專利名稱：8－[3－氨基－哌啶－1－基]－黃嘌呤,其制備及dpp－ⅳ抑制劑形式的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于如下通式的取代的黃嘌呤類，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽，特別是其與無機酸或有機酸的生理上可接受的鹽， 其具有有價值的藥理學(xué)特性，特別是對二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性具抑制作用的其制劑、其于預(yù)防或治療與增高的DPP-IV活性有關(guān)聯(lián)或可通過降低DPP-IV活性加以治療或減輕的疾病或狀況，特別是第I型或第II型糖尿病上的應(yīng)用、含有通式(I)的化合物的藥物組合物或其生理上可接受的鹽及其制備方法。
對DPP-IV具有抑制作用的黃嘌呤衍生物已可從WO 02/068420、WO02/025 60、WO 03/004496、WO 03/024965、WO 04/018468、WO 04/048379、JP 2003300977和EP 1338595得知。

發(fā)明內(nèi)容
于上式(I)中R代表芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2，6-二氟-芐基、3，4-二氟-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基或4-氯芐基基團，2-三氟甲基-芐基、3-三氟甲基-芐基或4-三氟甲基-芐基基團，3-三氟甲氧基-芐基或4-三氟甲氧基-芐基基團，2-氰基芐基、3-氰基芐基或4-氰基芐基基團，2，6-二氰基芐基、3，4-二氰基芐基、3，5-二氰基芐基、2-三氟甲基-4-氰基-芐基、3-硝基-4-氰基-芐基、2-氰基-3-甲氧基-芐基、2-氰基-4-甲氧基-芐基、2-氰基-5-甲氧基-芐基、2-氰基-4-氟-芐基、2-氰基-5-氟-芐基、2-氰基-6-氟-芐基、3-氰基-4-氟-芐基、4-氰基-3-氟-芐基、2-氟-4-氰基-芐基、2-氰基-3-氯芐基、2-氯-4-氰基-芐基或2-氰基-4-溴芐基基團，2-甲氧基-芐基、3-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、2-氟-3-甲氧基-芐基、2-氟-4-甲氧基-芐基、2-氟-5-甲氧基-芐基、3-氟-4-甲氧基-芐基、3，4-二甲氧基-芐基、3，5-二甲氧芐基或3，4-二甲氧基-6-氟-芐基基團，(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基基團，[(4-氰基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基基團，2-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-2-氧代-乙基、2-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基或2-(3-環(huán)丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基基團，2-氧代-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基或2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基基團，(3-氰基-萘-1-基)甲基、(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基或(2，4-二甲氧基-萘-1-基)甲基基團，(呋喃-2-基)甲基、(呋喃-3-基)甲基、(5-溴-呋喃-2-基)甲基、(5-甲基-呋喃-2-基)甲基、(5-氰基-呋喃-2-基)甲基或(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基基團，(吡啶-2-基)甲基、(6-氟-吡啶-2-基)甲基或(5-甲氧基-吡啶-2-基)甲基基團，(3-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-氰基-吡啶-3-基)甲基、(3-氰基-吡啶-4-基)甲基、(2-氰基-吡啶-3-基)甲基、(2-氰基-吡啶-4-基)甲基、(5-氰基-吡啶-3-基)甲基、(6-氰基-吡啶-3-基)甲基或(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基基團，(6-苯基-吡啶-2-基)甲基或([2，2′]聯(lián)吡啶基-6-基)甲基基團，(嘧啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基基團，(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基或(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基基團，[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]基團，(6-氟-喹啉-2-基)甲基、(7-氟-喹啉-2-基)甲基、(2-甲基-喹啉-4-基)甲基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基、(4-氰基-喹啉-2-基)甲基、(5-氰基-喹啉-2-基)甲基、(8-氰基-喹啉-2-基)甲基、(6-氨基-喹啉-2-基)甲基、(8-氨基-喹啉-2-基)甲基、(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基、(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基、(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基或(8-氰基-喹啉-7-基)甲基基團，(1-氰基-異喹啉-3-基)甲基、(4-氰基-異喹啉-1-基)甲基-(4-氰基-異喹啉-3-基)甲基或[(4-(吡啶-2-基)-異喹啉-1-基)甲基基團，(喹唑啉-6-基)甲基、(喹唑啉-7-基)甲基、(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基、(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-環(huán)丙基-喹唑啉-2-基)甲基、(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基、(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基或(4-芐氨基-喹唑啉-2-基)甲基基團，(喹喔啉-5-基)甲基-(喹喔啉-6-基)甲基或(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基基團，或([1，5]二氮雜萘-3-基)甲基基團，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物和其鹽。
優(yōu)選為如下通式的化合物 其中R如前文中的定義，及其互變異構(gòu)體和鹽。
也優(yōu)選如下通式的化合物 其中R如前文中的定義，及其互變異構(gòu)體和鹽。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物是通過其本身已知的方法獲得，例如通過下列方法a)將下列通式的化合物與3-氨基哌啶、其對映異構(gòu)體或鹽反應(yīng) 其中R如前文中的定義且Z1代表一離去基團，例如鹵素原子、取代的的羥基、巰基、亞磺?；?、磺酰基或磺酰氧基基團，例如氯或溴原子、甲磺?；蚣谆酋Ｑ趸鶊F。
該反應(yīng)方便地是在溶劑如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇單甲醚、乙二醇二乙醚或環(huán)丁砜(sulpholane)，任選在無機或叔有機堿(tertiary organic base)，例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀，叔有機堿，例如三乙胺，或于N-乙基-二異丙胺(Hunig堿)的存在下進行，然而這些有機堿也可同時作為溶劑，并任選在反應(yīng)促進劑如堿金屬鹵化物或鈀基催化劑存在下，，在-20至180℃的溫度下，但優(yōu)選在-10至120℃的溫度之下進行。然而，該反應(yīng)也可在無溶劑或在過量的3-氨基哌啶中進行。
b)將下列通式的化合物去保護 其中R如前文中的定義。
其叔丁氧羰基基團優(yōu)選是通過以酸如三氟醋酸或鹽酸處理或通過以三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷處理，任選使用溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲醇、異丙醇或乙醚，在0至80℃的溫度下加以裂解。
于上述反應(yīng)中，所存在的任何反應(yīng)性基團，例如氨基、烷氨基或亞氨基基團于反應(yīng)期間可通過常規(guī)的保護基團加以保護，并于反應(yīng)后再將之去除。
例如，氨基、烷氨基或亞氨基基團的保護基團可為甲酰基、乙酰基、三氟甲?；?、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧芐基、或2，4-二甲氧芐基基團且此外，鄰苯二甲?；鶊F適用于氨基。
所使用的任意保護基團任選隨后通過例如在水性溶劑如水、異丙醇/水、醋酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟醋酸、鹽酸或硫酸存在下或在堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下或非質(zhì)子性地如在三甲基碘硅烷的存在下，在0至120℃，優(yōu)選在于10至100℃的溫度下水解加以去除。
然而，芐基、甲氧芐基或芐氧羰基基團是通過例如氫解性如以氫在催化劑如鈀/炭存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任選添加酸如鹽酸，在0-100℃的溫度下，但優(yōu)選在20至60℃的環(huán)境溫度下，并于氫壓為1至7巴，但優(yōu)選為3至5巴進行去除。然而，2，4-二甲氧芐基基團優(yōu)選于苯甲醚的存在下，在三氟醋酸中去除。
叔丁氧羰基基團的去除優(yōu)選通過酸如三氟醋酸或鹽酸處理或通過三甲基碘硅烷處理，任選使用溶劑如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚。
三氟乙酰基基團優(yōu)選通過酸如鹽酸處理，任選在溶劑如醋酸的存在下，在50至120℃的溫度下或通過氫氧化鈉溶液處理，任選在溶劑如四氫呋喃的存在下，在0至50℃的溫度下去除。
鄰苯二甲?；鶊F優(yōu)選在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷中的肼或伯胺如甲胺、乙胺、乙醇胺或正丁胺的存在下，在20至50℃的溫度下去除。
再者，獲得的通式I的化合物可分解成其對映異構(gòu)體及/或非對映異構(gòu)體，如前文所述。因此，例如，順/反混合物可分解成其順式及反式異構(gòu)體，且具有至少一個光學(xué)活性碳原子的化合物可分離成其對映異構(gòu)體。
因此，例如，所取得的順/反混合物可通過層析法分離成其順式及反式異構(gòu)體，所取得的呈消旋體的通式I的化合物可通過本身已知的方法(cf.Allinger N.L.and Eliel E.L.in“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)分離成其光學(xué)對映異構(gòu)體且具有至少2個不對稱碳原子的通式I的化合物可根據(jù)其物理-化學(xué)差異，使用本身已知的方法，例如通過層析法及/或分步結(jié)晶法使之變成其非對映異構(gòu)體，且倘若此等化合物是以消旋型形式取得，其可隨后如上述法使之分解成對映異構(gòu)體。
對映異構(gòu)體的分離優(yōu)選是依據(jù)手相通過柱分離或自具光學(xué)活性的溶劑中重結(jié)晶或通過與可和消旋化合物形成鹽或衍生物如酯類或酰胺類的光學(xué)活性物質(zhì)，特別是酸類及其活化的衍生物或其醇類反應(yīng)，并分離因此得到的鹽或衍生物的非鏡像異構(gòu)混合物，例如根據(jù)其溶解度的差異，而通過適當(dāng)試劑的作用可使游離的對映體自純非對映異構(gòu)鹽或衍生物中釋出。普遍使用的光學(xué)活性酸類為例如D-和L-型的酒石酸或二苯甲酰酒石酸、二-鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎寧酸。光學(xué)活性醇可為例如(+)或(-)-薄荷醇且酰胺類中的光學(xué)活性酰基基團可為例如(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。
此外，所得的式I的化合物可被轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是為了醫(yī)藥用途而以無機或有機酸將之轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽?？捎糜谶@些目的的酸類包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
作為起始化合物的通式II和III的化合物可由文獻得知或可通過從文獻中得知的方法來加以制備(參見實施例I至XXV)。
如前述者，根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物及其生理上可接受的鹽具有價值的生理特性，特別是對DPP-IV酵素的抑制作用。
這些新穎化合物的生物學(xué)特性調(diào)查如下這些物質(zhì)及其相對應(yīng)鹽抑制DPP-IV活性的能力可于實驗中加以證實，該實驗是以人類結(jié)腸癌細胞株Caco-2的提取物作為DPP IV來源。根據(jù)Reiher等人在發(fā)表于Proc.Natl.Acad.Sci.Vol.90，pp.5757-5761(1993)，標題為“Increased expression of intestinal cell line Caco-2”的文章內(nèi)的說明進行細胞的分化以誘發(fā)DPP-IV表達。通過在4℃之下，35,000g離心30分鐘(去除細胞碎片)從裂解于緩沖液(10mM Tris HCl，0.15 M NaCl，0.04 t.i.u.抑肽酶，0.5％Nonidet-P40，pH 8.0)中的細胞獲得細胞提取物。
DPP-IV測定的如下進行將50μl的基質(zhì)溶液(AFC；AFC是為酰胺-4-三氟甲基香豆素)，終濃度100μM，置于黑色微量板內(nèi)。以微量滴管加入20μl的測定緩沖液(終濃度50mM Tris HCl pH 7.8，50 mM NaCl，1％DMSO)。通過加入30μl的溶解的Caco-2蛋白質(zhì)(終濃度為每孔0.14μg蛋白質(zhì))使反應(yīng)開始。所研究的待測的試驗物質(zhì)典型是預(yù)先稀釋再加入20μl，而測定緩沖液的體積再相應(yīng)減少。反應(yīng)是于環(huán)境溫度之下進行，反應(yīng)時間為60分鐘。再于Victor 1420Multilabel Counter中，以405nm的激發(fā)波長及535nm的發(fā)射波長測定熒光度。于無Caco-2蛋白質(zhì)的混合物(以測定緩沖液取代其體積)中測得安慰劑值(對應(yīng)于0％活性)，于無添加任何物質(zhì)的混合物中測得對照值(對應(yīng)于100％活性)。試驗物質(zhì)受測效力，以IC50值表示，是從每個個案中的含有11個測試點的劑量/活性曲線計算而得。所得結(jié)果如下

根據(jù)本發(fā)明加以制備的化合物，例如實施例1的化合物(30)經(jīng)以10mg/kg口服給藥大鼠之后，具良好的耐受性，因未測得毒性副作用。
就其抑制DPP-IV活性的能力觀之，根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物和其相對應(yīng)的可藥用的鹽適用于任何可受DPP-IV活性的抑制所影響的病癥或疾病。因而預(yù)期根據(jù)本發(fā)明的化合物可適用于預(yù)防或治療疾病或病癥，例如I型和II型糖尿病、前糖尿病(pre-diabetes)、降低的葡萄糖耐受性或空腹血糖的變化、糖尿病并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病變、腎病變或神經(jīng)病變)、代謝性酸中毒或酮中毒、反應(yīng)性血糖過低癥、胰島素抗性、代謝性病綜合征、各種起因的血脂障礙、關(guān)節(jié)炎、動脈硬化和相關(guān)疾病、肥胖癥、同種異體移植和降鈣素造成的骨質(zhì)疏松癥。此外，這些物質(zhì)適用于預(yù)防B-細胞退化，例如胰B-細胞的細胞凋亡或壞死。此物質(zhì)也適用于改善或修復(fù)胰細胞功能并可額外增加胰B-細胞的大小和數(shù)目。此外，就其胰高血糖素肽，例如GLP-1和GLP-2的角色及其與DPP-IV抑制的關(guān)聯(lián)而言，根據(jù)本發(fā)明的化合物預(yù)期可適用以達成，尤其是，鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)定作用，并有利于手術(shù)后的異化狀態(tài)或激素應(yīng)激反應(yīng)或可能降低心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率。再者，其適用以治療任何與上述作用有關(guān)及由GLP-1或GLP-2介導(dǎo)的病癥。據(jù)本發(fā)明的化合物可也可作為利尿劑或降血壓劑并適用以預(yù)防及治療急性腎衰竭。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可用以治療呼吸道的發(fā)炎病癥。其亦適于預(yù)防及治療慢性炎性腸疾病，例如腸應(yīng)激綜合征(IBS)、Crohn’s癥或結(jié)腸潰瘍及胰臟炎。其亦預(yù)期可用于所有種類的胃腸道損傷或損害，例如可發(fā)生結(jié)腸炎和腸炎者。此外，預(yù)期DPP-IV抑制劑和根據(jù)本發(fā)明的化合物因此可用于治療不孕癥或改善人類或哺乳動物的生殖力，特別是倘若該生殖力是與胰島素抗性或多囊性卵巢癥有關(guān)。另一方面，這些物質(zhì)適于影響精子運動并因此適于作為男性避孕劑。此外，此物質(zhì)適于治療與受限的生長有關(guān)的生長激素缺乏癥，并可合理地被應(yīng)用于所有可使用生長激素的表征。基于對DPP-IV的抑制作用，根據(jù)本發(fā)明的化合物亦適用以治療各種自體免疫疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、甲狀腺炎和Basedow′s disease，等等。其亦可用以治療病毒性疾病且亦可，例如在HIV感染中，在良性前列腺增生癥、牙齦炎中，用以刺激血液產(chǎn)生，亦可用以治療神經(jīng)元缺陷和神經(jīng)退化性疾病，例如阿爾茲海默癥。所說明的化合物亦可用以治療腫瘤，特別是針對修飾性(modifying)腫瘤侵入及轉(zhuǎn)移；此處的實例為其于治療T-細胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病、細胞基底性胰臟癌、基底細胞癌或乳癌。其他適應(yīng)癥為中風(fēng)、各種起因的局部缺血、帕金森式癥及偏頭痛。此外，進一步的適應(yīng)癥包括濾泡性及表皮性皮膚角化過度、增高的角質(zhì)細胞增生、牛皮癬、腦脊髓炎、腎小球腎炎、脂肪營養(yǎng)不良及所有種類的身心相關(guān)性、抑郁性和神經(jīng)精神性疾病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可與其他活性物質(zhì)結(jié)合使用。適于這些組合的治療劑包括，例如抗糖尿病劑，例如二甲雙胍(metformin)、磺酰脲(例如格列本脲(glibenclamid)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮類(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))，PPAR-γ激動劑(例如GI 262570)和拮抗劑、PPAR-γ/α調(diào)節(jié)劑(例如KRP 297)、PPAR-γ/α/δ調(diào)節(jié)劑、AMPK激活劑、ACC1和ACC2抑制劑、DGAT抑制劑、SMT3受體激動劑、11β-HSD抑制劑、FGF19激動劑或擬似物，α-葡萄糖糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、其他DPPIV抑制劑、α2拮抗劑、胰島素和胰島素類似物、GLP-1和GLP-1類似物(例如伊恩定-4(exendin-4))或糊精(amylin)。亦可與下列相組合SGLT2抑制劑，例如T-1095或KGT-1251(869682)，蛋白質(zhì)酪胺酸磷酸酶1抑制劑、可影響肝中的葡萄糖產(chǎn)物降解的物質(zhì)，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1，6-雙磷酸酶、肝糖磷酸酯化酶的抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、肝糖合成酶或丙酮酸脫氫酶激酶的抑制劑、降脂劑，例如HMG-CpA-還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin))、貝特類(fibrates)(例如苯扎貝特(bezafibrate)、芬若貝特(fenofibeate))、煙堿酸及其衍生物類、PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))或膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝(ezetimibe)，膽酸結(jié)合性物質(zhì)，例如考來烯胺(cholestyramine)，回腸(ileac)膽酸傳送抑制劑、升HDL化合物，例如CETP抑制劑或ABC1的調(diào)節(jié)劑或LXRα拮抗劑、LXRbeta激動劑或LXRα/β調(diào)節(jié)劑或可有效治療肥胖癥的物質(zhì)，例如西布曲明(sibutramine)或tetrahydrolipostatin、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿索開(axokine)，大麻1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑或β3-激動劑，例如SB-418790或AD-9677以及5HT2c受體的激動劑。
也可將該化合物與治療高血壓的藥物例如AII拮抗劑或ACE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、Ca-拮抗劑，等等，或其組合相組合。
可方便地通過靜脈內(nèi)途徑達到這些效果所需的劑量為1至100mg，優(yōu)選為1至30mg，且通過口服途徑為1至1000mg，優(yōu)選為1至100mg，每個個體為每日1-4次。針對此目的，根據(jù)本發(fā)明制備的式I化合物，任選與其他活性化合物相組合，可與一種或多種常規(guī)的惰性載體及/或稀釋劑一起并用，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚維酮、檸檬酸、酒石酸，水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟硬脂醇(cetylstearyl alcohol)、羧甲纖維素或脂肪物質(zhì)，例如硬脂(hard fat)或其適當(dāng)?shù)幕旌衔?，而成為傳統(tǒng)的galenic制劑，例如原形或經(jīng)包衣片劑、膠囊、粉末、懸浮液或栓劑。
實施方式下列實例是用以說明本發(fā)明起始化合物的制備實施例I1-[(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤將416mg的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤和456mg碳酸銫在4ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中于80℃下攪拌10分鐘，再加入324mg的2-氯甲基-4-苯基氨基-喹唑啉，并將該反應(yīng)混合物于80℃下攪拌兩小時。然后加入另外50mg碳酸銫和50mg氯甲基-4-苯基氨基-喹唑啉，并將該混合物于80℃再攪拌1.5小時。再將溶劑蒸餾去除，并使殘留物于水和乙酸乙酯之間進行分配。以稀檸檬酸、水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過層析法經(jīng)硅膠柱，以乙酸乙酯/石油醚(8∶2至10∶0)做為洗脫液將粗產(chǎn)物純化。
產(chǎn)量425mg(理論的65％)Rf值0.33(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝650[M+H]+下列化合物的取得類似實施例I(1)1-[(4-芐氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.20(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝664[M+H]+(2)1-[(2-甲基-喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤
Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝572[M+H]+(3)1-[(3-氰基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.67(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝582[M+H]+(4)1-[(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝635[M+H]+(5)1-[(4-氰基-異喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝583[M+H]+(6)1-[(4-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝583[M+H]+(7)1-[2-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-2-氧基-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝591[M+H]+(8)1-[2-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.65(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝605[M+H]+(9)1-[2-(3-環(huán)丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.85(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝605[M+H]+(10)1-[(1-氰基-異喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝583[M+H]+(11)1-[(2，4-甲氧基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝617[M+H]+(12)1-[(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝587[M+H]+(13)1-[(6-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.45(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝7∶3)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝603[M+H]+(14)1-[(喹喔啉-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝559[M+H]+(15)1-[(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.65(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝588[M+H]+(16)1-[(6-苯基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝96∶4)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝584[M+H]+(17)1-{[(4-(吡啶-2-基)-異喹啉-1-基]甲基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤(18)1-[(7-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.24(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝576[M+H]+(19)1-[(8-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.63(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝603[M+H]+(20)1-[(6-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.47(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝576[M+H]+(21)1-[2-氧代-2-(2-溴-苯基)-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝613，615[M+H]+(22)1-氰甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝456[M+H]+(23)1-[(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝588[M+H]+(24)1-[(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.39(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝96∶4)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝585[M+H]+(25)1-[([1，5]二氮雜萘-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.28(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝559[M+H]+(26)1-[(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝597[M+H]+(27)1-[(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝587[M+H]+(28)1-[(5-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.42(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝5 83[M+H]+(29)1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)(30)1-[(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.46(硅膠，乙酸乙酯)(31)1-[2-(2-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝580[M+H]+(32)1-[(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.54(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝607[M+H]+(33)1-[(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.36(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝618[M+H]+(34)1-[(喹唑啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.20(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝559[M+H]+(35)1-[(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝7∶3)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝584[M+H]+(36)1-[喹唑啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.20(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝559[M+H]+(37)1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝7∶3)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝532[M+H]+(38)1-(3-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.58(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝532[M+H]+(39)1-(4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.61(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝532[M+H]+(40)1-[(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝508[M+H]+(41)1-芐基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝507[M+H]+(42)1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝537[M+H]+(43)1-(2-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝541，543[M+H]+(44)1-(2，6-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝557[M+H]+(45)1-(2-氰基-4-溴-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝610，612[M+H]+(46)1-(3-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝525[M+H]+(47)1-(3，5-二甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝567[M+H]+(48)1-(2-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.85(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝525[M+H]+(49)1-[(6-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(50)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(51)1-(2-氰基-3-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝566，568[M+H]+(52)1-(4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝525[M+H]+(53)1-(4-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝514，543[M+H]+(54)1-(2-氰基-4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+(55)1-(3-氰基-4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+(56)1-(2-氯-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝566，568[M+H]+(57)1-[(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝555[M+H]+(58)1-(2-三氟甲基-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝600[M+H]+(59)1-(3，5-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝557[M+H]+(60)1-(3-硝基-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝577[M+H]+(61)1-[(2-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(62)1-(2-氰基-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝562[M+H]+(63)1-(2-氰基-5-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝562[M+H]+(64)1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝537[M+H]+(65)1-(3-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝575[M+H]+(66)1-(3，4-二甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.65(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝567[M+H]+(67)1-(3-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝541，543[M+H]+(68)1-(4-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.85(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝575[M+H]+(69)1-[([2，2′]聯(lián)吡啶基-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤
Rf值0.53(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝585[M+H]+(70)1-(3，4-二甲氧基-6-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.65(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝585[M+H]+(71)1-[(6-氟-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝526[M+H]+(72)1-[(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝5 63[M+H]+(73)1-(2，6-二氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.62(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝543[M+H]+(74)1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.67(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝591[M+H]+(75)1-(4-三氟甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.62(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝591[M+H]+(76)1-[(2-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(77)1-[(5-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(78)1-[(嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.60(硅膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝5 09[M+H]+(79)1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.60(硅膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝523[M+H]+(80)1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝537[M+H]+(81)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝439，441[M+H]+(82)1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝555[M+H]+(83)1-(3，4-二氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.75(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝543[M+H]+(84)1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝3∶2)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝555[M+H]+(85)1-(2-氟-3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.48(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝3∶2)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝555[M+H]+(86)1-[(4-氰基-異喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝5 83[M+H]+(87)1-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.48(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝555[M+H]+(88)1-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝497[M+H]+(89)1-(3，4-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝557[M+H]+(90)1-(4-氰基-2-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+(91)(1-(2-氰基-5-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+(92)1-[(5-甲?；?呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝525[M+H]+(93)1-(2-氰基-6-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤(94)1-(4-氰基-3-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+(95)1-(2-氰基-3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤Rf值0.85(硅膠，乙酸乙酯)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝442，444[M+H]+(96)1-[(8-氰基-喹啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝583[M+H]+(97)1-[(4-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.40(硅膠，乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(98)1-[(8-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.40(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝583[M+H]+(99)1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝5 62[M+H]+(100)1-[(3-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+(101)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝413，415[M+H]+(102)1-[(4-氰基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.80(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝576[M+H]+實施例II3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤將11.00g的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶加至15.00g的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤和16.00g碳酸鉀的100ml二甲基亞砜中并將該濃稠的淡米黃色懸浮液用機械攪拌器于約114℃下攪拌4小時。向該反應(yīng)混合物中加入溶于10ml二甲基亞砜的另外900mg的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶，并將之于114℃下再攪拌2小時。冷卻至環(huán)境溫度之后，將該反應(yīng)混合物充分以水加以稀釋。將所生成的沉淀物徹底研制直至無塊狀物殘留并將之抽氣過濾。以水將該淺色固體再次懸浮，抽濾，以水和乙醚加以洗滌并于循環(huán)空氣干燥器中以60℃加以干燥。
產(chǎn)量19.73g(理論的94％)Rf值0.64(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝417[M+H]+下列化合物的獲得與實施例II類似(1)3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤熔點235-237℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝417[M+H]+(2)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.40(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝559[M+H]+(3)1-[(5-甲基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝511[M+H]+(4)1-(2-氰基-3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝562[M+H]+(5)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝533[M+H]+實施例III
3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤將17.06g的1-溴-2-丁炔加至30.17g的3-甲基-8-溴-黃嘌呤和27.00mlHünig堿的370ml的N，N-二甲基甲酰胺中。于環(huán)境溫度之下，將反應(yīng)混合物攪拌兩小時，再加入另外1ml的1-溴-2-丁炔并將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度之下再攪拌1小時。后續(xù)處理中，將反應(yīng)混合物以約300ml水加以稀釋。將所生成的淺色沉淀物加以抽濾并以水洗滌之。以少量乙醇和乙醚洗滌濾餅并于循環(huán)空氣干燥機中以60℃加以干燥。
產(chǎn)量30.50g(理論的84％)Rf值0.24(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝297，299[M+H]+實施例IV2-氯甲基-4-苯基氨基-喹唑啉通過于環(huán)境溫度之下，使500mg的4-氯-2-氯甲基-喹唑啉與438mg苯胺的12ml二氯甲烷溶液反應(yīng)來加以制備。
產(chǎn)量518mg(理論的82％)Rf值0.60(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝270、272[M+H]+下列化合物的獲得是類似實施例IV(1)2-氯甲基-4-芐氨基-喹唑啉Rf值0.60(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝284，286[M+H]+實施例V1-溴甲基-4-氰基-異喹啉通過于80℃下，在偶氮二異丁腈存在下，在四氯化碳中用N-溴琥珀酰亞胺將1-甲基-4-氰基-異喹啉溴化來加以制備。
Rf值0.51(硅膠，二氯甲烷)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝246，248[M+H]+下列化合物的獲得與實施例V類似(1)2-溴甲基-4-氰基-喹啉質(zhì)譜(ESI+)m/z＝247，249[M+H]+(2)3-溴甲基-1-氰基-異喹啉質(zhì)譜(ESI+)m/z＝247，249[M+H]+(3)1-溴甲基-4-(吡啶-2-基)-異喹啉Rf值0.47(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(4)2-溴甲基-4-甲氧基-喹啉質(zhì)譜(ESI+)m/z＝252，254[M+H]+(5)3-溴甲基-[1，5]二氮雜萘質(zhì)譜(ESI+)m/z＝223，225[M+H]+(6)2-溴甲基-5-氰基-喹啉Rf值0.28(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝247，249[M+H]+(7)2-溴甲基-3-氰基-喹啉Rf值0.65(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)(8)2-溴甲基-4-苯基-嘧啶Rf值0.88(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝249，251[M+H]+(9)2-溴甲基-1，4-二氰基-萘Rf值0.48(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝270，272[M+H]+(10)2-溴甲基-6，7-二甲氧基-喹啉Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝282，284[M+H]+(11)2-溴甲基-4-氰基-喹唑啉Rf值0.88(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝99∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝247，249[M]+(12)7-溴甲基-喹唑啉Rf值0.15(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝99∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝223，225[M+H]+(13)2-三氟甲基-4-氰基-芐基溴化物(14)2-溴甲基-5-氰基-6-甲氧基-吡啶質(zhì)譜(ESI+)m/z＝227，229[M+H]+(15)3-溴甲基-4-氰基-異喹啉Rf值0.43(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)(16)7-溴甲基-8-氰基-喹啉Rf值0.25(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝247，249[M+H]+(17)2-溴甲基-8-氰基-喹啉Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝99∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝247，249[M+H]+實施例VI2-溴-1-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-乙酮通過用苯基三甲基三溴化銨的二氯甲烷溶液于回流溫度之下溴化1-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-乙酮進行制備。
Rf值0.75(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝255、257[M+H]+下列化合物的獲得與實施例VI類似(1)2-溴-1-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-乙酮Rf值0.70(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)(2)2-溴-1-(3-環(huán)丁氧基-苯基)-乙酮Rf值0.70(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)實施例VII1-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-乙酮在碘化鉀和叔丁醇鉀的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通過使3-羥基苯乙酮(3-hydroxyacetophenone)與溴化環(huán)丙烷在微波中于220℃之下反應(yīng)加以制備。
Rf值0.65(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝177[M+H]+下列化合物的獲得與實施例VII類似(1)1-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-乙酮
Rf值0.70(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝191[M+H]+(2)1-(3-環(huán)丁氧基-苯基)-乙酮Rf值0.65(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝191[M+H]+實施例VIII1-氯甲基-2，4-二甲氧基-萘通過于環(huán)境溫度之下，用亞硫酰氯的二氯甲烷溶液將1-羥甲基-2，4-二甲氧基-萘氯化來進行制備。
Rf值0.78(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)質(zhì)譜(EI)m/z＝236，238[M+H]+實施例IX1-羥甲基-2，4-二甲氧基-萘通過于環(huán)境溫度之下，用二噁烷硼氫化鈉在二噁烷和水(3∶1)中的混合物將2，4-二甲氧基-萘-1-甲醛(carboxaldehyde)還原來進行制備。
Rf值0.48(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)實施例X1-[(6-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過于55-60℃之下，用連二亞硫酸鈉在乙醇/水(5∶2)中的混合物處理1-[(6-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤來進行制備。
Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝573[M+H]+實施例XI1-甲基-4-(吡啶-2-基)-異喹啉在二噁烷四(三苯基膦)鈀、三苯基膦、碳酸鈉和碘化亞銅(I)的1，4-二噁烷溶液的存在之下，于回流溫度下通過4-溴-1-甲基-異喹啉與鋰-三異丙氧-2-吡啶基-硼酸鹽(boronate)來進行制備。
Rf值0.22(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝22 1[M+H]+實施例XII1-[(8-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過用在冰醋酸、乙醇和水(2∶20∶5)的混合物內(nèi)的鐵粉于回流溫度下處理1-[(8-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤來進行制備。
Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝573[M+H]+實施例XIII1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤在甲苯/乙醇(1∶1)的混合物中的四(三甲基膦)鈀、四-正丁基溴化銨和碳酸鈉存在之下，于105℃下通過將1-[2-氧代-2-(2-溴-苯基)-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤與吡啶-3-硼酸反應(yīng)來進行制備。
Rf值0.55(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝612[M+H]+下列化合物的獲得與實施例XII類似(1)1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤(反應(yīng)是用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜茂烷(dioxaborolan)-2-基)-吡啶進行)Rf值0.40(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝612[M+H]+
實施例XIV1-[(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過用叔丁醇鉀的甲醇溶液處理1-氰基甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤并隨后于醋酸存在下將所得的亞胺酯與2-氨基-苯丙酮反應(yīng)來進行制備。
Rf值0.60(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝587[M+H]+下列化合物的獲得與實施例XIV類似(1)1-[(4-環(huán)丙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤Rf值0.70(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝599[M+H]+實施例XV2-氯甲基-3-氰基-4-甲基-喹啉通過于80℃下，使3-氰基-2，4-二甲基-1-氧基-喹啉與苯并磺酰氯(benzosulphonic acid chloride)的甲苯溶液反應(yīng)而進行制備。
Rf值0.55(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝217，219[M+H]+實施例XVI3-氰基-2，4-二甲基-1-氧基-喹啉通過于60℃下，用在冰醋酸中的過氧化氫水溶液(35％)處理3-氰基-2，4-二甲基-喹啉來進行制備。
Rf值0.35(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝199[M+H]+實施例XVII2-氯甲基-4，5-二甲基-喹唑啉通過在30-38℃下，經(jīng)管路通入氯化氫的同時使1-(2-氨基-6-甲基-苯基)-乙酮與氯乙腈于二噁烷中反應(yīng)來進行制備。
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝207，209[M+H]+實施例XVIII1-[(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過使1-[2-(2-乙?；被?苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤與乙醇氨(ehtanolicammonia)(6M)和氯化銨在150℃的壓力鍋內(nèi)反應(yīng)來進行制備。
Rf值0.35(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝573[M+H]+實施例XIX1-[2-(2-乙酰基氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過在環(huán)境溫度之下，在吡啶存在時，使1-[2-(2-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤和乙酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)來進行制備。
Rf值0.79(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝592[M+H]+實施例XX1-[2-(2-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-I(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過在環(huán)境溫度之下，于四氫呋喃中用氯化錫(II)二水合物將1-[2-(2-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤還原來進行制備。
Rf值0.85(硅膠，乙酸乙酯)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+實施例XXI
1-[(呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤將300mg的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤、95μl呋喃-3-基-甲醇、302mg三苯基膦和226μl偶氮二羧酸二異丙酯在4ml四氫呋喃中的混合物于環(huán)境溫度之下攪拌過夜。接著將該反應(yīng)混合物與飽和碳酸鉀溶液合并并以乙酸乙酯加以萃取。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將反應(yīng)瓶內(nèi)的殘留物經(jīng)硅膠柱用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1至3∶7)進行層析。
產(chǎn)量330mg(理論的92％)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝497[M+H]+下列化合物的獲得與實施例XXI類似(1)1-[(5-甲基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝391，393[M+H]+(2)1-[(5-溴-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝575，577[M+H]+實施例XXII1-[(5-氰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤通過在回流溫度之下，使1-[(5-甲?；?呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤與羥胺-O-磺酸和吡啶在甲苯中反應(yīng)來進行制備。
實施例XXIII5-(甲磺酰氧基甲基)-2-呋喃-甲醛通過在環(huán)境溫度下，于三乙胺存在之下，使5-(羥甲基)-2-呋喃-甲醛與甲磺酰氯在三乙胺存在之下，在二氯甲烷中反應(yīng)來進行制備。粗產(chǎn)物不經(jīng)任何進一步純化即可進行進一步反應(yīng)。
實施例XXIV
2-氯甲基-2-氰基-吡啶通過使2-(羥甲基)-煙酰胺在乙腈中與亞硫酰氯反應(yīng)，并隨后在三乙胺存在之下，在二氯甲烷中用三氟醋酸酐將所得的2-(氯甲基)-煙酰胺脫水而制得。
或者，該化合物也可通過將2-(羥甲基)-煙酰胺與氧氯化磷一起回流而一步制得。
Rf值0.85(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝153，155[M+H]+實施例XXV8-氰基-7-甲基-喹啉通過在100-105℃下，使8-溴-7-甲基-喹啉在四(三甲基膦)鈀的N-甲基吡咯烷酮溶液的存在下，在保護性氣體中與氰基化鋅反應(yīng)來進行制備。
Rf值0.35(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝169[M+H]+實施例XXVI2-甲基-8-氰基-喹啉通過于180℃下，于保護性氣體中，使2-甲基-8-溴-喹啉與氰基化亞銅(I)的N-甲基吡咯烷酮溶液反應(yīng)來進行制備。
Rf值0.40(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝169[M+H]+最終化合物的制備實施例11-[(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤將400mg的1-[(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黃嘌呤在10ml二氯甲烷中的混合物與2ml異丙醇化鹽酸(isopropanolic hydrochloric acid)(5-6M)合并并于環(huán)境溫度之下攪拌3小時。再以二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，將之與冰水合并并以3M碳酸鉀水溶液使成堿性。將水相以二氯甲烷萃取。以水洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將瓶中的殘留物與乙醚一起攪拌，抽濾，以乙醚洗滌并于真空中干燥。
產(chǎn)量274mg(理論的81％)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝550[M+H]+下列化合物的獲得與實施例1類似(1)1-[(4-芐氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝564[M+H]+(2)1-[(2-甲基-喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝472[M+H]+(3)1-[(3-氰基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝482[M+H]+(4)1-[(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.45(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝535[M+H]+(5)1-[(4-氰基-異喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.15(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(6)1-[(4-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(7)1-[2-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤
Rf值0.45(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝491[M+H]+(8)1-[2-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-2-氧基-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.35(現(xiàn)成逆相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝505[M+H]+(9)1-[2-(3-環(huán)丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.40(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝5 05[M+H]+(10)1-[(1-氰基-異喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(11)1-[(2，4-甲氧基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝517[M+H]+(12)1-[(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.48(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝487[M+H]+(13)1-[(6-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝473[M+H]+(14)1-[(喹喔啉-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤-鹽酸鹽質(zhì)譜(ESI+)m/z＝459[M+H]+(15)1-[(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝488[M+H]+(16)1-[(6-苯基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.37(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝484[M+H]+(17)1-{[(4-(吡啶-2-基)-異喹啉-1-基]甲基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.37(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝80∶20∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝535[M+H]+(18)1-[(7-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.58(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝476[M+H]+(19)1-[(8-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝473[M+H]+(20)1-[(6-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝476[M+H]+(21)1-{2-氧基-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.55(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝512[M+H]+(22)1-[(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝487[M+H]+(23)1-[(4-環(huán)丙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤
(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝499[M+H]+(24)1-[(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤質(zhì)譜(ESI+)m/z＝488[M+H]+(25)1-[(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝485[M+H]+(26)1-[([1，5]二氮雜萘-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.52(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝459[M+H]+(27)1-[(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝497[M+H]+(28)1-[(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝487[M+H]+(29)1-[(5-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(30)1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(31)1-[(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝485[M+H]+(32)1-[(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝473[M+H]+(33)1-[(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤-鹽酸鹽Rf值0.86(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝507[M+H]+(34)1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.55(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝512[M+H]+(35)1-[(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝518[M+H]+(36)1-[(喹唑啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤-鹽酸鹽Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝459[M+H]+(37)1-[(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝484[M+H]+(38)1-[(喹唑啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝459[M+H]+(39)1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝432[M+H]+(40)1-(3-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝432[M+H]+(41)1-(4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.31(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝432[M+H]+(42)1-[(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.52(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝408[M+H]+(43)1-芐基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)熔點207-209℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝407[M+H]+(44)1-(4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤-鹽酸鹽Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝43 7[M+H]+(45)1-(2-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝441，443[M+H]+(46)1-(2，6-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝457[M+H]+(47)1-(2-氰基-4-溴-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝510，512[M+H]+(48)1-(3-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝425[M+H]+(49)1-(3，5-二甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝467[M+H]+(50)1-(2-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝425[M+H]+(51)1-[(6-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝43 3[M+H]+(52)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝433[M+H]+(53)1-(2-氰基-3-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝466，468[M+H]+(54)1-(4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝425[M+H]+(55)1-(4-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝441，443[M+H]+(56)1-(2-氰基-4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝450[M+H]+(57)1-(3-氰基-4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝450[M+H]+(58)1-(2-氯-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝466，468[M+H]+(59)1-[(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸
(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝455[M+H]+(60)1-(2-三氟甲基-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝500[M+H]+(61)1-(3，5-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝457[M+H]+(62)1-(3-硝基-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝477[M+H]+(63)1-[(2-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝433[M+H]+(64)1-(2-氰基-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝462[M+H]+(65)1-(2-氰基-5-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝462[M+H]+(66)1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤
(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝437[M+H]+(67)1-(3-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝475[M+H]+(68)1-(3，4-二甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝467[M+H]+(69)1-(3-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝441，443[M+H]+(70)1-(4-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝475[M+H]+(71)1-[([2，2′]聯(lián)吡啶基-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝485[M+H]+(72)1-(3，4-二甲氧基-6-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝485[M+H]+
(73)1-[(6-氟-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.41(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝426[M+H]+(74)1-[(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝463[M+H]+(75)1-(2，6-二氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.41(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝443[M+H]+(76)1-(3-三氟甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝491[M+H]+(77)1-(4-三氟甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝491[M+H]+(78)1-[(2-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.60(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝433[M+H]+(79)1-[(5-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.60(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝433[M+H]+(80)1-[(嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.60(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝409[M+H]+(81)1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.65(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝423[M+H]+(82)1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)熔點202-204℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝437[M+H]+(83)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝459[M+H]+(84)1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝455[M+H]+(85)1-(3，4-二氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝443[M+H]+(86)1-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.39(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)
質(zhì)譜(ESI+)m/z＝455[M+H]+(87)1-(2-氟-3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.41(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝455[M+H]+(88)1-[(4-氰基-異喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(89)1-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝455[M+H]+(90)1-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝397[M+H]+(91)1-(3，4-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝457[M+H]+(92)1-[(呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝397[M+H]+(93)1-[(5-甲基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝411[M+H]+(94)1-[(5-溴-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝475，477[M+H]+(95)1-(4-氰基-2-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝450[M+H]+(96)1-(2-氰基-5-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝450[M+H]+(97)1-[(5-氰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝422[M+H]+(98)1-(2-氰基-6-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝450[M+H]+(99)1-(4-氰基-3-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝450[M+H]+(100)1-(2-氰基-3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝462[M+H]+(101)1-[(8-氰基-喹啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+
(102)1-[(4-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)熔點166℃質(zhì)譜(ESI+)m/z＝43 3[M+H]+(103)1-[(8-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝483[M+H]+(104)1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.60(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝462[M+H]+(105)1-[(3-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤×三氟醋酸(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.65(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝433[M+H]+(106)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(以三氟醋酸進行BOC去除)Rf值0.60(現(xiàn)成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝433[M+H]+(107)1-[(4-氰基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液＝90∶10∶0.1)質(zhì)譜(ESI+)m/z＝476[M+H]+下列化合物也可類似前述實施例及自文獻得知的其他方法獲取(1)1-(2-氰基-4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(2)1-(2-氰基-5-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(3)1-(2-氰基-6-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(4)1-(3-氰基-4-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(5)1-(3，5-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(6)1-(3，4-二氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(7)1-(3-硝基-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(8)1-(2-氯-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(9)1-(2-氟-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(10)1-(2-三氟甲基-4-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(11)1-[(5-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(12)1-[(4-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(13)1-[(4-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(14)1-[(3-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(15)1-[(2-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(16)1-[(2-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤
(17)1-[(5-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(18)1-[(6-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(19)1-(2-氰基-4-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(20)1-(2-氰基-5-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(21)1-[([2，2′]聯(lián)吡啶基-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(22)1-[(5-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(23)1-[(6-氟-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(24)1-[(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(25)1-(2-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(26)1-(3-甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(27)1-(3-氯-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(28)1-(4-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(29)1-(3-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(30)1-(2-三氟甲基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(31)1-(3，4-二甲氧基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(32)1-(3，4-二甲氧基-6-氟-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(33)1-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤實施例2含75mg活性物質(zhì)的包衣片1個片芯包含活性物質(zhì)75.0mg磷酸鈣 93.0mg玉米淀粉35.5mg聚維酮 10.0mg羥丙基甲基纖維素15.0mg硬脂酸鎂1.5mg230.0mg制備將活性物質(zhì)與磷酸鈣、玉米淀粉、聚維酮、羥丙基甲基纖維素和特定量的一半的硬脂酸鎂混合。于制片機中將之制成直徑約為13mm的空錠再使用適當(dāng)?shù)臋C器，將其磨擦通過篩目尺寸為1.5mm的篩網(wǎng)并與剩余的硬脂酸鎂混合。于制片機中將此顆粒壓制成所需形狀的片劑。
芯重230mg模圈(die)9mm，凸面將由此制得的片芯以基本上由羥丙基甲基纖維素組成的膜進行包衣。經(jīng)膜包衣的片劑再以蜂蠟拋光。
包衣片重245mg實施例3含100mg活性物質(zhì)的片劑組合物1個片劑包含活性物質(zhì) 100.0mg乳糖 80.0mg玉米淀粉 34.0mg
聚維酮 4.0mg硬脂酸鎂2.0mg220.0mg制備方法將活性物質(zhì)、乳糖和淀粉混合在一起并以聚維酮的水性溶液加以均勻潤濕。將該濕組合物過篩(2.0mm篩目尺寸)并于網(wǎng)架型干燥機內(nèi)以50℃加以干燥之后，再次過篩(1.5mm篩目尺寸)并添加潤滑劑。將所得的混合物壓制成片。
片劑重量220mg直徑10mm，雙面，兩面刻及單面刻凹痕。
實施例4含150mg活性物質(zhì)的片劑組合物1個片劑包含活性物質(zhì)150.0mg粉末化乳糖 89.0mg玉米淀粉40.0mg膠狀二氧化硅10.0mg聚維酮 10.0mg硬脂酸鎂1.0mg300.0mg制備將與乳糖、玉米淀粉和二氧化硅混合的活性物質(zhì)以20％聚維酮水性溶液加以潤濕并篩經(jīng)1.5mm篩目尺寸的篩網(wǎng)。使經(jīng)45℃下干燥的顆粒再篩經(jīng)同樣的篩網(wǎng)并與特定量的硬脂酸鎂混合。將該混合物壓制成片。
片劑重量 300mg模圈 10mm，平片實施例5含150mg活性物質(zhì)的硬明膠膠囊
1顆膠囊包含活性物質(zhì)150.0mg玉米淀粉(經(jīng)干燥)約180.0mg乳糖(經(jīng)粉化)約87.0mg硬脂酸鎂3.0mg約420.0mg制備將活性物質(zhì)與賦形劑混合，篩經(jīng)0.75mg篩目尺寸的篩網(wǎng)并使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備將之均勻混合。將所得混合物裝入1號硬明膠膠囊中。
膠囊填充約320mg膠囊外殼1號硬明膠膠囊實施例6含有150mg活性物質(zhì)的栓劑1顆栓劑包含活性物質(zhì) 150.0mg聚乙二醇1500 550.0mg聚乙二醇6000 460.0mg聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯840.0mg2,000.00mg制備將栓劑原料融化之后，使活性物質(zhì)均勻分布于其中并將該融化物倒入冷鑄模中。
實施例7含50mg活性物質(zhì)的懸浮液100ml的懸浮液含有活性物質(zhì) 1.00g羧甲基纖維素-Na-鹽 0.10g對羥基苯甲酸甲酯 0.05g對羥基苯甲酸丙酯 0.01g
葡萄糖 10.00g甘油5.00g70％山梨醇溶液 20.00g矯味劑 0.30g蒸餾水加至 100ml制備將蒸餾水加熱至70℃。將對羥基苯甲酸甲酯和丙酯與甘油和羧甲基纖維素的鈉鹽一起攪拌溶解在其中。將該溶液冷卻至環(huán)境溫度并加入活性物質(zhì)并攪拌使其均勻分散在其中。加入糖之后，再加入山梨醇溶液和矯味劑并溶解，攪拌懸浮液排氣以消除空氣。
5ml的懸浮液含有50mg活性物質(zhì)。
實施例8含10mg活性物質(zhì)的安瓿組合物活性物質(zhì) 10.0mg0.01N鹽酸適量雙蒸餾水至 2.0ml制備將活性物質(zhì)溶于所需量的0.01N HCl中，以食鹽調(diào)至等張，過濾除菌并轉(zhuǎn)移至2ml安瓿內(nèi)。
實施例9含50mg活性物質(zhì)的安瓿組合物活性物質(zhì)50.0mg0.01N鹽酸 適量雙蒸餾水加至10.0ml制備將活性物質(zhì)溶于所需量的0.01N HCl中，以食鹽調(diào)至等張，過濾除菌并轉(zhuǎn)移至10ml安瓿內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下列通式的化合物，其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽， 其中R代表芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2，6-二氟-芐基、3，4-二氟-芐基、2-氯芐基、3-氯芐基或4-氯芐基基團，2-三氟甲基-芐基、3-三氟甲基-芐基或4-三氟甲基-芐基基團，3-三氟甲氧基-芐基或4-三氟甲氧基-芐基基團，2-氰基芐基、3-氰基芐基或4-氰基芐基基團，2，6-二氰基芐基、3，4-二氰基芐基、3，5-二氰基芐基、2-三氟甲基-4-氰基-芐基、3-硝基-4-氰基-芐基、2-氰基-3-甲氧基-芐基、2-氰基-4-甲氧基-芐基、2-氰基-5-甲氧基-芐基、2-氰基-4-氟-芐基、2-氰基-5-氟-芐基、2-氰基-6-氟-芐基、3-氰基-4-氟-芐基、4-氰基-3-氟-芐基、2-氟-4-氰基-芐基、2-氰基-3-氯芐基、2-氯-4-氰基-芐基或2-氰基-4-溴芐基基團，2-甲氧基-芐基、3-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、2-氟-3-甲氧基-芐基、2-氟-4-甲氧基-芐基、2-氟-5-甲氧基-芐基、3-氟-4-甲氧基-芐基、3，4-二甲氧基-芐基、3，5-二甲氧芐基或3，4-二甲氧基-6-氟-芐基基團，(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基基團，[(4-氰基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基基團，2-(3-環(huán)丙氧基-苯基)-2-氧代-乙基、2-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基或2-(3-環(huán)丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基基團，2-氧代-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基或2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基基團，(3-氰基-萘-1-基)甲基、(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基或(2，4-二甲氧基-萘-1-基)甲基基團，(呋喃-2-基)甲基、(呋喃-3-基)甲基、(5-溴-呋喃-2-基)甲基、(5-甲基-呋喃-2-基)甲基、(5-氰基-呋喃-2-基)甲基或(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基基團，(吡啶-2-基)甲基、(6-氟-吡啶-2-基)甲基或(5-甲氧基-吡啶-2-基)甲基基團，(3-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-氰基-吡啶-3-基)甲基、(3-氰基-吡啶-4-基)甲基、(2-氰基-吡啶-3-基)甲基、(2-氰基-吡啶-4-基)甲基、(5-氰基-吡啶-3-基)甲基、(6-氰基-吡啶-3-基)甲基或(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基基團，(6-苯基-吡啶-2-基)甲基或([2，2′]聯(lián)吡啶-6-基)甲基基團，(嘧啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基基團，(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基或(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基基團，[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]基團，(6-氟-喹啉-2-基)甲基、(7-氟-喹啉-2-基)甲基、(2-甲基-喹啉-4-基)甲基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基、(4-氰基-喹啉-2-基)甲基、(5-氰基-喹啉-2-基)甲基、(8-氰基-喹啉-2-基)甲基、(6-氨基-喹啉-2-基)甲基、(8-氨基-喹啉-2-基)甲基、(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基、(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基、(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基或(8-氰基-喹啉-7-基)甲基基團，(1-氰基-異喹啉-3-基)甲基、(4-氰基-異喹啉-1-基)甲基-(4-氰基-異喹啉-3-基)甲基或[(4-(吡啶-2-基)-異喹啉-1-基]甲基基團，(喹唑啉-6-基)甲基、(喹唑啉-7-基)甲基、(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基、(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-環(huán)丙基-喹唑啉-2-基)甲基、(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基、(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基或(4-芐氨基-喹唑啉-2-基)甲基基團，(喹喔啉-5-基)甲基-(喹喔啉-6-基)甲基或(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基基團，或([1，5]二氮雜萘-3-基)甲基基團。
2.下列通式的化合物，及其互變異構(gòu)體和鹽 其中R如權(quán)利要求1中的定義。
3.下列通式的化合物，及其互變異構(gòu)體和其鹽 其中R如權(quán)利要求1的定義。
4.如權(quán)利要求1至3中至少一項的化合物與有機或無機酸的生理上可接受的鹽。
5.包含如權(quán)利要求1至3中至少一項的化合物或權(quán)利要求4的生理上可接受的鹽的藥物組合物，其任選含有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
6.如權(quán)利要求1至4中至少一項的化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物是適合治療I型和II型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、同種異體移植和降鈣素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。
7.用于制備權(quán)利要求5的藥物組合物的方法，其特征在于通過非化學(xué)性方法將權(quán)利要求1至4中至少一項的化合物混合到一種或多種惰性載體及/或稀釋劑中。
8.制備權(quán)利要求1至4中至少一項的通式I化合物的方法，其特征在于a)使如下式的化合物與3-氨基哌啶、其對映異構(gòu)體或鹽反應(yīng)， 其中R如權(quán)利要求1中的定義，且Z1代表離去基團，例如鹵素原子、取代的羥基、巰基、亞磺?；?、磺?；蚧酋Ｑ趸鶊F，或b)將下列通式的化合物去保護基 其中R如權(quán)利要求1中的定義，和/或?qū)⒎磻?yīng)期間所用的任何保護基團去除，及/或?qū)⑦@樣得到的通式I化合物拆分成其對映異構(gòu)體及/或非對映異構(gòu)體，和/或?qū)⑦@樣得到的通式I化合物用無機或有機酸轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是針對藥物用途轉(zhuǎn)變成其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于具有下列通式(I)的取代的黃嘌呤類，其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽，其中R如權(quán)利要求1的定義，所述產(chǎn)物顯示具有價值的藥理學(xué)特性，具體是對二肽基肽酶－IV(DPP－IV)的酶活性的抑制作用。
文檔編號A61K31/437GK1980930SQ200580005423
公開日2007年6月13日 申請日期2005年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 埃爾克·蘭科普, 馬賽厄斯·埃克哈特, 穆罕麥德·泰達揚, 利奧·托馬斯 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司