專(zhuān)利名稱(chēng)：亞硒酸鈉在制備骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有硒元素的化合物在制造藥物中的應(yīng)用。具體說(shuō)，是亞硒酸鈉在制備治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨性關(guān)節(jié)炎(又稱(chēng)關(guān)節(jié)退行性變)是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康、影響勞動(dòng)力的常見(jiàn)病、多發(fā)病。它的發(fā)病原因不完全明確，對(duì)它的治療尚無(wú)理想的藥品，常用的止痛藥只能暫時(shí)緩解癥狀，應(yīng)用甾體類(lèi)藥物治療，療效也不肯定，而且副作用較大。
1817年瑞典學(xué)者Berlius發(fā)現(xiàn)硒元素。在之后一個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間里，并沒(méi)有人將其與人的疾病和健康聯(lián)系在一起。直到1957年美國(guó)學(xué)者Schwarz和Awasthi(Schwarz R et at Am chem sot 1957，J79，3292)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)硒是生命的要素，是人和動(dòng)物機(jī)體不可缺少的微量元素。含硒元素化合物的典型代表為亞硒酸鈉。亞硒酸鈉為白色或微紅色的結(jié)晶，在空氣中穩(wěn)定，易溶于水，不溶于酒精。國(guó)內(nèi)外已有多家制藥企業(yè)生產(chǎn)亞硒酸鈉的片劑，用以治療和預(yù)防屬于地方病的克山病和大骨節(jié)病獲得肯定成效。含硒元素的制劑還應(yīng)用于惡性腫瘤的防治、心血管疾病的防治以及作保肝解毒用途等領(lǐng)域。但是，用含硒元素的藥物治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)，之前也沒(méi)有任何研究證實(shí)這種疾病與硒的缺乏有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供含硒元素的化合物的新用途，具體說(shuō)，即亞硒酸鈉在制備治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明人在進(jìn)行了大量的藥理、藥化和毒理實(shí)驗(yàn)后證明，以含硒元素的化合物為活性成分配制的藥品用于治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎有意想不到的良好效果，而且無(wú)明顯的毒副作用。
本發(fā)明的含硒元素的化合物治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎一般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的含硒元素的化合物和可藥用輔料。含硒元素化合物的典型代表為亞硒酸鈉。為了達(dá)到上述發(fā)明目的，可以按現(xiàn)有生產(chǎn)亞硒酸鈉片劑的方法制備用于治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎的片劑藥物；還可以以亞硒酸鈉為有效成分，配以可藥用輔料，制作成藥劑學(xué)上所說(shuō)的其它劑型，例如膠囊、口服液、顆粒型沖劑等供臨床使用。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，以下通過(guò)多個(gè)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例所作的亞硒酸鈉藥理學(xué)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 制備亞硒酸鈉片單方亞硒酸鈉片總重300mg，其中含亞硒酸鈉0.274mg、賦形劑磷酸氫鈣150mg，其余為淀扮和糊精。
實(shí)施例2 制備復(fù)方亞硒酸鈉片以亞硒酸鈉和Vit.E為有效成分，每片總重300mg。其中含亞硒酸鈉0.274mg、Vit.E12.5mg；另有賦形劑磷酸氫鈣150mg，淀粉、糊精共137.226mg。
實(shí)施例3 亞硒酸鈉對(duì)動(dòng)物生理和行為的影響觀察實(shí)驗(yàn)使用北京制藥廠(chǎng)生產(chǎn)的亞硒酸鈉片，每片重0.3g，含亞硒酸鈉0.274mg。試驗(yàn)時(shí)將片劑研成粉末，用蒸餾水配成混懸液，藥物濃度配成按劑量要求，每100g體重灌胃1.5ml。
用軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心的一級(jí)品Wistar大鼠，體重200～250g，雌雄各半。藥物灌冒前禁食24小時(shí)。
行為活動(dòng)觀察用開(kāi)闊法對(duì)大鼠探求活動(dòng)進(jìn)行定量試驗(yàn)。此法反應(yīng)藥物對(duì)動(dòng)物一般活動(dòng)的影響。用底面長(zhǎng)62cm、寬46cm、高24cm的實(shí)驗(yàn)箱，底面劃有12個(gè)相同大小的方格，給藥后30、60、90分鐘，把動(dòng)物放入箱內(nèi)，觀察3分鐘、記錄走行格數(shù)和站立次數(shù)，試驗(yàn)完畢后3次記錄結(jié)果相加，作為探求活動(dòng)的定量值，對(duì)照組用等容量的生理鹽水灌胃進(jìn)行平衡試驗(yàn)。
用烏拉坦腹腔注射麻醉大鼠，用四道生理記錄儀記錄肢體II導(dǎo)聯(lián)心電圖，頸動(dòng)脈插管記錄血壓、氣管插管記錄呼吸。用藥后不同時(shí)間觀察記錄結(jié)果。
試驗(yàn)結(jié)果表明，亞硒酸鈉片對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)均無(wú)明顯影響。直接觀察也看不到大鼠有任何行為變化，用開(kāi)闊法定量觀察也未見(jiàn)藥物對(duì)動(dòng)物行為活動(dòng)有何影響。
實(shí)施例4 亞硒酸鈉的急性毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供的昆明種健康小白鼠100只，體重18～20g，雌雄各半，試驗(yàn)前禁食12小時(shí)，隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)結(jié)果如下。
(一)單方亞硒酸鈉毒性亞硒酸鈉毒性測(cè)定，觀察了6個(gè)劑量組，每組10只。用藥量按單位體重計(jì)算，最高達(dá)到64.8mg/kg，相當(dāng)于人用量的320倍。觀察一周，無(wú)一例死亡，說(shuō)明亞硒酸鈉毒性很小。
(二)復(fù)方毒性試驗(yàn)亞硒酸鈉和維生素E按復(fù)方組成比例配制成混懸液，小鼠灌胃后癥狀完全同單方，觀蔡七天，LD50為1907.2±317.6mg/kg，說(shuō)明復(fù)方毒性很小。
實(shí)施例5 治療骨性關(guān)節(jié)炎98例療效觀察骨性關(guān)節(jié)炎也稱(chēng)關(guān)節(jié)退行性變。1993年～1998年，應(yīng)用復(fù)方亞硒酸鈉片治療骨性關(guān)節(jié)炎98例收到良好療效，同時(shí)以布洛芬片作對(duì)照實(shí)驗(yàn)，總結(jié)如下。
一.對(duì)象和方法按以下診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇病例①年齡35歲以上；②發(fā)病關(guān)節(jié)為負(fù)重大關(guān)節(jié)，如膝、髖、踝關(guān)節(jié)。
③受累關(guān)節(jié)隱痛，活動(dòng)或勞累后加重，休息后能減輕，伴關(guān)節(jié)僵硬，可有積液，后期關(guān)節(jié)腫脹，有畸形。但無(wú)強(qiáng)直。
④X光證實(shí)為退行性變。
復(fù)方亞硒酸鈉片治療法組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)治療組)98例，其中男34例，女64例，平均年齡59.8歲，平均病程8.2年。布洛芬片對(duì)照組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)對(duì)照組)78例，其中男32例，女46例，平均年齡55.4歲，平均病程7.6年。
兩組治療前全部進(jìn)行臨床檢查，包括系統(tǒng)體檢，關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)檢測(cè)，關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)檢測(cè)等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血、尿常規(guī)、肝、腎功能、ESR、RF、ASO、血清IgG、IgA、IgM、胸透及關(guān)節(jié)X光片，部分病例測(cè)定了血硒含量。治療組口服按實(shí)施例2方法制備的復(fù)方亞硒酸鈉片(含亞硒酸鈉274μg/片)，1日2次，每次1片。對(duì)照組口服布洛芬片0.2g，1日3次，兩組均30天為1療程。在實(shí)驗(yàn)期間停服其它抗風(fēng)濕中西藥。治療開(kāi)始后記錄癥狀緩解時(shí)間及出現(xiàn)的副作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后復(fù)查上述各項(xiàng)。
二.觀察項(xiàng)目及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以下六項(xiàng)作為治療有效指標(biāo)(1)無(wú)乏力；(2)無(wú)關(guān)節(jié)痛；(3)活動(dòng)動(dòng)后關(guān)節(jié)也無(wú)疼痛，局部無(wú)壓痛；(4)關(guān)節(jié)腫脹消失；(5)ESR＜30mm/h(女)，ESR＜20mm/h(男)；(6)ASO、RF基本正常。
顯效符合上列6項(xiàng)中至少5項(xiàng)，并持續(xù)二個(gè)月以上者；有效上述6項(xiàng)中有4項(xiàng)并持續(xù)二個(gè)月以上者。
無(wú)效上述6項(xiàng)中僅有1～2項(xiàng)者，或無(wú)變化。
三.結(jié)果(一)根據(jù)以上療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，治療組總有效率為92.86％，對(duì)照組總有效率為82.05％。兩組療效差異非常顯著(P＜0.01)，見(jiàn)表1。
表1兩組療效比較

注①與對(duì)照組比；②*P＜0.01(二)兩組治療前后各觀察指數(shù)的測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表2。
表2治療組和對(duì)照組治療前后各項(xiàng)指數(shù)比較

注①與對(duì)照組比；②*P＜0.02從表2可看出，復(fù)方亞硒酸鈉片對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于布洛芬片。
兩組全部檢查了關(guān)節(jié)X光片，無(wú)特殊。
(四)療效出現(xiàn)的時(shí)間及毒副反應(yīng)治療組患者服藥3～7天開(kāi)始見(jiàn)效。療效出現(xiàn)的早晚與病程長(zhǎng)短有關(guān)——病程短起效快，病程長(zhǎng)起效慢。服藥期間未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)。對(duì)照組見(jiàn)效快于治療組，多數(shù)于服藥2～3天后即見(jiàn)效，慢者7天見(jiàn)效。對(duì)照組服藥后大部分患者有惡心、上腹部不適等胃腸反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.亞硒酸鈉在制備治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
2.一種用于治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的亞硒酸鈉和可藥用輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其是片劑、膠囊劑、口服液、顆粒型沖劑之任何一種劑型的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含硒元素化合物在制備治療和預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎藥物中的新用途。含硒元素化合物的典型代表為亞硒酸鈉。以亞硒酸鈉為活性成分配制的藥品用于治療或預(yù)防骨性關(guān)節(jié)炎有意想不到的良好效果，而且無(wú)明顯的毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1679622SQ20051006467
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者胡錦心, 邢亞?wèn)| 申請(qǐng)人:胡錦心