專利名稱：一種甘油果糖注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是含有甘油和果糖為主要活性成分的復(fù)方藥物注射液。
背景技術(shù)：
顱壓高是神經(jīng)外科最常見的疾病，長期以來臨床上一直是使用甘露醇進(jìn)行治療，效果良好，但其有反跳現(xiàn)象、電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等許多副作用，自1961年美國Virno使用甘油降壓，因其有溶血副作用而未能廣泛推廣。80年代以來對(duì)甘油的配伍制劑研究取得了重大的成功，在甘油中加入果糖可減少其溶血副作用。因此廣泛應(yīng)用于臨床。
甘油果糖注射液是由甘油果糖制成的高滲注射液，通過高滲脫水的藥理作用，用以頭部外傷、腦血栓、顱內(nèi)出血等疾患。本品能消除腦水腫，降低顱內(nèi)壓，使病人昏迷狀態(tài)早日清醒，減輕致殘，它能透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，氧化成磷酸化基質(zhì)，是腦組織中唯一熱量來源，可以改善腦循環(huán)，增加腦血流量，增加腦氧消耗量。
甘油果糖注射液通過高滲透性脫水產(chǎn)生直接的藥理作用，消除腦水腫，降低顱內(nèi)壓。甘油果糖注射液對(duì)腦缺血病人能增大三磷酸腺苷、磷酸基肌酸產(chǎn)生能量，對(duì)腦代謝有改善作用。甘油果糖注射液不僅使顱內(nèi)壓下降，腦血流量增大，二次灌流壓升高，還降低了毛細(xì)血管周圍的浮腫，減輕了機(jī)械性壓迫。甘油果糖注射液以糖代謝系統(tǒng)進(jìn)入三羧酸循環(huán)，大部分氧化為CO2及H2O后，通過呼吸道排出，極少量從尿中排出。
甘油果糖注射液具有對(duì)腎功能損害少和對(duì)電解質(zhì)平衡干擾少的特點(diǎn)，使其更宜于用在慢性高顱壓、腎功能不全或需要較長時(shí)間脫水的病人。
現(xiàn)有甘油果糖注射液，其配方不盡合理，生產(chǎn)工藝落后，穩(wěn)定性不好，我們?cè)诂F(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)甘油果糖注射液進(jìn)行了處方工藝篩選，得到了新的配方，改進(jìn)了工藝，使穩(wěn)定性大大提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的甘油果糖注射液配方，該配方的具體成分及含量如下甘油25kg果糖12.5kg氯化鈉 2.25kg注射用水適量全量250L以上配方可制備250ml的輸液制劑1000瓶，可制備500ml的輸液制劑500瓶。
本發(fā)明還提供本發(fā)明配方注射液的制備工藝，該工藝的具體步驟如下a.取50L注射用水，加入處方量的甘油、果糖與氯化鈉，攪拌使其溶解；b.再按體積加0.1％(w/v，50g)的針劑用活性炭，充分?jǐn)嚢?，并加熱至約70℃，攪拌30分鐘，趁熱粗濾脫炭；放冷至室溫；c.補(bǔ)加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)PH值，測(cè)定溶液的pH值和含量，使pH值控制4.0～5.0之間；d.用0.22μm微孔濾膜反復(fù)過濾，至溶液澄清；e.濾液按每瓶250ml灌裝于250ml無色透明的輸液瓶中，加滌綸薄膜，加塞，扎鋁蓋；f.于115℃熱壓滅菌30分鐘；g.按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)；h.檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品進(jìn)行包裝，即得甘油果糖注射液成品。(1000瓶或500瓶)其中調(diào)節(jié)PH值使pH值控制4.0～5.0之間，使用酸或堿性物質(zhì)作為PH值調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、鹽酸等，優(yōu)選的PH值為4.5。
本發(fā)明還提供本發(fā)明配方注射液的質(zhì)量控制方法，該方法包括以下內(nèi)容性狀檢查，鑒別，pH值檢查，5-羥甲基糠醛檢查，重金屬檢查，砷鹽檢查，不溶性微粒檢查，熱原檢查，含量測(cè)定等步驟。
其中鑒別項(xiàng)包括產(chǎn)氣反應(yīng)、顯色反應(yīng)、鈉鹽反應(yīng)、氯化物反應(yīng)、高效液相色譜等。應(yīng)符合規(guī)定或與對(duì)照品一致。檢查項(xiàng)包括澄明度檢查、裝量差異檢查、PH值檢查、5-羥甲基糠醛、重金屬、熱原檢查、無菌檢查、砷鹽、不溶性微粒等。應(yīng)符合規(guī)定。用HPLC色譜法進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。同時(shí)進(jìn)行制劑破壞性試驗(yàn)研究，包括酸降解試驗(yàn)、堿降解試驗(yàn)、氧化破壞試驗(yàn)。主要降解物的HPLC色譜圖表明，甘油果糖注射液在酸、堿條件下穩(wěn)定；但是氧化破壞試驗(yàn)表明，有分解產(chǎn)物，氧化產(chǎn)物能與主成份很好的分離。
本發(fā)明的質(zhì)量控制方法具體步驟如下(以下將本發(fā)明配方注射液成品250ml的輸液制劑，或500ml的輸液制劑稱為本品，)性狀本品為無色的澄明液體；味微甜，微咸。
鑒別(1)取本品1ml，加硫酸氫鉀0.5g，加熱，即發(fā)生丙烯醛的刺激性臭氣。
(2)取本品10ml，加間苯二酚0.1g與鹽酸1ml，在水浴中加熱3分鐘，應(yīng)顯紅色。
(3)含量測(cè)定項(xiàng)下所得的色譜圖中，供試品各色譜峰與對(duì)照品相應(yīng)峰的保留時(shí)間一致。
(4)本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)。
檢查pH值 應(yīng)為3.0～6.0(中國藥典2000年版二部附錄VI H)。
5-羥甲基糠醛 取本品5.0ml，加水20.0ml，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在284nm的波長處測(cè)定，吸收度不得大于0.80。
重金屬 取本品10ml，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使成25ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIII H第一法)，含重金屬不得過百萬分之二點(diǎn)五。
砷鹽 取本品4ml，加鹽酸5ml與水19ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIII J第一法)應(yīng)符合規(guī)定(0.00005％)。
不溶性微粒 取本品1瓶，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IX C)，應(yīng)符合規(guī)定。
熱原 取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IX D)，劑量按家兔體重每1kg緩緩注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定。
其他 應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄I B)。
含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用磺酸型聚苯乙烯與二乙烯苯共聚體陽離子交換樹脂H型為填充劑，柱溫為50℃，以0.04mol/L磷酸溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為200nm。理論板數(shù)按氯化鈉計(jì)算應(yīng)不低于3500，氯化鈉峰、果糖峰、甘油峰和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度均應(yīng)符合要求。
內(nèi)標(biāo)溶液的制備 取1，2-丙二醇15ml，用流動(dòng)相稀釋至100ml，搖勻，即得。
測(cè)定法 取氯化物、果糖與甘油對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml中分別含9mg、50mg、100mg的溶液，精密量取此溶液5ml與內(nèi)標(biāo)溶液10ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測(cè)定。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
對(duì)本發(fā)明配方注射液進(jìn)行了藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)，證明本發(fā)明藥物較現(xiàn)有技術(shù)更穩(wěn)定，工藝更先進(jìn)。
實(shí)驗(yàn)如下一、樣品來源甘油果糖注射液供試品(批號(hào)20020901，20020902，20020903)，為四川科倫大藥廠有限責(zé)任公司提供。對(duì)照樣由天津氨基酸公司生產(chǎn)，批號(hào)(200102021)。
二、試驗(yàn)內(nèi)容及方法1.加速試驗(yàn)取樣品適量，擬上市包裝，在40℃±2℃的恒溫箱中放置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3和6個(gè)月取樣，檢測(cè)。
2.長期試驗(yàn)取樣品適量，擬上市包裝，于25℃±2℃的恒溫箱中放置36個(gè)月，分別于第0、3、6、9、12、18、24和36個(gè)月取樣，檢測(cè)。
三、檢查項(xiàng)目及方法按藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(中國藥典2000年版二部附錄XIX C)中有關(guān)規(guī)定，分別檢測(cè)本品試驗(yàn)前后的性狀、澄明度、pH值、5-羥甲基糠醛、含量(甘油、果糖、氯化鈉)等指標(biāo)的變化情況，并預(yù)測(cè)其有效期。
四、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論1.加速試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，本品在模擬上市包裝條件下，經(jīng)相對(duì)溫度40℃±2℃條件下放置6個(gè)月，試驗(yàn)前后其性狀、澄明度、pH值、5-羥甲基糠醛、含量(甘油、果糖、氯化鈉)等各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯改變。說明此包裝條件下樣品穩(wěn)定。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
2.長期試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)對(duì)三批樣品試驗(yàn)，三批樣品在模擬上市包裝條件下，經(jīng)相對(duì)濕度60％、溫度25℃的接近實(shí)際貯存條件下放置9月，其性狀、澄明度、pH值、5-羥甲基糠醛、含量(甘油、果糖、氯化鈉)等各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯改變。說明此條件下包裝樣品穩(wěn)定。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
3.結(jié)論經(jīng)以上加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)考察，結(jié)果證明本品穩(wěn)定。
表1加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果


表2長期實(shí)驗(yàn)結(jié)果

<p>從表1可以看出，試驗(yàn)批號(hào)3羧甲基淀粉鈉的加入量最為合適，崩解時(shí)限最短。
本發(fā)明還對(duì)5％PVP不同乙醇濃度的溶液作粘合劑進(jìn)行了篩選，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。
表2粘合劑的篩選

從表2可以看出，5％PVP不同乙醇濃度的溶液作粘合劑，隨乙醇比例的減少，崩解加快，至水溶液時(shí)達(dá)到最快。
因巖白菜素和馬來酸氯苯那敏味都較苦，為改善分散片的口感，擬加入阿斯巴甜作為矯味劑，以試驗(yàn)批號(hào)3為基礎(chǔ)，加入不同用量的阿斯巴甜，試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果見表3。
表3矯味劑(阿斯巴甜)用量的篩選

氯化鈉 2.25kg注射用水適量全量250L二.制備工藝(500瓶)a.取50L注射用水，加入處方量的甘油、果糖與氯化鈉，攪拌使其溶解；b.再按體積加入0.1％(w/v，50g)的針劑用活性炭，充分?jǐn)嚢?，并加熱至約70℃，攪拌30分鐘，趁熱粗濾脫炭；放冷至室溫；c.補(bǔ)加注射用水至近全量，測(cè)定溶液的pH值和含量，使pH值控制4.0～5.0之間；d.用0.22μm微孔濾膜反復(fù)過濾，至溶液澄清；e.濾液按每瓶250ml灌裝于250ml無色透明的輸液瓶中，加滌綸薄膜，加塞，扎鋁蓋；f.于115℃熱壓滅菌30分鐘；g.按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)；h.檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品進(jìn)行包裝，即得甘油果糖注射液成品。
權(quán)利要求
1.一種注射劑，其特征在于，含有甘油和果糖兩種活性成分，還含有注射用溶劑。
2.權(quán)利要求1的注射劑，還含有氯化鈉。
3.權(quán)利要求2的注射劑，其特征在于，所述注射用溶劑為注射用水。
4.權(quán)利要求3的注射劑，其特征在于，各組分配比如下甘油 25kg果糖 12.5kg氯化鈉 2.25kg注射用水 適量全量 250L該配比可制成250ml的制劑1000瓶或可制備500ml的制劑500瓶。
5.權(quán)利要求4的注射劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟a.取50L注射用水，加入處方量的甘油、果糖與氯化鈉，攪拌使其溶解；b.加入50g的針劑用活性炭，充分?jǐn)嚢?，并加熱至約70oC，攪拌30分鐘，趁熱粗濾脫炭；放冷至室溫；c.補(bǔ)加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)PH值，測(cè)定溶液的pH值和含量，使pH值控制4.0～5.0之間；d.用0.22μm微孔濾膜反復(fù)過濾，至溶液澄清；e.濾液按每瓶250ml灌裝于250ml無色透明的輸液瓶中，加滌綸薄膜，加塞，扎鋁蓋；f.于115℃熱壓滅菌30分鐘；g.按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)；h.檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品進(jìn)行包裝，即得。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，使用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值到4.5。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，所述PH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。
8.權(quán)利要求4的注射液的質(zhì)量控制方法，其特征在于，該方法包括以下步驟性狀檢查，鑒別，pH值檢查，5-羥甲基糠醛檢查，重金屬檢查，砷鹽檢查，不溶性微粒檢查，熱原檢查，含量測(cè)定。
9.權(quán)利要求8的質(zhì)量控制方法，其特征在于，所述鑒別，包括產(chǎn)氣反應(yīng)、顯色反應(yīng)、鈉鹽反應(yīng)、氯化物反應(yīng)、高效液相色譜。
10.權(quán)利要求9的質(zhì)量控制方法，其特征在于，步驟如下性狀本品為無色的澄明液體；味微甜，微咸；鑒別(1)取本品1ml，加硫酸氫鉀0.5g，加熱，即發(fā)生丙烯醛的刺激性臭氣；(2)取本品10ml，加間苯二酚0.1g與鹽酸1ml，在水浴中加熱3分鐘，應(yīng)顯紅色；(3)含量測(cè)定項(xiàng)下所得的色譜圖中，供試品各色譜峰與對(duì)照品相應(yīng)峰的保留時(shí)間一致；(4)本品顯鈉鹽與氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)；檢查pH值 應(yīng)為3.0～6.0(中國藥典2000年版二部附錄VI H)；5-羥甲基糠醛 取本品5.0ml，加水20.0ml，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在284nm的波長處測(cè)定，吸收度不得大于0.80；重金屬 取本品10ml，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使成25ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIII H第一法)，含重金屬不得過百萬分之二點(diǎn)五；砷鹽 取本品4ml，加鹽酸5ml與水19ml，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIII J第一法)應(yīng)符合規(guī)定(0.00005％)；不溶性微粒 取本品1瓶，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IX C)，應(yīng)符合規(guī)定；熱原 取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IX D)，劑量按家兔體重每1kg緩緩注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)；含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測(cè)定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用磺酸型聚苯乙烯與二乙烯苯共聚體陽離子交換樹脂H型為填充劑，柱溫為50℃，以0.04mol/L磷酸溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為200nm。理論板數(shù)按氯化鈉計(jì)算應(yīng)不低于3500，氯化鈉峰、果糖峰、甘油峰和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度均應(yīng)符合要求；內(nèi)標(biāo)溶液的制備 取1，2-丙二醇15ml，用流動(dòng)相稀釋至100ml，搖勻，即得；測(cè)定法 取氯化物、果糖與甘油對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml中分別含9mg、50mg、100mg的溶液，精密量取此溶液5ml與內(nèi)標(biāo)溶液10ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測(cè)定。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得；其中所述本品為權(quán)利要求4配方制成的注射液成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘油果糖注射液及其制備方法，該注射液的配方組成如下甘油25kg；果糖12.5kg；氯化鈉2.25kg；注射用水適量；全量250L。以上配方可制備250ml的輸液制劑1000瓶，可制備500ml的輸液制劑500瓶。本發(fā)明還提供本發(fā)明配方注射液的制備工藝。
文檔編號(hào)A61K31/047GK1864693SQ20051007062
公開日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2005年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者曾列丹 申請(qǐng)人:曾列丹