(guān) 的病理特4正。
用于哺乳動(dòng)物的四環(huán)素的最大量是不引起不希望或無(wú)法忍受 的副作用的最高量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易確定該劑量。
抗菌四環(huán)素的量是基本上沒(méi)有抗菌活性的量，即，不會(huì)顯著阻 止細(xì)菌生長(zhǎng)的量。例如，可以纟會(huì)予的具有顯著抗菌活性的四環(huán)素化
合物的量是該四環(huán)素化合物最小抗病菌量的10-80%。更優(yōu)選地， 纟合予^t病菌四環(huán)素^i合物的量是^t病菌量的40-70% 。
例如可以通過(guò)日劑量或血清水平來(lái)測(cè)量所鄉(xiāng)合予的四環(huán)素的量。 才艮據(jù)穩(wěn)態(tài)藥物動(dòng)力學(xué)，抗生四環(huán)素的非抗生日劑量的一些實(shí)例如 下對(duì)于強(qiáng)力霉素，每日20毫克，分兩次給藥；米諾環(huán)素，38毫 克，每日^會(huì)藥一、二、三或四次；四環(huán)素，60毫克，每日鄉(xiāng)合藥一、 二、三或四次；土霉素，每日給予1000毫克；地美環(huán)素，每日600 毫克；以及賴(lài)曱環(huán)素，每日600毫克。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，給予強(qiáng)力霉素的日用量為約10至約60 毫克，優(yōu)選30至60毫克，但是將人體血漿中的濃度保持在明顯抗 生效果的閾值之下。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，以20毫克劑量每日兩次給予 鹽酸強(qiáng)力霉素。賓夕法尼亞州新城鎮(zhèn)的Co〃"GW ex醫(yī)藥公司 (CW/"( ewe;v:戶(hù)/zarm"ce她'ca/s，/wc. q/"7Vewtoww,戶(hù)e""sjK/vaw'")以商標(biāo) Periostat 銷(xiāo)售這種制劑用于治療牙周病。
本領(lǐng)域中抗生血清水平也是已知的。例如，將兩片100毫克鹽 酸米諾環(huán)素的藥片作為 一次劑量給予成年人，導(dǎo)致內(nèi)米諾環(huán)素血清水平在一'h時(shí)內(nèi)/人0.74 (a g/ml變到4.45 ]u g/ml。平均水平是2.24 iu g/ml。
在24小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)給予250毫克鹽S臾四環(huán)素，產(chǎn)生約3 ju g/ml 的最高血漿濃度。在24小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)《會(huì)予500毫克鹽酸四環(huán)素， 產(chǎn)生4 - 5 iu g/ml的血清濃度水平。
通常，給予四環(huán)素化合物的量能導(dǎo)致血清濃度在約0.1到10.0 jug/ml之間，更^尤選J4，在0.3到5.0mg/ml之間。例4口，非4元菌 劑型的強(qiáng)力霉素是以導(dǎo)致血清濃度在0.1到0.8 ju g/ml之間，優(yōu)選在 0.4到0.7 |u g/ml之間的量纟會(huì)予。
<吏用非抗菌四環(huán)素4匕合物的量可以高于4元菌四環(huán)素的量，同時(shí) 減少或避免不加選擇的殺死細(xì)菌以及抗藥4生細(xì)菌的出iE見(jiàn)。例如，6-去曱基-6-脫氧-4-去二甲氨基四環(huán)素(CMT-3)可以以每天約10到約 200毫克的劑量給予，或者其用量能導(dǎo)致人體中血清水平為大約1.0 ia g/ml至約10 ju g/ml。例如，每天鄉(xiāng)會(huì)予大約10到20毫克的劑量， 則在人體中產(chǎn)生的血清水平約為1.0jug/ml。
例如，可以將CMT全身性給予哺乳動(dòng)物的最小量為每公斤每 天約0.05毫克至每公斤每天約0.3毫克，最大量為每公斤每天約18 毫克至每公斤每天約60毫克。從業(yè)人員可以以本領(lǐng)域的技術(shù)和知 識(shí)為指導(dǎo)。本發(fā)明包括但不限于能有效地達(dá)到期望抗菌活性的劑量。
本發(fā)明的四環(huán)素能有效治療需要其的哺乳動(dòng)物的主動(dòng)S永狹窄。 上面討論的主動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣變窄的漸進(jìn)性疾病。
需要治療主動(dòng)3永狹窄的哺乳動(dòng)物是患有主動(dòng)3永狹窄的任4可哺 乳動(dòng)物。例如，患有主動(dòng)"永3夾窄的哺乳動(dòng)物可能具有與i者如血管發(fā)生(不適當(dāng)?shù)难苌L(zhǎng))或細(xì)胞凋亡(循序性細(xì)胞死亡)的主動(dòng)月永 狹窄有關(guān)的病理特4正。
可以/人本發(fā)明的方法中受益的哺乳動(dòng)物可以是l"壬^可哺乳動(dòng)物。 哺乳動(dòng)物的種類(lèi)包括，例如，人、家畜、馴養(yǎng)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。
家畜的一些例子包括奶牛、豬、馬、山羊等。馴養(yǎng)動(dòng)物的一些例子 包括狗、貓等。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一些例子包括大鼠、小鼠、兔、豚鼠等。
實(shí)施例
下面的示范數(shù)據(jù)用來(lái)提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，^旦并不意p未 著以任何方式來(lái)限制本發(fā)明的有效范圍。
已經(jīng)進(jìn)行了一些研究，以考察強(qiáng)力霉素和兩種非抗生化學(xué)^f'務(wù)飾
的四環(huán)素(CMT-3和CMT-8 )對(duì)主動(dòng)脈狹窄的某些病理特征的效能， 該主動(dòng)脈狹窄包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)合成、血管生成以 及細(xì)力包凋亡。
使用收集自四個(gè)外科手術(shù)移出的狹窄三尖瓣的組織進(jìn)行研究。 使用不同濃度的四環(huán)素(TC)、 CMT-3 、 CMT-8或溶劑孵育瓣膜組織 才羊品，孵育了 10天。
化驗(yàn)來(lái)自瓣膜組織樣品的明膠酶(MMP-2和MMP-9 )。分析的 條帶(analyzed band)與使用Bio-Rad DC蛋白質(zhì)分析試劑盒 (Bio-Rad, Hercules, CA )測(cè)量的總蛋白質(zhì)有關(guān)。
所有培養(yǎng)的瓣膜表達(dá)出與MMP-2和MMP-9潛在形式相一致的 條帶(band )。當(dāng)使用30 |u M的CMT-3時(shí)，MMP-9的表達(dá)從第6 天到培養(yǎng)結(jié)束時(shí)顯著減少。當(dāng)使用30|uM的CMT-8時(shí)，也可以發(fā) 二現(xiàn)類(lèi)似的步丈果， <旦只在8天后出現(xiàn)。3 0 ju M四環(huán)素(TC)只t MMP-9 的合成具有抑制作用，但僅在培養(yǎng)末期出現(xiàn)。進(jìn)行比較時(shí)，CMT似乎比四環(huán)素具有更顯著的對(duì)MMP-9合成 的影響。MMP-9合成的最有效的抑制劑是CMT-3。
在1 juM濃度下，MMP-9的抑制效果只是在CMT-3和CMT-9 中在培養(yǎng)末期能觀察到。在1 ju M時(shí)，TC對(duì)MMP-9合成沒(méi)有顯著 的抑制作用。
權(quán)利要求
1. 一種用于在需要時(shí)治療哺乳動(dòng)物主動(dòng)脈狹窄的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的非抗菌四環(huán)素制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述四環(huán)素制劑包括非抗 菌量的纟元菌四環(huán)素。
3. 才艮據(jù)^又利要求2所述的方法，其中，所述抗菌四環(huán)素選自由土 霉素、金霉素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、四環(huán)素、氧四環(huán)素、氯四環(huán)素、i也美環(huán)素、賴(lài)甲環(huán)素或其藥用鹽ia成的纟且。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述四環(huán)素制劑包括非抗菌四環(huán)素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所迷的方法，其中，所述非抗菌四環(huán)素選自由 CMT畫(huà)1、 CMT-2、 CMT-4、 CMT畫(huà)6、 CMT-7、 CMT-9或CMT-IO，或其藥用鹽組成的組。
6. 4艮才居一又利要求4所述的方法，其中，所述四環(huán)素是CMT-3， 或其類(lèi)似物，或其藥用鹽。
7. 4艮據(jù)4又利要求4所述的方法，其中，所述四環(huán)素是CMT-8， 或其類(lèi)似物，或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物需要時(shí)治療其主動(dòng)脈狹窄的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的非抗菌四環(huán)素制劑。
文檔編號(hào)A61K31/65GK101420960SQ200580008055
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日
發(fā)明者于萊爾米·索伊尼, 亞尼·奧伊瓦, 亞里·薩塔, 卡里·于利塔洛, 圖拉·A·薩洛, 塔圖·龍沃寧, 安蒂·尼西寧, 福斯托·比安卡里 申請(qǐng)人:寇拉詹尼克斯制藥公司