專利名稱：阿苯達(dá)唑自乳化制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用配制品技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療包蟲病或其他寄生蟲病的藥物阿苯達(dá)唑新制劑-阿苯達(dá)唑自乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
包蟲病學(xué)名棘球蚴病，我國有囊型包蟲病和泡型包蟲病二種，分別由細(xì)粒棘球絳蟲的幼蟲(棘球蚴)和多房棘球絳蟲的幼蟲(泡球蚴)寄生人體組織器官所致，我國包蟲病患者估計(jì)達(dá)80～130萬。長期以來該病治療以手術(shù)切除囊腫為主，但手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率很高，不能徹底根除病根，而且費(fèi)用高、周期長。阿苯達(dá)唑(ABZ)屬于苯并咪唑類，化學(xué)名為[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]]氨基甲酸甲酯，它不僅是一種廣譜抗寄生蟲藥，也是一種較為理想的治療包蟲病的藥物，被WHO推薦為抗棘球蚴病(即包蟲病)的主要藥物之一。但是由于它難溶于水的特性，使普通劑型對(duì)非腸道寄生蟲病治愈率僅為30％左右，因而近年來的研究焦點(diǎn)集中在采用新的制劑技術(shù)，以提高其生物利用度和療效?，F(xiàn)在常見的做法是采用脂質(zhì)體技術(shù)、乳劑、環(huán)糊精包合技術(shù)、固體分散體技術(shù)、微球技術(shù)等。如2003年6月11日公開的中國發(fā)明專利申請(qǐng)02152519.6一種采用中和法將阿苯達(dá)唑制備成脂質(zhì)體的方法，得到的阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體，具有增加溶解性、提高生物利用度、提高臨床療效的作用。又如2000年8月9日公開的中國發(fā)明專利申請(qǐng)99113446.X一種阿苯達(dá)唑乳劑的制備方法，把藥物混懸于由液狀油脂(可食用油脂，包括豆油、色拉油、玉米油等)、乳化劑(阿拉伯膠、黃原膠或西黃蓍膠等)、防腐劑(苯甲酸、山梨酸等)、調(diào)味劑和水組成的藥物載運(yùn)體系之中，經(jīng)臨床驗(yàn)證對(duì)肝囊型包蟲病的治愈率達(dá)83.1％。阿苯達(dá)唑乳劑在一定程度上可取代手術(shù)治療。然而，乳劑的物理穩(wěn)定性差、體積較大、儲(chǔ)存條件苛刻、運(yùn)輸不方便，這些缺點(diǎn)限制了它的應(yīng)用。
自乳化釋藥系統(tǒng)(Se1f Emu1sifying Drug De1ivery System SEDDS)是包含油相、表面活性劑和助表面活性劑的固體或液體劑型，這一系統(tǒng)的基本特征是在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度(通常指體溫37℃)及溫和攪拌的情況下能自發(fā)形成水包油型乳劑。由于SEDDS形成的乳劑粒子細(xì)小，有較大的油/水界面，可提高藥物吸收的速度和程度，提高藥物的生物利用度。目前SEDDS已用于各類藥物，但尚無阿苯達(dá)唑自乳化制劑的公開報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿苯達(dá)唑自乳化制劑及其制備方法，解決了阿苯達(dá)唑乳劑物理穩(wěn)定性差，體積較大的問題，其組成按重量百分比含有阿苯達(dá)唑1-35、食用油脂或脂肪酸3-85、乳化劑1-40、有機(jī)酸或酰胺0-45、助乳化劑0-40、pH調(diào)節(jié)劑0-10、抗氧劑0-0.05、固化劑0-84。其中，食用油脂或脂肪酸為油酸、氫化玉米油、豆油、橄欖油、紅花油，乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫類、司盤類、卵磷脂類、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆，有機(jī)酸或酰胺為乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、己酸、二甲基乙酰胺，助乳化劑為乙醇、丙二醇、丙三醇，pH調(diào)節(jié)劑為乙酸鈉、乳酸鈉、三乙醇胺、三乙胺、氨水、乙二胺、氫氧化鈉，抗氧劑為VE、TBHQ、EDTA、EDTA-2Na，固化劑為硅膠、PEG、PVP、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸櫞酸。
阿苯達(dá)唑自乳化制劑口服液、沖劑、片劑或膠囊的制備方法是按下列步驟依次進(jìn)行按比例稱取阿苯達(dá)唑，加入有機(jī)酸或酰胺，加熱或超聲使其溶解，然后依次加入食用油脂或脂肪酸、乳化劑、助乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑或抗氧劑，攪拌均勻后，即得口服液；再加入固化劑，混合均勻，制粒、干燥或壓片，即得沖劑、片劑或膠囊，而軟膠囊的制備方法則是按下列步驟依次進(jìn)行按比例稱取阿苯達(dá)唑，加入到食用油脂或脂肪酸、乳化劑、助乳化劑的混合溶液中，在混合器中混合均勻后，裝入軟膠囊即可，制備方法簡便易行，易于操作和工業(yè)化生產(chǎn)，具有溶解性好，生物利用度高的特點(diǎn)，能夠提高療效，便于儲(chǔ)存運(yùn)輸。
本發(fā)明阿苯達(dá)唑自乳化型口服液中的阿苯達(dá)唑?yàn)榉肿有螒B(tài)，其外觀呈透明液體，遇水?dāng)噭?dòng)后形成乳劑或微乳，主治棘球蚴病(即包蟲病)，是一種廣譜抗寄生蟲藥，優(yōu)于阿苯達(dá)唑乳劑，服用時(shí)只需加入適量的水混合均勻形成乳劑后即可，成人每日服用量為5-15mg/kg。
本發(fā)明阿苯達(dá)唑自乳化片劑、沖劑與原料藥和市售片劑溶出度進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，按照溶出度測(cè)定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)，以人工胃液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r/min，依法操作，分別在3、6、10、20、40、60、90、120min取樣測(cè)定阿苯達(dá)唑的含量，計(jì)算累積溶出量和T50值(藥物溶出50％所需的時(shí)間)。在人工胃液中，自制的阿苯達(dá)唑SEDDS制劑比原料、市售片劑的溶出度明顯提高，如表所示在溶出3min時(shí)普通制劑僅能達(dá)到28.52％而自乳化沖劑溶出可達(dá)84.3％，溶出量高了約3倍；在6min時(shí)自乳化沖劑溶出可達(dá)90％以上，趨于平衡，而普通制劑不到50％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)自乳化制劑T50與普通制劑、原料藥T50有顯著差異(P＜0.01)。
阿苯達(dá)唑及其制劑的溶出情況
四
圖1是阿苯達(dá)唑自乳化片劑、沖劑與原料藥和市售片劑溶出度對(duì)比試驗(yàn)曲線圖。
五具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、乳酸0.9g、油酸1.084g、聚氧乙烯蓖麻油0.7g、乳酸鈉0.2g、安賽蜜0.015g、維生素E0.001g。將阿苯達(dá)唑加入乳酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖麻油、乳酸鈉、安賽蜜和維生素E，攪拌均勻后即得口服液。實(shí)施例2分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、乳酸1g、油酸2.374g、吐溫1g、三乙醇胺0.5g、安賽蜜0.025g、維生素E0.001g。將阿苯達(dá)唑加入乳酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、吐溫、三乙醇胺、安賽蜜和維生素E，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例3 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、丙酸1g、油酸5.2g、吐溫0.7g。將阿苯達(dá)唑加入丙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、吐溫，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例4 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、丙酸1.5g、油酸2.5g、聚氧乙烯氫化蓖麻油0.8g、三乙醇胺0.1g。將阿苯達(dá)唑加入丙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯氫化蓖麻油、三乙醇胺，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例5 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、冰乙酸0.2g、油酸0.22g、聚氧乙烯蓖麻油0.1g、丙二醇0.38g。將阿苯達(dá)唑加入冰乙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例6 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、冰乙酸0.5g、氫化玉米油8.49g、聚氧乙烯氫化蓖麻油0.8g、乙醇0.1g、乙二胺0.01g。將阿苯達(dá)唑加入冰乙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入氫化玉米油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、乙醇、乙二胺，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例7 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、冰乙酸0.5g、油酸2.58g、吐溫0.8g、乙酸鈉0.02g。將阿苯達(dá)唑加入冰乙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、吐溫、乙酸鈉，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例8 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、冰乙酸0.4g、油酸3.398g、聚氧乙烯蓖麻油0.8g、三乙醇胺0.3g、維生素E0.001g、EDTA0.001g。將阿苯達(dá)唑加入冰乙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖麻油、三乙醇胺、維生素E、EDTA，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例9 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、冰乙酸0.3g、油酸3.748g、聚氧乙烯氫化蓖麻油0.8g、三乙胺0.05g、TBHQ 0.001g、EDTA-2Na 0.001g。將阿苯達(dá)唑加入冰乙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖氫化麻油、三乙胺、TBHQ、EDTA-2Na，攪拌均勻后即得口服液。
實(shí)施例10 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、乳酸0.8g、油酸0.2g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g、乙酸鈉0.1g、硅膠0.6g、乳糖1g。將阿苯達(dá)唑加入乳酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖麻油混合均勻，加入硅膠混勻，加入乙酸鈉和乳糖，制粒，干燥即得沖劑。
實(shí)施例11 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、丁酸0.9g、油酸0.2g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g、硅膠3g、甘露醇1.6g。將阿苯達(dá)唑加入丁酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖麻油混合均勻，然后加入硅膠混勻，再加入甘露醇，制粒，干燥即得沖劑。
實(shí)施例12 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、冰乙酸0.3g、油酸0.3g、吐溫0.3g、氨水0.1g、硅膠0.6g、PEG1.3g。將阿苯達(dá)唑加入冰乙酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、吐溫混合均勻，然后加入氨水、硅膠混勻，再加入PEG，制粒，干燥即得沖劑。
實(shí)施例13 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、己酸1g、油酸0.3g、司盤0.3g、氫氧化鈉0.1g、硅膠1.3g、蔗糖2.9g。將阿苯達(dá)唑加入己酸，加熱或超聲使其溶解；依次加入油酸、司盤混合均勻，加入氫氧化鈉、硅膠混勻，加入蔗糖，制粒，干燥即得沖劑。
實(shí)施例14 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、油酸0.3g、泊洛沙姆0.4g、硅膠0.6g、蔗糖3.1g、PVP0.5g。將阿苯達(dá)唑加入適量冰乙酸，加熱至50℃使其溶解；依次加入油酸、泊洛沙姆混合均勻，加入硅膠、蔗糖混勻，加熱除去冰乙酸，加入PVP溶液，制粒，干燥即得沖劑。
實(shí)施例15 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、油酸0.2g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g、硅膠0.3g、枸櫞酸0.19g、硬脂酸鎂0.01g。將阿苯達(dá)唑加入適量冰乙酸，加熱使其溶解；依次加入油酸、聚氧乙烯蓖麻油混合均勻，加入枸櫞酸、硅膠混勻，加熱除去冰乙酸，制粒，加入硬脂酸鎂，壓片即得片劑。
實(shí)施例16 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、油酸0.1g、氫化玉米油0.225g、卵磷脂0.05g、蜂蠟0.025g，將卵磷脂、蜂蠟溶解于油酸和氫化玉米油的混合物中，加入阿苯達(dá)唑，在混合器中混勻，灌裝于軟膠囊中即得軟膠囊。
實(shí)施例17 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、橄欖油0.84g、泊洛沙姆0.01g、蜂蠟0.05g，將蜂蠟溶解于橄欖油、泊洛沙姆的混合物中，加入阿苯達(dá)唑，在混合器中混勻，灌裝于軟膠囊中即得軟膠囊。
實(shí)施例18 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、油酸0.135g、聚氧乙烯蓖麻油0.05g、蜂蠟0.015g，將蜂蠟溶解于油酸與聚氧乙烯蓖麻油的混合物中，加入阿苯達(dá)唑，在混合器中混勻，灌裝于軟膠囊中即得軟膠囊。
實(shí)施例19 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、己酸0.18g、吐溫0.1g、蜂蠟0.02g，將蜂蠟溶解于己酸與吐溫的混合物中，加入阿苯達(dá)唑，在混合器中混勻，灌裝于軟膠囊中即得軟膠囊。
實(shí)施例20 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、二甲基乙酰胺0.1g、紅花油0.38g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g、蜂蠟0.02g，將蜂蠟溶解于紅花籽油、二甲基乙酰胺、聚氧乙烯蓖麻油的混合物中，加入阿苯達(dá)唑，在混合器中混勻，灌裝于軟膠囊中即得軟膠囊。
實(shí)施例21 分別稱取阿苯達(dá)唑原料藥0.1g、油酸0.35g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g、聚乙二醇脂肪酸甘油酯0.2g、丙三醇0.1g、蜂蠟0.05g，將蜂蠟溶解于油酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸甘油酯和丙三醇的混合物中，加入阿苯達(dá)唑，在混合器中混勻，灌裝于軟膠囊中即得軟膠囊。
權(quán)利要求
1.阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于按重量百分比含有阿苯達(dá)唑1-35、食用油脂或脂肪酸3-85、乳化劑1-40。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于按重量百分比還含有有機(jī)酸或酰胺0-45、助乳化劑0-40、pH調(diào)節(jié)劑0-10、抗氧劑0-0.05、固化劑0-84。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述食用油脂或脂肪酸為油酸或氫化玉米油或豆油或橄欖油或紅花油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油或吐溫類或司盤類或卵磷脂類或聚乙二醇脂肪酸甘油酯或泊洛沙姆。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述有機(jī)酸或酰胺為乙酸或丙酸或乳酸或丁酸或己酸或二甲基乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述助乳化劑為乙醇或丙二醇或丙三醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑為乙酸鈉或乳酸鈉或三乙醇胺或三乙胺或氨水或乙二胺或氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述抗氧劑為VE或TBHQ或EDTA或EDTA-2Na。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于所述固化劑為硅膠或PEG或PVP或蜂蠟或乳糖或蔗糖或甘露醇或枸櫞酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑，其特征在于其劑型為口服液或沖劑或片劑或膠囊或軟膠囊。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑的制備方法，其特征在于按下列步驟依次進(jìn)行按比例稱取阿苯達(dá)唑，加入有機(jī)酸或酰胺，加熱或超聲使其溶解，然后依次加入食用油脂或脂肪酸、乳化劑、助乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑或抗氧劑，攪拌均勻后，即得口服液；再加入固化劑，混合均勻，制粒、干燥或壓片，即得沖劑或片劑或膠囊。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿苯達(dá)唑自乳化制劑的制備方法，其特征在于按下列步驟依次進(jìn)行按比例稱取阿苯達(dá)唑，加入到食用油脂或脂肪酸、乳化劑、助乳化劑的混合溶液中，在混合器中混合均勻后，裝入軟膠囊即可。
全文摘要
本發(fā)明是一種阿苯達(dá)唑新制劑，解決了阿苯達(dá)唑乳劑物理穩(wěn)定性差，體積較大的問題，其組成按重量百分比含有阿苯達(dá)唑1－35、食用油脂或脂肪酸3－85、乳化劑1－40、有機(jī)酸或酰胺0－45、助乳化劑0－40、pH調(diào)節(jié)劑0－10、抗氧劑0－0.05、固化劑0－84，制備方法簡便易行，易于操作和工業(yè)化生產(chǎn)，具有溶解性好，生物利用度高的特點(diǎn)，能夠提高療效，便于儲(chǔ)存運(yùn)輸。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1739506SQ20051009895
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日
發(fā)明者閆明, 黃毅, 徐芳 申請(qǐng)人:新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所