專利名稱：改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，各種醫(yī)療裝置廣泛地應(yīng)用各種醫(yī)療手段中。各類聚合物醫(yī)用導(dǎo)管(Catheter)、手術(shù)導(dǎo)引線(Guidewires)、金屬支架(Stents)和其他非侵入裝置的使用極大地豐富了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療手段。然而，現(xiàn)有的裝置在臨床應(yīng)用中，依然不同程度地存在感染、凝血和術(shù)后組織增生等問題。這些非生物相容性反應(yīng)直接來源于醫(yī)用裝置表面和生體組分的不可控的相互作用。通過對生物醫(yī)用裝置的表面修飾，在保持原有性能的條件下，改善生物醫(yī)用裝置生物相容性成為現(xiàn)代醫(yī)療裝置應(yīng)用中的重要問題。
磷脂分子自組裝形成具有雙層膜的血紅細胞膜，細胞生物學(xué)研究結(jié)果表明，在細胞膜外層帶有等量正電荷和負電荷的卵磷脂不會激活內(nèi)源性凝血途徑，所以含有磷脂酰膽堿基團(PC)的表面而被公認為血液相容性良好的生物惰性表面。據(jù)此，人們合成了一系列含有PC基團的材料模擬細胞膜外層的卵磷脂層，而MPC分子就是其中合成最多的一種分子。聚氧乙烯(PEG)作為一種高水溶性的生物惰性的柔性大分子也常被用于提高材料的血液相容性，這是因為PEG的這種結(jié)構(gòu)會影響材料與血液界面的微觀動力學(xué)環(huán)境，阻礙血漿蛋白的吸附從而阻止血栓的形成。
在目前的研究應(yīng)用中，人們采用包括涂層、表面光化學(xué)接枝、表面臭氧接枝等多種表面技術(shù)，對材料表面進行了修飾，將PC基團或者PEG分子引入到材料表面，改善材料的抗凝血、抗感染性，取得了較好的成果。然而，由于這些表面修飾手段普遍存在著溶劑毒性、工藝過程復(fù)雜、可調(diào)節(jié)能力差等弱點，不僅大大限制了材料表面的可設(shè)計性，而且無法實現(xiàn)對具有復(fù)雜幾何外形的醫(yī)用裝置的修飾，導(dǎo)致目前的表面修飾方法多停留在對“材料”的表面修飾，無法形成面對“裝置”的生物相容性修飾手段，不能滿足醫(yī)用裝置飛速發(fā)展的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可應(yīng)用于具有復(fù)雜幾何外形的醫(yī)用裝置表面，并顯著改善生物醫(yī)用裝置生物相容性的方法。
它是將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10-20mM含氨基的偶聯(lián)劑的有機溶劑溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為1-4小時，反應(yīng)溫度為25-40℃，經(jīng)有機溶劑溶液清洗，氮氣吹干后于100～130℃下固化1-4小時；再浸入濃度為5-10mg/ml的磷酸膽堿雙鍵單體單分子或聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為2-48小時，反應(yīng)溫度為20～50℃，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3-5次，氮氣吹干后40-80℃下抽真空干燥24-48h。
本發(fā)明的優(yōu)點是1)所獲的表面具有良好的生物相容性；2)化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，能適應(yīng)人體的內(nèi)環(huán)境；3)條件溫和，操作簡單，可工業(yè)實現(xiàn)，對具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進行涂層修飾；4)化學(xué)接枝使得涂層具有優(yōu)異的物理機械性能；5)有效改善生物醫(yī)用裝置的表面親水性、潤滑性、抗凝血性和生物相容性。
具體實施例方式
本發(fā)明是將具有良好抗凝血性的磷酸膽堿或聚氧乙烯功能基的含雙鍵單體通過化學(xué)加成反應(yīng)固定到生物醫(yī)用裝置的表面的方法，將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10-20mM含氨基的偶聯(lián)劑的有機溶劑溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為1-4小時，反應(yīng)溫度為25-40℃，經(jīng)有機溶劑溶液清洗，氮氣吹干后于100～130℃下固化1-4小時；再浸入濃度為5-10mg/ml的磷酸膽堿雙鍵單體單分子或聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為2-48小時，反應(yīng)溫度為20～50℃，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3-5次，氮氣吹干后40-80℃下抽真空干燥24-48h。其中磷酸膽堿雙鍵單體單分子為甲基丙烯酸磷酸膽堿酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝C(CH3)COO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3；或丙烯酸磷酸膽堿酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝CHCOO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3。聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子為甲基丙烯酸聚氧乙烯酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200，或丙烯酸聚氧乙烯酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200。磷酸膽堿雙鍵單體單分子溶液的溶劑為乙醇或水。聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子溶液有機溶劑或水。有機溶劑為甲苯或乙醇。
實施例1將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2NH2的甲苯溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，25℃保持反應(yīng)24h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.13×104個/mm2。
實施例2將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入20mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2NH2的甲苯溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間1h，反映溫度30℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于130℃下固化1h。再浸入濃度為10mg/ml的甲基丙烯酸磷酸膽堿酯的水溶液中，25℃保持反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后70℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.15×104個/mm2。
實施例3將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入15mMγ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3CH2O)2CH3SiCH2CH2CH2NH2的乙醇溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間2h，反映溫度40℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于120℃下固化4h。再浸入濃度為7mg/ml的甲基丙烯酸磷酸膽堿酯乙醇溶液中，25℃保持反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于0.93×104個/mm2。
實施例4將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，30℃保持反應(yīng)24h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.20×104個/mm2。
實施例5將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入15mMγ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3O)2CH3SiCH2CH2CH2NH2的乙醇溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度30℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于120℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸膽堿酯的水溶液中，40℃保持反應(yīng)12h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗5次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.03×104個/mm2。
實施例6將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入20mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷甲苯溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，25℃保持反應(yīng)2h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.23×104個/mm2。
實施例7將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mMN-β(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3CH2O)2CH3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2的甲苯溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為8mg/ml的丙烯酸磷酸膽堿酯的水溶液中，30℃保持反應(yīng)12h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗5次，氮氣吹干后60℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.15×104個/mm2。
實施例8將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入15mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度40℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為10mg/ml的丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，50℃保持反應(yīng)2h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗4次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.14×104個/mm2。
實施例9將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mMN-β(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3O)3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2的甲苯溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間4h，反映溫度30℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，25℃保持反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后80℃下抽真空干燥36h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.01×104個/mm2。
實施例10將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷，甲苯溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間1h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于130℃下固化1h。再浸入濃度為10mg/ml的丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，25℃保持反應(yīng)24h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后80℃下抽真空干燥48h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.03×104個/mm2。
實施例11將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入12mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間1h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝6)的水溶液中，25℃保持反應(yīng)24h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.31×104個/mm2。
實施例12將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mM N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三乙氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2的乙醇溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間2h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化3h。再浸入濃度為10mg/ml的甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝50)的水溶液中，30℃保持反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.33×104個/mm2。
實施例13將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入15mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間4h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為10mg/ml的甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝200)的水溶液中，25℃保持反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后70℃下抽真空干燥48h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.29×104個/mm2。
實施例14將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入20mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間4h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于130℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝10)的水溶液中，25℃保持反應(yīng)2h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.35×104個/mm2。
實施例15將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入15mMγ-二乙烯三氨丙基甲基二甲氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3O)2CH3Si(CH2)3NHCH2CH2NHCH2CH2NH2的甲苯溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于120℃下固化1h。再浸入濃度為7mg/ml的丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝70)的水溶液中，25℃保持反應(yīng)24h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥48h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.27×104個/mm2。
實施例16將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10mM N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷，分子結(jié)構(gòu)式為(CH3O)2CH3Si(CH2)3NHCH2CH2NH2的甲苯溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間1h，反映溫度30℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于130℃下固化1h。再浸入濃度為10mg/ml的丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝150)的水溶液中，25℃保持反應(yīng)48h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗5次，氮氣吹干后80℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于1.21×104個/mm2。
實施例17將清洗干凈的激光雕刻316L不銹鋼冠脈支架浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液反應(yīng)，反應(yīng)時間3h，反映溫度25℃，經(jīng)甲苯、乙醇依次清洗，氮氣吹干后于110℃下固化1h。再浸入濃度為5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸膽堿酯的乙醇溶液中，25℃保持反應(yīng)24h，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3次，氮氣吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性質(zhì)通過接觸角和XPS表征。體外全血實驗顯示，無血栓形成，血小板粘附實驗表明血小板粘附數(shù)量低于0.85×104個/mm2。
權(quán)利要求
1.一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于，將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10-20mM含氨基的偶聯(lián)劑的有機溶劑溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為1-4小時，反應(yīng)溫度為25-40℃，經(jīng)有機溶劑溶液清洗，氮氣吹干后于100～130℃下固化1-4小時；再浸入濃度為5-10mg/ml的磷酸膽堿雙鍵單體單分子或聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為2-48小時，反應(yīng)溫度為20～50℃，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3-5次，氮氣吹干后40-80℃下抽真空干燥24-48h。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于所說的含氨基的偶聯(lián)劑為(R1)2R2SiR3NH2，其中R1＝CH3CH2O，或CH3O，R2＝R1，或CH3，R3＝(CH2)3，或(CH2)3NHCH2CH2，或(CH2)3NHCH2CH2NHCH2CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于所說的磷酸膽堿雙鍵單體單分子為甲基丙烯酸磷酸膽堿酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝C(CH3)COO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3；或丙烯酸磷酸膽堿酯分子，結(jié)構(gòu)式為CH2＝CHCOO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于所說的聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子為甲基丙烯酸聚氧乙烯酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200，或丙烯酸聚氧乙烯酯，分子結(jié)構(gòu)式為CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于所述磷酸膽堿雙鍵單體單分子溶液的溶劑為乙醇或水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于所述聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子溶液有機溶劑或水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法，其特征在于所述有機溶劑為甲苯或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改善生物醫(yī)用不銹鋼裝置生物相容性的方法。它是將清洗干凈的醫(yī)用316L不銹鋼基材浸入10－20mM含氨基的偶聯(lián)劑的有機溶劑溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為1－4小時，反應(yīng)溫度為25－40℃，經(jīng)有機溶劑溶液清洗，氮氣吹干后于100～130℃下固化1－4小時；再浸入濃度為5－10mg/ml的磷酸膽堿雙鍵單體單分子或聚氧乙烯功能雙鍵單體單分子溶液中反應(yīng)，反應(yīng)時間為2－48小時，反應(yīng)溫度為20～50℃，反應(yīng)完成后乙醇超聲清洗3－5次，氮氣吹干后40－80℃下抽真空干燥24－48h。本發(fā)明條件溫和、操作簡單，可工業(yè)實現(xiàn)，對具有復(fù)雜體型結(jié)構(gòu)的生物醫(yī)用裝置進行修飾，改善生物醫(yī)用裝置的表面親水性、潤滑性、抗凝血性和生物相容性。
文檔編號A61L33/00GK1718251SQ20051005067
公開日2006年1月11日 申請日期2005年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日
發(fā)明者計劍, 王曉麗, 徐建平, 沈家驄 申請人:浙江大學(xué)