專利名稱：生物相容的涂敷移植物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種特別的生物相容的制品，尤其是植入物如移植片固定模(stent)，還涉及其制備方法和用途。
現(xiàn)代生物醫(yī)學的特點是讓天然有機液體和組織與合成的制品接觸，從而模擬或影響特定的生理過程。這些例子包括植入物的插入，體外使用的醫(yī)療器材或推定的細胞培養(yǎng)物在人工環(huán)境中的體外培養(yǎng)。
這些實踐所用的原理是天然物質和合成物質之間的相容性越高則結果越好。因此生物相容性是與為了輔助或替代特定的生理功能的目的，在生理上規(guī)定的環(huán)境中技術上限定的物質的特別使用相關的。因此，例如理想的矯形假體的表面應設計成能盡快結合在骨骼中，而同時感染的危險性應很低。如果用于冠狀動脈的固定模的形成血栓性極小或根本不存在并且對其直接相鄰的細胞(如內皮細胞)的功能的影響極微或絕對不存在，尤其是避免了血管壁上稱為內膜層的細胞的增生，則認為其生物相容性最佳。
現(xiàn)代醫(yī)學的另一成功之處，是用醫(yī)療器械臨時替代器官或它們的功能，如血液透析、心臟旁路或體外膜充氧(ECMO)。在這些情況中，生物相容性和并發(fā)癥的發(fā)生也有直接關系，其中有些并發(fā)癥甚至會危及生命，如因醫(yī)原性抗凝固的誘發(fā)而產生的溶血或出血性并發(fā)癥。
過去，已有許多方法企圖解決(至少部分解決)上述問題。例如，Dunn等人的研究組(將環(huán)丙沙星附著于多孔涂層的鈦表面，D.S.Dunn，S.Raghavan，R.G.Volz，Journal of Applied Biomaterials，第5卷，第325-331頁，1994)在1994年試圖修飾鈦表面，為的是將抗生素環(huán)丙沙星沉積在其上面。
現(xiàn)今，通過植入固定模，能進一步程度地治療心臟冠狀動脈的收縮。這些固定模是由醫(yī)用不銹鋼、鉭、鎳鈦合金(Nitinol)或鈦構成(參見DE-A-195 33 682，DE-A-196 53 708，用于移植物的金屬特性，I.Gotman，J.Endourol.，11(6)383-389；和US-A-5,356,433)。但使用它們時可能會發(fā)生兩種嚴重的并發(fā)癥。一方面，金屬可能引起血的凝固。尤其是植入后的最初四天中，由于血栓，這很可能會引起固定模的阻塞。冠狀動脈固定模使用時的另一問題是因內膜增生而產生的再狹窄。心臟的冠狀動脈由三層組織形成內膜、血管中層和外膜。內膜由排布在血管腔的內皮細胞構成，且直接接觸血液。內膜與血管中層(由平滑肌細胞組成)間的邊界是由稱為內彈性層狀體構成的。然后外層即外膜形成血管與周圍組織的聯(lián)系。組織學研究顯示引入固定模會使內膜的內皮層尤其是內彈性層狀體發(fā)生病變。身體對這種刺激產生了內膜細胞增生的反應，也稱為內膜增生，其可能范圍會很大致使固定模內發(fā)生血管管腔的更新堵塞。
已作了許多技術努力來降低由固定模上的各種涂層所引起的血栓形成和/或內膜增生的趨勢。例如，EP-A-0 836 839公開了一種固定模上的金涂層。R.Herrmann、G.Schmidaimer、B.Markl、A.Resch、I.Hahnel、A.Stemberger、E.Alt的“用生物可降解藥物的送遞技術對固定模進行抗血栓形成的涂層”，Thromb，Haemost.，82，51-57，1999公開的固定模帶有涂敷有生物可降解聚乳酸的鋼或金表面。K.R.Milare、J.J.Crowley、J.F.Tanguay、R.M.Santos、D.S.Millare、H.R.Phillips、J.P.Zidar、R.S.Stack，在“心血管導管”Interv.46(4)，503-7，1999中的文章“在豬管狀動脈模型中從聚合物-金屬復合物固定模進行阿加曲班的局部藥物傳遞，降低了血小板的沉積”涉及一種提供阿加曲班的聚合物-金屬固定模。除了抗凝藥肝素(DE-A-195 33 682)外，還將抗增生藥紫杉酚和抗炎藥肝素施涂在固定模上，參見“抗增生的固定模涂層紫杉酚及其相關化合物”，C.Herdge，M.Oberhoff，K.R.Karsch，Semin.Interv.Cardiol.，3，(3-4)，179-9，1998和“抗炎的固定模涂層地塞米松及其相關化合物”，S.H.Park，A.M.Lincoff，Semin.Intery.Cardiol.，3(4)191-5，1998。已臨床研究了帶有碳化硅涂層的固定模對內膜增生和血小板活化的降低作用，參見“碳化硅涂層的固定模關于血栓形成危險性增加的冠狀動脈病變的臨床經驗”，B.Heubein，C.Ozbek，K.Pethig，J.Endovasc.Surg.，5(1)，32-6，1998；而且有碳化硅涂層的冠狀動脈固定模在血小板活化過程中血小板和白血球的粘附很低，參見S.H.Monnik，A.J.van Boven，H.O.Peels，I.Tigcheaar，P.J.deKam，H.J.Crijns，W.van Oeveren，J.Investig.Med.，47(6)，304-10，1999。
在“有涂層的固定模局部藥理學”，V.K.Raman，E.R.Edelman，Semin.Interv.Cardol.，3(3-4)，133-7，1998中也描述了有涂層的固定模；“體內評估用于血管內固定模的氟-丙烯酰基-苯乙烯(stylene)-氨基甲酸乙酯-聚硅酮抗血栓形成的非涂層物質共聚物”，T.Matsuhashi，H.Miyachi，T.Ishibashi，K.Sakamoto，A.Yamadera，Acad.Radiol.，3(7)，581-8，1996；和“使用可生物降解的藥物送遞技術的固定模的抗血栓形成涂層”，R.Herrmann，G.Schmidamier，B.Markl，A.Resch，I.Hahnel，A.Stemberger，E.Alt，Thromb.Haemost.，82(1)，51-7，1999。
除了這些研究外，還試驗了用共價修飾的白蛋白來覆蓋表面，參見“人工表面上S-硝酯肟酸白蛋白涂層抑制血小板的強烈效果”，N.Maalej，R.Albrecht，J.Loscalzo，J.D.Folts，J.A.C.C.，33(5)，1408-1414，1999；“上皮細胞在固定有白蛋白-肝素綴合物的表面上的粘附和增生，G.W.Bos，N.M.Scharehborg，A.A.Poot，G.H.M.ngbers，J.G.A.Terlingen，T.Beugeling，W.G.Van Aken，J.Feijen，TissueEngineering，4(3)，267-279，1998。在K.E.Healy和P.Bucheyne的“體外鈦上的水合作用及擇優(yōu)分子吸附”，Biomaterials 1992，第13卷，No.8，553-561中用表面光譜方法研究了鈦對人體血清的行為。
目前尚沒有一種已研究的方法產生了可以投入市場的產品。盡管現(xiàn)在通過全身施用的藥物可以很好地治療固定模的血栓形成，但對因內膜增生而產生的再狹窄的治療還不令人滿意。
用本發(fā)明的制品可以解決上述問題，本發(fā)明的制品包括一基質，其上至少部分覆蓋有至少一種涂層，且在該涂層的至少一部分上面有一種含蛋白質、肽和/或糖類的物質，直接與該物質接觸的涂層含有至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬；或該金屬與一種或多種非金屬和/或半導體的化合物；或該金屬與一種或多種其它金屬的合金；且是通過真空涂敷的方法施涂的。本發(fā)明還涉及制造該制品的方法，是用至少一種涂層覆蓋基質，然后將含有蛋白質、肽、和/或糖類的物質至少部分施涂在已有涂層的基質上，而直接與該物質接觸的涂層是用至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬或該金屬與一種或多種非金屬和/或半導體的化合物或該金屬與一種或多種其它金屬的合金，在20到500℃真空條件下涂敷的。本發(fā)明還涉及將所述的制品植入、插入或連接在動物或人體中或其上面、或者將其與動物或人的血液或組織或動物或人的細胞接觸的使用方法。本發(fā)明還包括使用含蛋白質、肽和/或糖類的物質施涂于上述涂層上的用途。在以下的說明書、附圖、實施例和所附權利要求書中將描述本發(fā)明的優(yōu)選實例。
在附圖中，

圖1是本發(fā)明一種優(yōu)選制品的示意圖；圖2是對下文實施例1所得結果的圖解說明。
圖3是對下文實施例2所得結果的圖解說明。
本發(fā)明的制品是指為了本發(fā)明的目的與人或動物的血液或組織、或與人或動物的細胞接觸(即時是短時間)的器具或裝置，或是可以植入或插入或連接于人或動物體內一段長時期或短時期的器具或裝置?？赡芴岬降膶嵗菍Ч堋⒐堋鞲衅?、固定模、人工心瓣膜、氣管內導管或心臟起博器。
涂層中的優(yōu)選金屬是鈦。除鈦外，鈦的化合物或合金也是優(yōu)選的。優(yōu)選的化合物(具體是陶瓷化合物)的分子式為MCxNyOz，其中M＝Ti、Zr和/或Hf；x、y、z＝0到2.1；x+y+z＝0.01到4，特別是x+y+z＝0.01到2，特別優(yōu)選的是x+y+z＝0.05到1.5。另外，金屬與氮與氧與碳的比例為1∶(0到2.0)∶(0到2.1)∶(0到2.1)，較佳地為1∶(0到1.0)∶(0到2.0)∶(0到1.0)，更優(yōu)選的是1∶(0到0.8)∶(0到1.5)∶(0到0.3)。上述比例指原子數(shù)比或摩爾比。較佳地，M是鈦或鋯/鈦合金。除了鈦、鋯和/或鉿以外，涂層還可含有其它金屬鈮、鉭、鎢、鉬或它們的合金，有益于涂層的耐腐蝕性。這些合金還可具有有益的機械性質。優(yōu)選的合金是鈦/鋁/釩合金、鈦/鋁/鈮合金、鈦/鋁/鐵合金和鈦/鈮/鋯合金。這種涂層也可含有氫(溶解的或優(yōu)選結合的)。適用于涂層的物質還可以是DE-C-4 3 44 258和DE-A-196 06 188中描述的那些物質。還可以使用涂層系統(tǒng)，是將TiN涂層(優(yōu)選為0.5μm厚度)施涂于導電的低氧化鈦(優(yōu)選的是TiO1.7)中間層上。這種涂層系統(tǒng)特別耐腐蝕。
涂層厚度的較佳范圍為0到5μm，優(yōu)選是50到3000nm，更優(yōu)選是100到1000nm。這種涂層厚度可以確保這種制品可能耐受撓曲而無損傷。
涂層的電阻率范圍宜為10到107μΩcm，優(yōu)選是50到10,000μΩcm，特別優(yōu)選的是50到10,000μΩcm。本領域技術人員在本領域常用的實驗范圍內可通過改變氧、氮和/或碳的含量，容易調節(jié)這種電阻率。測量表明，顯示血液血小板附著在電阻率為1000到10,000μΩcm時最高。通過改變涂層的電阻率可以使制品適應于電生理條件。通過用含蛋白質、肽和/或糖類的物質(只要按本發(fā)明所述提供)補充該涂層還可以使制品適應于物理化學條件，只要適當，也可以用具有抗生素或藥物作用的試劑來輔助之。
涂層是作為基質上的薄層存在的。合適的基質是由金屬如鉬、銀、金、銅、鋁、鎢、鎳、鉻、鋯、鈦、鉿、鉭、鈮、釩、鐵或它們的混合物或合金制成，尤其是不銹鋼或鎳鈦合金，或聚合物如聚酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯(PU)、聚乙烯(PE)、聚四氟乙烯(PTFE)或DACRON。基質較佳由不銹鋼制成，尤其是由醫(yī)用不銹鋼、鉭、鎳鈦合金、鈦、金或聚合物制成。較佳的是，將涂層施涂在粗糙的基質表面上，基質表面的粗糙度表征為對于平均水平的偏差的隨機分布，這個分布的標準偏差的范圍為0.5到50,000nm，較佳為40-1200nm?；|是至少部分，較佳是完全被涂層所覆蓋。
與所述物質直接相鄰且通過真空涂層方法施涂的涂層，為了本發(fā)明的目的，也要在用真空涂敷方法施加了以后，切斷真空，較佳地在空氣中或存儲于正常環(huán)境中讓其自然老化。
在一優(yōu)選實施例中，在基質和涂層中提供一中間層，中間層具有較高的附著強度。這種中間層由金屬制成，較佳為鉻、銅、鎳、鉬、鉭、鈮、銀或這些金屬的合金或半導體(如硅)。
合適的含蛋白質、肽和糖類的物質是白蛋白、血纖蛋白原、肝素、膠原、血蛋白(如α-2球蛋白)、免疫球蛋白(如IgG、IgM、IgE、IgA和補體系統(tǒng)的蛋白質、細胞因子、白細胞介素和干擾素)、糖蛋白(如鐵蛋白和乳鐵蛋白)、唾液蛋白(溶菌酶、IgA2、粘蛋白和glandulin)、和/或α-1蛋白酶抑制劑?？梢詥为毷褂眠@些物質中的一種或它們的混合物。優(yōu)選的物質是白蛋白、血纖蛋白原、肝素或它們的混合物。白蛋白是最優(yōu)選的，尤其是白蛋白與血纖蛋白原的混合物、肝素和/或一種或多種上述其它物質的混合物。白蛋白是一種極易溶于水的蛋白質，是高度水合的，難以鹽析，白蛋白為橢圓形、分子量為660,000，含有一定量的含硫氨基酸，其等電點為4.6，且表現(xiàn)為兩性。特別適合的白蛋白是人白蛋白、牛白蛋白、豬白蛋白、雞白蛋白、狗白蛋白，或貓、猴、豚鼠、小鼠、火雞、倉鼠、獼猴或綿羊的白蛋白。人的白蛋白是最優(yōu)選的。
該物質至少部分(優(yōu)選完全)位于上述涂層上。
本發(fā)明的制品能降低異物反應并產生許多各種所需的性質。例如通過將白蛋白(優(yōu)選為人白蛋白)施涂在醫(yī)用不銹鋼固定模基材上的TiNxOy(其中x和y的定義如上)涂層上參見下面的實施例3，就可以將再狹窄率減至53％。其它蛋白質(如血纖蛋白原)能降低某些細菌菌株的附著性(參見下面的實施例2)。這一點與例如泌尿生殖道區(qū)域或血液系統(tǒng)中的各種導管以及呼吸道區(qū)域中的植入物特別有關。
為了制備本發(fā)明的制品，用真空涂層方法將涂層施加在基質上。這可以方便地用PVD(物理氣相沉積)、CVD(化學氣相沉積)、RECVD(等離子增強化學氣相沉積)或離子電鍍方法進行，尤其是PVD方法如反應性氣相沉積、濺鍍、反應性等離子方法或DE-A-195 06 188中所述的方法。特別適合于在基質上涂層的方法如下進行將基質置于一真空室內，加熱至20到500℃，較佳為100到400C，特別優(yōu)選為200到350℃。涂層時，在真空室內在10-5到10-2mbar，較佳10-4到10-2，特別優(yōu)選是10-4到5×10-3mbar的真空度條件下，將上述金屬或合金蒸發(fā)，較佳是通過電子束蒸鍍(electron beam vaporization)。如果要施涂化合物，則將相應的氣體、氧氣、氮氣和/或含碳的氣體(如乙炔或二氧化碳)引入此真空室內。此時，較佳地，產生所需化學組成的化合物的步驟如下化學組成一般由下列參數(shù)確定rM金屬M的蒸發(fā)速率aGMG類型氣體對金屬M的親和力UpiIp已引發(fā)的任何等離子體的電壓和電流Ts基質溫度T蒸發(fā)器-基質的距離Ptot總氣體壓力和PGG類型氣體的分壓其中PG這個變量決定于fGG類型氣體的質量通量LG用于G類型氣體的真空泵的泵容量。
技術人員可以由此通過實驗確定用于該真空室和該用途的的函數(shù)“過程組成”。如果涉及的是金屬M和氣體G(如鈦和氧氣)，則上述多維參數(shù)空間可以化為線性二維問題。例如，對參數(shù)范圍如下的鈦/氧氣系統(tǒng)而言r鈦＝0.1-10mm/sTs＝20℃到500℃I＝20-120cmPtot＝10-5到10-2mbar化學組成是受流量控制裝置控制的氧氣流量f02的線性函數(shù)?？梢杂们€的參數(shù)化族描述這種關系v＝0.0245×(f02+t)-0.879其中v是在涂層中氧與鈦的原子比，f02是無量綱化的氧氣流量，t是一族曲線參數(shù)(描述真空室所用泵的容量和室的幾何特征)。在該系統(tǒng)中，也可將涂層的電阻率p(沒有維度)描述成化學組成的函數(shù)v＝0.3571n(p)-2.1987加入第二種氣體后，需考慮金屬M與兩種類型氣體G1和G2之間的不同親和力(aGM1，aGM2)。aGM1與aGM2的比例決定涂層化學組成與兩種類型氣體流量之間線性關系的參數(shù)空間。在使用兩種以上類型氣體和/或一種以上類型的金屬，通過隨機最佳化算法(如遺傳算法)可以用實驗方法檢查此參數(shù)空間，來確定可以得到所需性質的參數(shù)空間區(qū)域。此時，較佳地通過流量控制裝置(如質量流量控制器)來調節(jié)氣體量的所需比例。有時這對引發(fā)等離子體是有利的。用本領域技術人員熟悉的常規(guī)真空沉積裝置可將涂層沉積在基質上。
施加到基質上的涂層可能依舊是化學不穩(wěn)定的，在涂敷和從真空室取出以后還要進行老化處理。例如要將鈦鈍化成氧化鈦或TiO2，此過程需要幾小時乃至幾天。
然后將含蛋白質、肽和/或糖類的物質施涂到已有涂層的基質上。在一優(yōu)選實施例中，在施加了涂層后立即或很快就施涂這種物質。較佳的是在施涂了涂層或將已有涂層的基質從真空室取出后的1分鐘到1周，優(yōu)選的是在1分鐘到5小時內進行。適合于施涂這種物質溶液的方法是浸涂和噴涂。將已涂敷過的基質置于含有這種物質的溶液中可以方便地施涂這種物質。合適的溶液含有1-70％(重量)，較佳1-40％(重量)，特別優(yōu)選是1-35％(重量)該物質(基于溶液的100％重量)。優(yōu)選使用含有1-30％重量人白蛋白，較佳地為1-15％重量人白蛋白(基于100％重量溶液)。除了上述物質外，溶液還含有水，適當時還可含有鹽、電解質和/或緩沖劑。白蛋白不僅可以溶液的方式使用還可以粉末(急冷急熱或(鹽)結晶法產生的)方式使用。當以粉末方式施涂時，將粉末散布在制品的涂層上，然后將該制品置于控濕室中。也可使部分物質變性，以擴大制品的使用范圍。例如變性的血纖蛋白原會抑制表面上血液血小板的聚集。也可將有涂層的基質與所需物質的氣體混合物接觸來施涂該物質。還可以在基質中加入一些常效物質(如抗凝劑物質或抗生素)，讓其隨后連續(xù)釋放。
當用溶液浸涂所述物質時，將該制品浸在溶液中幾秒至幾天的時間并保持在-12℃到+20℃(較佳地為0到+7℃)。可將制品連同溶液一起出售。這種形式的制品的穩(wěn)定性至少可以保持1個月。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，這種制品為植入物，尤其是固定模。
可將本發(fā)明的制品用于植入、插入或連接于動物或人體內或其上或將它們與人或動物的血液或組織或人或動物的細胞接觸。尤其可用于動物或人體內或其上的植入、插入或連接。
本發(fā)明還涉及含蛋白質、肽和/或糖類的物質的用途，具體是添加或沉積于本文上述的涂層上。此時該物質為上述限定的物質。較佳地，它選自白蛋白、血纖蛋白原和肝素，其中白蛋白是最優(yōu)選的。
圖1顯示了本發(fā)明一優(yōu)選制品的結構，基質(3)上涂敷有PVD涂層(2)，涂層上則有物質(1)。
現(xiàn)用以下一些實施例詳細描述本發(fā)明，它們代表本發(fā)明的優(yōu)選實例。
實施例1將醫(yī)用鋼1440置于一特制的基質支架上，再置于真空室中。將該室抽真空至10-5mbar后，將基質加熱至400℃。用電子槍以0.5nm/s的速率蒸發(fā)鈦。用質量流量控制器輸入150sccm(標準cm3)氮氣流和35sccm氧氣流。在此過程中壓力達到10-3mbar。這樣就施涂了電阻率為1000μΩcm的TiN0.95O0.15涂層。該涂層的厚度為1μm。
然后用1％人的白蛋白溶液(重量百分比)在室溫培養(yǎng)此樣品1小時，然后干燥。用白蛋白培養(yǎng)后，再用磷酸鹽緩沖液(PBS)漂洗樣品，洗去過量未結合的白蛋白。
然后將由醫(yī)用基材經上述處理的制品切成5片矩形(l×b×h＝76×38×0.2[mm])樣品，其中4片樣品在過濾過的人血漿中分別培養(yǎng)1、2、3和4天。測定這4片樣品和第5片樣品(僅用白蛋白培養(yǎng)，而未用人的血漿培養(yǎng))上血小板附著。這是通過在流動室(尺寸為0.6mm×38mm)在各具體樣品上沖刷檸檬酸-抗凝的人血進行的。流量為39.67ml/分鐘。沖刷均各持續(xù)5分鐘，且是在37℃進行的。沖刷后，用Hepes/NaCl漂洗樣品。對照樣品是未處理的基質，即相同大小的所述醫(yī)用鋼，并與樣品一樣培養(yǎng)并用人血清進行測定。
然后固定如此處理的樣品和對照樣品，用熒光顯微鏡測定附著于樣品上血液血小板的量，以相對于總面積所覆蓋的％面積表示。
圖2顯示了結果，其中血小板附著是以％隨時間(天)的變化表示的。圖2表明在1天以后本發(fā)明制品附著的血小板就有所降低。
實施例2如同實施例1一樣，在真空室中涂敷醫(yī)用鋼1440的表面，但所提供的氮氣和氧氣等的量如下表。此過程達到的壓力為10-3mbar?？梢匀鏒E-A-195 06188所述改變過程參數(shù)，以制備導電性不同的涂層。涂層的厚度為10-6m。用這種方法得到電阻率如下表所示的有涂層的基質。
另外，又制備5個涂敷了的基質，它們的電阻率如圖3所示。按本發(fā)明將物質沉積在這5個樣品上，這些樣品在含純化的人血纖蛋白原的溶液(L級，KabiVitrum，33g人血纖蛋白原/100ml磷酸鉀)中培養(yǎng)30分鐘。另5個樣品則是未用該物質(血纖蛋白原)處理過的，作為對照樣品。
然后在流動室(尺寸l×b×h＝76×38×0.6mm)中研究樣品和對照樣品對細菌菌株表皮葡萄球菌11047(Staphylococcus epidermidis)的附著。這需要將細菌溶液以2ml/分鐘的流量流過樣品和對照樣品5小時，并測定之。
圖3顯示了結果，其中是總粘附[細菌/cm2]對于樣品的電阻率[μΩcm]作圖。清楚表明本發(fā)明的樣品顯示附著明顯地減少。
實施例3按實施例1所述，將購得的冠狀動脈固定模進行涂敷，得到相同的電阻率和相同的涂層厚度。在真空室中通入氮氣后，將固定模浸入含有5％(重量)人的白蛋白的溶液中并密封。
將這些固定模移植入20只豬心的冠狀動脈血管中。同時，將未處理的對照固定模(即所述的固定模既沒有涂層也沒有所述物質)移植給豬。6周后，測量這些固定模和對照固定模引發(fā)的內膜增生。為此，從植入的固定模上游的血管壁和植入的固定模中采集樣品，制備組織標本。測量組織標本中內膜的厚度。本發(fā)明固定模和對照固定模的比較顯示本發(fā)明的固定模節(jié)減小了53％內膜增生。結果的顯著性p＜0.04。
權利要求
1.一種制品，其特征在于，所述的制品包括至少部分被至少一種涂層涂敷的基質，且在至少部分所述的基質上有含蛋白質、肽和/或糖類的物質，與所述物質直接相鄰的所述涂層包含至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬；或所述金屬與一種或多種非金屬和/或半導體的化合物；或所述金屬與一種或多種其它金屬的合金，所述涂層是通過真空涂層方法施涂的。
2.如權利要求1所述的制品，其特征在于，所述的金屬是鈦。
3.如權利要求1或2所述的制品，其特征在于，所述的涂層所含的化合物含有至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬和至少一種元素選自氮、氧和碳的元素，所述化合物的化學式為MCxNyOz，其中M＝Ti、Zr和/或Hf；x、y、z＝0.0到2.1；x+y+z＝0.01到4。
4.如權利要求1-3任一所述的制品，其特征在于，通過物理氣相沉積(PVD)、等離子增強的化學氣相沉積(PECVD)或化學氣相沉積(CVD)來施涂所述的涂層。
5.如權利要求1-4任一所述的制品，其特征在于，所述的涂層的厚度為0到5μm。
6.如權利要求1-5任一所述的制品，其特征在于，所述的涂層的電阻率為10到107μΩcm之間。
7.如權利要求1-6任一所述的制品，其特征在于，與所述物質直接相鄰的且是用真空涂層方法施涂的涂層在空氣中進行老化。
8.如權利要求1-7任一所述的制品，其特征在于，所述的至少一種物質選自白蛋白、血纖蛋白原和肝素。
9.如權利要求1-8任一所述的制品，其特征在于，所述的物質至少含有白蛋白。
10.如權利要求1-9任一所述的制品，其特征在于，所述的基質由不銹鋼、鉭、鎳鈦合金、鈦、金和/或聚合物制成。
11.如權利要求1-10任一所述的制品，其特征在于，將所述的制品設計成固定模。
12.一種制備權利要求1-11任一所述的制品的方法，其特征在于，基質上至少部分涂敷有至少一種涂層，隨后將含蛋白質、肽和/或糖類的物質施涂在至少部分涂層過的基質上，與物質直接相鄰的涂層是在20℃到500℃的溫度、真空條件下用至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬、或所述金屬與一種或多種非金屬和/或半導體的化合物、或所述金屬與一種或多種其它金屬的合金來施涂的。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述的物質是通過將涂層過的基質浸在含該物質的溶液中進行的。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述的溶液含有0.5％到40％重量的物質，基于溶液100％重量。
15.如權利要求12-14任一所述的方法，其特征在于，所述的基質是在10-5到10-2mbar的壓力下涂層的。
16.如權利要求12-15任一所述的方法，其特征在于，所述的基質、涂層和物質如權利要求2到10中所限定。
17.權利要求1-11任一所述的制品的用途，其特征在于，用于移入、插入或連接于動物或人體內或其上，或將所述制品與人或動物的血液或組織或人或動物的細胞接觸。
18.含蛋白質、肽和/或糖類的物質的用途，其特征在于，用于施涂在涂層上，所述的涂層含有至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬，或所述金屬與一種或多種非金屬和/或半導體的化合物，或所述金屬與一種或多其它金屬的合金，且是通過真空涂層方法施涂的。
19.如權利要求17所述的用途，其特征在于，使用如權利要求8或9所限定的物質。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制品,具體是移入物,其包括至少部分被至少一種涂層覆蓋的基質,且至少部分該基質上還有含蛋白質、肽和/或糖類的物質,與所述物質直接相鄰的涂層包含至少一種選自鈦、鋯和鉿的金屬;或這些金屬與一種或多種非金屬和/或半導體的化合物;或這些金屬與其它金屬的合金,且是通過真空涂層方法施涂的。本發(fā)明還提供了一種制備該制品的方法,其中是在真空條件下將涂層施涂于基質上,還提供了該制品的用途。
文檔編號A61F2/84GK1379689SQ00814410
公開日2002年11月13日 申請日期2000年10月18日 優(yōu)先權日1999年10月19日
發(fā)明者密拉丁·拉扎洛夫, 伊薩貝拉·梅耶 申請人:密拉丁·拉扎洛夫, 伊薩貝拉·梅耶