專利名稱：愈風寧心軟膠囊及其制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及愈風寧心片的劑型改造，經過工藝改造制成愈風寧心軟膠囊，該軟膠囊是由葛根1250g和軟膠囊囊殼制成。軟膠囊囊殼由明膠416g純化水416g 甘油145.6g 聚乙二醇400 20.8g棕氧化鐵0.832g 羥苯乙酯0.832g 羥苯丙酯0.832g 制成的。
背景技術：
愈風寧心軟膠囊由愈風寧心片劑改革而來。愈風寧心片為《中國藥典》2000年版一部收載的品種，功能為解痙止痛，增強腦及冠脈血流量。用于高血壓頭暈，頭痛，頸項疼痛，冠心病，心絞痛，神經性頭痛，早期突發(fā)性耳聾等病癥。
由于愈風寧心片中的葛根提取物是以80％～90％醇回流提取而得，制成片后產品易吸濕受潮，從而影響產品的療效；片劑在生產過程中經常出現(xiàn)硬度、重量差異、崩解時限不合格等質量問題，工藝和質量標準落后，崩解困難，吸收不好，生物利用度低。且片劑吞服困難，病人順應性較差，造成不能按醫(yī)囑服藥，導致無效治療。本發(fā)明通過劑型改造，選擇了軟膠囊劑型。對其療效和品質進行了研究，取得了意想不到的效果。同時克服了片劑的缺陷，本發(fā)明的軟膠囊劑型具有防潮、防氧化、避光，提高藥物的穩(wěn)定性；劑量準確、攜帶與使用方便；外觀精美，易受病人接受等特點。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種愈風寧心軟膠囊，該軟膠囊由藥物活性成分和可藥用的輔料以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中藥物活性成分為葛根可藥用的輔料如，聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，蜂蠟等，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
本發(fā)明的軟膠囊，內容物處方如下葛根937-1666g制成1000粒選大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚山梨酯80為潤濕劑。
本發(fā)明最優(yōu)選的處方組成如下葛根1250g制成1000粒，大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚山梨酯80為潤濕劑。
本發(fā)明的最優(yōu)選的處方組成及輔料的運用是經過科學篩選得到的，證明其具有最優(yōu)良的特性。其篩選過程如下1.輔料及軟膠囊囊殼處方配比篩選1.1輔料篩選表1制法中各輔料的作用

(1)稀釋劑的選擇 由于本品含有藥材原粉，適于制成混懸型軟膠囊。軟膠囊常用的稀釋劑有大豆油和聚乙二醇400等。以聚乙二醇400為基質的軟膠囊，對生產工藝條件要求較苛刻，其囊殼在貯藏過程中容易老化，造成產品不合格；大豆油作為分散介質適于混懸型軟膠囊，且工藝條件容易控制，所制成的膠囊囊殼較穩(wěn)定。故選擇大豆油作為本品的稀釋劑。
(2)稀釋劑用量的選擇 稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，對生產設備要求也高，可造成壓制困難、裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，則會導致生產成本增高，造成患者服用過多輔料。因此對稀釋劑的用量進行篩選，從而確定最佳比例范圍。取干膏粉，分別加入不同量的大豆油，充分混合后經膠體磨研磨10分鐘，觀察藥液流動性，并壓制軟膠囊，考察壓制過程及所得膠囊的裝量差異，結果見表2。由表中結果可知，當藥粉和稀釋劑的比例為1∶1.0及1∶1.1時，藥液稠度適宜，流動性較好，壓制順利，軟膠囊裝量差異小，但1∶1.0與1∶1.1沒有明顯差異，且前者輔料用量較少，故選擇藥粉和稀釋劑的比例為1∶1.0。
表2稀釋劑比例的選擇試驗結果

(3)助懸劑蜂蠟用量選擇 由于本品為混懸型軟膠囊，故需加入適量的助懸劑，以增加內容物的穩(wěn)定性。選擇軟膠囊中常用的蜂蠟作為助懸劑，并對其用量考察，結果見表3實驗結果表明，隨著蜂蠟用量的增加，藥液中藥物沉降速度變緩，但同時藥液的粘稠度變大，導致流動性變差。當蜂蠟用量為1.0％時，藥液的穩(wěn)定性得到明顯提高，藥液中藥物較不易沉降，同時藥液流動性較好，利于軟膠囊壓制。故選擇蜂蠟用量為1.0％。
表3助懸劑蜂蠟用量選擇

注“-”表示藥物不沉降；“±”表示略有沉降，“+”表示藥物沉降，“+”越多，表示沉降越嚴重。蜂蠟用量以干膏粉和大豆油的用量之和計算，以下同。
(4)潤濕劑用量選擇 本品為混懸型軟膠囊，故需加入適量潤濕劑以增加藥液的穩(wěn)定性。常用的潤濕劑有吐溫、大豆磷脂等。對二者用量進行了考察，方法為分別取蜂蠟0.2g，置大豆油10g中，加熱使溶解，放冷，加入潤濕劑適量，混勻，加入干膏粉10g，用膠體磨混合均勻，靜置72小時，考察藥物的沉降情況，結果見表4表7表明，加入潤濕劑后，可明顯改善藥物沉降情況，且使用聚山梨酯80效果比大豆磷脂好；且聚山梨酯80用量1.0％與1.5％效果相似，故選擇聚山梨酯80入量為1.0％。
表4潤濕劑用量選擇

注“-”表示藥物不沉降；“±”表示略有沉降，“+”表示藥物沉降，“+”越多，表示沉降越嚴重。潤濕劑用量以干膏粉和大豆油的用量之和計算，以下同。
(5)藥粉在基質中的沉降及分散均勻性考察前述試驗確定了本品需加入的各種基質及用量，故進行藥粉在基質中的沉降及分散均勻性考察試驗，以進一步確證藥粉在基質中的穩(wěn)定情況。方法為分別取蜂蠟0.5g，置大豆油25g中，加熱使溶解，放冷，加入聚山梨酯800.5g，混勻，加入干膏粉25g，用膠體磨混合均勻，置50ml量桶中，靜置36小時，分別于0、2、4、8、24、36小時在量桶中藥液的上、中、下部各取樣0.15g，精密稱定，測定各樣品中葛根素的含量(測定方法同“醇提工藝優(yōu)選”項下內容)，結果見表5表5藥粉在基質中的沉降及分散均勻性考察 上述試驗結果表明，樣品中葛根素含量在容器的上、中、下部間及各個時間段變化均不明顯，說明藥粉在基質中較穩(wěn)定，在基質中分散均勻。
1.2軟膠囊囊殼處方配比篩選(1)囊殼基礎處方選擇 囊殼基礎處方采用軟膠囊常用的明膠、純化水配方，兩者用量比例為明膠∶水＝100∶100(2)增塑劑選擇 加入增塑劑的目的在于增加軟膠囊的可塑性，保證軟膠囊制品的良好涂展性；長期保持其硬度，使其不易變形。文獻表明，甘油作為增塑劑對溶出速度幾乎無影響。并能形成一穩(wěn)定的熱可逆性凝膠網絡，因而最適于用作軟膠囊的增塑劑。
甘油與明膠的用量比例選擇常用的0.35∶1，用量太小則囊殼硬、脆，可塑性差，用量太大則囊殼較軟，比較容易吸潮及受擠壓變形，并會加長軟膠囊干燥時間。
(3)崩解劑選擇 研究表明，在囊殼處方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑，可以有效地縮短崩解時間，故選擇在囊殼配方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑。
(4)遮蔽劑選擇 加入明膠量的0.2％的棕氧化鐵為遮蔽劑，使囊膜不透明，以減少軟膠囊囊殼透射性，增加藥物的穩(wěn)定性；并使軟膠囊更加美觀。
(5)防腐劑選擇 由于明膠由動物骨頭制備而來，當軟膠囊存放在水分過多或濕度較大的環(huán)境中，可引起腐敗變質，故加入羥苯乙酯和羥苯丙酯作為防腐劑，用量分別為明膠量的0.2％。
(6)小結 小試及中試生產表明，以上述組成所制成的囊殼壓制軟膠囊，生產過程順利，產品外形美觀；穩(wěn)定性試驗表明，以該組成為囊殼的軟膠囊，在貯藏期間，內容物穩(wěn)定，產品崩解良好，詳見資料17。
綜上所述，軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g 純化水100g 甘油35g聚乙二醇400 5g棕氧化鐵0.2g 羥苯乙酯0.2g羥苯丙酯0.2g按制成1000g計，囊殼處方為明膠416g純化水416g 甘油145.6g聚乙二醇400 20.8g棕氧化鐵0.832g 羥苯乙酯0.832g 羥苯丙酯0.832g制成1000g1.3軟膠囊囊殼與內容物的相容性研究穩(wěn)定性試驗表明，在產品貯藏期間，產品性狀及產品中有效成分葛根素含量未見明顯變化，產品崩解時限及其它質量指標亦未見明顯變化，表明軟膠囊囊殼與內容物的相容性良好。
本發(fā)明的實施例1是本發(fā)明最優(yōu)選的配方和制法。
制法取葛根187.5g，粉碎成細粉，另取葛根1062.5g，用80％～90％乙醇加熱回流三次，第一次4小時，加醇量為8倍量，第二、三次各3小時，加醇量為6倍量，濾過，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.40(50℃)的清膏。取清膏，與葛根細粉混勻，干燥，粉碎，過100目篩，得細粉，備用；另取蜂蠟7g，置大豆油350g中，加熱使溶解，放冷，加入聚山梨酯807g，混勻，加入上述細粉，用膠體磨混合均勻，壓制軟膠囊，制成1000粒，即得。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
本發(fā)明的軟膠囊，處方是經過篩選得到的，選擇大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚山梨酯80為潤濕劑，并加入適量的甘油與明膠增強軟膠囊的可塑性，且甘油還可以解決含聚乙二醇400的軟膠囊在貯藏過程中囊殼易硬化的問題，加入氧棕化鐵減少軟膠囊囊殼的透射，增加藥物的穩(wěn)定性，并使軟膠囊更加美觀，加入羥苯乙酯和羥苯丙酯作為防腐劑。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的軟膠囊制劑的質量控制方法，經過鑒別，檢查，含量測定步驟，
鑒別取木品裝量差異項下內容物1.4g，加乙酸乙酯20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶2.5∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(25∶75)為流動相，檢測波長250nm。理論板數(shù)按葛根素峰計算應不低于2000。
對照品溶液的制備精密稱取葛根素對照品10mg，置25ml量瓶中，加30％乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置10ml量瓶中，加30％乙醇至刻度，搖勻，即得(每1ml中含葛根素80μg)供試品溶液的制備取本品裝量差異項下內容物0.15g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加30％乙醇50ml，密塞，稱定重量，超聲處理20分鐘，放冷，再稱定重量，用30％乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液用微孔濾膜(0.45μm)濾過，作為供試品溶液。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每粒含葛根以葛根素(C21H20O9)計，不得少于16.25mg。
本發(fā)明的軟膠囊劑在保證臨床用法與用量不變的條件下，克服了片劑的缺陷，掩蓋了中藥的苦味、氣味，使外觀光潔、美觀，便于攜帶和服用，并且在制備過程中不加壓力，不需要黏合劑，在胃腸中較片劑分散快、崩解快及吸收好，生物利用度高，同時克服了吸濕的問題，使制劑穩(wěn)定，副作用減少。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1內容物處方葛根1250g制成1000粒大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚山梨酯80為潤濕劑囊殼處方明膠416g純化水416g甘油145.6g 聚乙二醇40020.8g
棕氧化鐵0.832g 羥苯乙酯0.832g 羥苯丙酯0.832g制成1000g制法取葛根187.5g，粉碎成細粉，另取葛根1062.5g，用80％～90％乙醇加熱回流三次，第一次4小時，加醇量為8倍量，第二、三次各3小時，加醇量為6倍量，濾過，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.40(50℃)的清膏。取清膏，與葛根細粉混勻，干燥，粉碎，過100目篩，得細粉，備用；另取蜂蠟7g，置大豆油350g中，加熱使溶解，放冷，加入聚山梨酯807g，混勻，加入上述細粉，用膠體磨混合均勻，壓制軟膠囊，制成1000粒，即得。
實施例2內容物處方葛根1666g制成1000粒大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚山梨酯80為潤濕劑囊殼處方明膠416g純化水416g 甘油145.6g 聚乙二醇40020.8g棕氧化鐵0.832g 羥苯乙酯0.832g 羥苯丙酯0.832g制成1000g制法取葛根250g，粉碎成細粉，另取其余葛根，用80％～90％乙醇加熱回流三次，第一次4小時，加醇量為8倍量，第二、三次各3小時，加醇量為6倍量，濾過，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.40(50℃)的清膏。取清膏，與葛根細粉混勻，干燥，粉碎，過100目篩，得細粉，備用；另取蜂蠟3g，置大豆油146g中，加熱使溶解，放冷，加入聚山梨酯803g，混勻，加入上述細粉，用膠體磨混合均勻，壓制軟膠囊，制成1000粒，即得。
實施例3內容物處方葛根937g制成1000粒大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚山梨酯80為潤濕劑囊殼處方明膠416g純化水416g 甘油145.6g聚乙二醇40020.8g棕氧化鐵0.832g 羥苯乙酯0.832g 羥苯丙酯0.832g
制成1000g制法取葛根140g，粉碎成細粉，另取其余葛根，用80％～90％乙醇加熱回流三次，第一次4小時，加醇量為8倍量，第二、三次各3小時，加醇量為6倍量，濾過，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.40(50℃)的清膏。取清膏，與葛根細粉混勻，干燥，粉碎，過100目篩，得細粉，備用；另取蜂蠟11g，置大豆油500g中，加熱使溶解，放冷，加入聚山梨酯80 11g，混勻，加入上述細粉，用膠體磨混合均勻，壓制軟膠囊，制成1000粒，即得。
權利要求
1.一種愈風寧心軟膠囊，該軟膠囊由藥物活性成分和可藥用的輔料以及制造軟膠囊殼的材料組成。。
2.權利要求1的軟膠囊，其特征在于，該軟膠囊的藥物活性成分為葛根937-1666g其可制成1000粒軟膠囊。
3.權利要求1的軟膠囊，其特征在于，該軟膠囊的藥物活性成分為葛根1250g其可制成1000粒軟膠囊。
4.權利要求1的軟膠囊，其特征在于，所述活性物質是通過加工葛根得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到。
5.權利要求4的軟膠囊，其特征在于，其中所述活性物質是浸膏形式的物質。
6.權利要求1的軟膠囊，其特征在于，其原輔料組成如下內容物葛根1250g，蜂蠟7g，大豆油350g聚山梨酯80 7g，囊殼明膠416g，純化水416g，甘油145.6g，聚乙二醇400 20.8g，棕氧化鐵0.832g，羥苯乙酯0.832g，羥苯丙酯0.832g。
7.權利要求6的軟膠囊的制備方法其特征在于，經過以下步驟取葛根187.5g，粉碎成細粉，另取葛根1062.5g，用80％～90％乙醇加熱回流三次，第一次4小時，加醇量為8倍量，第二、三次各3小時，加醇量為6倍量，濾過，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.40(50℃)的清膏。取清膏，與葛根細粉混勻，干燥，粉碎，過100目篩，得細粉，備用；另取蜂蠟7g，置大豆油350g中，加熱使溶解，放冷，加入聚山梨酯80 7g，混勻，加入上述細粉，用膠體磨混合均勻，壓制軟膠囊，制成1000粒，即得。
8.權利要求6的軟膠囊的質量控制方法，其特征在于，經過以下步驟產品鑒別，產品檢查，產品的含量測定。
9.權利要求8的質量控制方法，其特征在于，其中所述鑒別經過以下步驟鑒別取本品裝量差異項下內容物1.4g，加乙酸乙酯20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水(7∶2.5∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
10.權利要求8的質量控制方法，其特征在于，其中所述含量測定經過以下步驟照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(25∶75)為流動相，檢測波長250nm。理論板數(shù)按葛根素峰計算應不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取葛根素對照品10mg，置25ml量瓶中，加30％乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置10ml量瓶中，加30％乙醇至刻度，搖勻，即得(每1ml中含葛根素80μg)；供試品溶液的制備取本品裝量差異項下內容物0.15g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加30％乙醇50ml，密塞，稱定重量，超聲處理20分鐘，放冷，再稱定重量，用30％乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液用微孔濾膜(0.45μm)濾過，作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，即得；本品每粒含葛根以葛根素(C21H20O9)計，不得少于16.25mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種愈風寧心軟膠囊及其制備該軟膠囊是由葛根1250g和軟膠囊囊殼制成，軟膠囊囊殼由明膠416g、純化水416g、甘油145.6g、聚乙二醇400 20.8g棕氧化鐵0.832g、羥苯乙酯0.832g、羥苯丙酯0.832g制成的。
文檔編號A61P25/04GK1768779SQ200510114568
公開日2006年5月10日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權日2005年10月25日
發(fā)明者和芳, 胡玉霞, 何渭清 申請人:北京創(chuàng)立科創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司