專利名稱：一種尼麥角林凍干組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領域，尤其涉及一種尼麥角林凍干組合物。本發(fā)明還提供了尼麥角林凍干組合物的制備方法。
背景技術：
隨著人們生活水平的不斷改善，老年人口的數(shù)量和所占比例的不斷提高，老年癡呆病人的發(fā)病率日趨增高，老齡人腦健康問題也受到社會的關注。據(jù)不完全統(tǒng)計，65歲以上人群中患重度老年癡呆的比率達5％以上，而到80歲，此比率就上升到15-20％。而老年癡呆病人的平均生存期為5.5年，使該病成為現(xiàn)代社會老年人的主要致死疾病之一。在各種老年人疾病中，以早老性癡呆癥(阿爾茨海默癥，AD)最為引起病患者及其家屬的關注，因該病的主要表現(xiàn)為記憶力減弱及識別能力障礙，是一種漸進性的神經(jīng)功能退化性失調(diào)，而且類似于糖尿病(富貴病)一樣需要長期服用治療藥物，故不但為病患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔，亦產(chǎn)生了沉重的精神困擾。
由于患者的不斷增多，老年癡呆癥治療藥物的市場銷售額也一直在穩(wěn)步增長。90年代該類藥物已成為暢銷藥物，1995年世界銷售額已達50億美元。到21世紀初該類藥物的銷售額有可能超過現(xiàn)在排列在前三位的治療心血管病藥物、治療胃腸道病藥物和抗感染藥物市場的份額，其發(fā)展勢頭看好。經(jīng)過對老年癡呆用藥市場的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，尼麥角林在老年癡呆藥物的臨床使用中，其療效確切，使用安全，是一個比較不錯的產(chǎn)品。
尼麥角林自從1974年在意大利上市以來，已經(jīng)有了30多年的應用歷史。其在人體中能有效擴張血管增加腦部血流量。臨床上對慢性腦血管功能不全及老年性癡呆有效。在老年動物中，早已證明某些神經(jīng)遞質(zhì)及腦內(nèi)能量供應的改變。在老年大鼠若干腦區(qū)發(fā)現(xiàn)多巴胺含量減少及更新減少。在老年動物及腦缺血時蛋白合成不足。在動物實驗上證明本藥在缺氧及缺血條件下可加強腦的能量代謝。對正常含氧條件下給大鼠長期給藥，可調(diào)整老年動物腦中能量轉化的關鍵性酶類的活性。動物試驗證明，尼麥角林能有效改善老年大鼠海馬區(qū)乙酰膽堿的合成于釋放，提高紋狀體和大腦皮層乙酰膽堿的水平，從而改善其認識和學習功能。
尼麥角林在臨床用作為腦智障、及腦功能低下、老年癡呆等腦功能改善藥物應用。它能迅速改善慢性腦功能不全和老年癡呆癥狀，改變腦電圖，使δ、θ波降低，α、β上升，趨向正常。尤其對耳鳴和眩暈癥狀改善特別有效。行動不便、語言障礙、視力障礙、感覺遲鈍、頭痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、缺乏意念、精神抑郁、不安、激動等均有改善。
尼麥角林對光及溫度敏感，光照及高溫下易降解，如果直接以注射液的形式存在，穩(wěn)定性較差，臨床使用具有副作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述的技術難題，本發(fā)明的目的是提供一種注射用尼麥角林的組合物，其具有更好的理化性質(zhì)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另外一個目的是提供尼麥角林凍干組合物制備方法。
為了達到上述技術主題，本發(fā)明采用了一下的技術方案一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于該組合物由以下固體組份按重量分數(shù)組成0.1～10尼麥角林；50～95凍干賦形劑；0.1～5.0酸。
作為優(yōu)選，該組合物由以下固體組份按重量份數(shù)組成2～9尼麥角林；70～95凍干賦形劑；1.0～5.0酸。
作為再優(yōu)選，該組合物由以下固體組份按重量份數(shù)組成4～8尼麥角林；85～95凍干賦形劑；1.0～3.0酸。
上述的凍干組合物的水分含量低于3％。作為優(yōu)選凍干組合物的水分含量低于2％。
上述的凍干賦形劑選自聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述的凍干賦形劑為乳糖。
上述的酸選自鹽酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及馬來酸中的一種或多種。作為優(yōu)選，所述的酸為酒石酸。
本發(fā)明的另外還提供尼麥角林凍干組合物制備方法。該方法包括以下的步驟A、取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酸，攪拌后超聲，得到澄清溶液；B、向澄清溶液中加入凍干賦形劑，將溶液PH調(diào)節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾；再無菌灌裝及半壓塞；C、灌裝畢，將上述溶液預凍，溫度為-20℃～-60℃，預凍時間為2小時～8小時；
D、在溫度為-5℃～-30℃的條件下進行升華干燥，升華干燥時間15小時～40小時；E、在溫度為0℃～40℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為10小時～40小時；F、經(jīng)全壓塞，軋蓋，封口，即得白色尼麥角林凍干組合物。
作為優(yōu)選，步驟C中預凍溫度為-30℃～-40℃，預凍時間為4～5小時。
作為優(yōu)選，步驟D中升華干燥溫度為-10℃～-15℃，升華干燥時間為25小時～30小時。
作為優(yōu)選，步驟E中再干燥溫度為20℃～25℃，再干燥時間為20小時～25小時。
本發(fā)明尼麥角林凍干組合物適用于臨床，穩(wěn)定性好。在使用前，可加入適量的無菌藥用水性稀釋劑(例如葡萄糖水、生理鹽水、注射用水和其他已知的水性稀釋劑)稀釋。2～4mg/次，肌注或靜脈滴注，1～2次/日。
具體實施例方式
下面從本發(fā)明尼麥角林凍干組合物的具體配方及制備方法等方面來說明本發(fā)明。
實施例1本實施例制備1000支尼麥角林凍干組合物(規(guī)格4mg/支)的組成和配比如下

<p>試驗7、血管抑制劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5

以上結果表明，所用血管抑制劑(阿瓦斯丁)及細胞毒藥物(羥基喜樹鹼、米托唑胺、異環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構成本發(fā)明又一重要特征。
實施例3本實施例制備1000支尼麥角林凍干組合物(規(guī)格4mg/支)的組成和配比如下

工藝步驟取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，攪拌后超聲，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖和甘露醇，將溶液PH調(diào)節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾后，再無菌灌裝及半壓塞；灌裝畢，將上述溶液在溫度為-40℃的條件下預凍4小時～5小時；再在溫度為-15℃的條件下升華干燥25小時～30小時；最后在溫度為25℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為25小時～30小時；再干燥結束后，經(jīng)全壓塞，軋蓋，得白色尼麥角林凍干組合物，最終凍干組合物的水分含量低于2％。
實施例4本實施例制備1000支尼麥角林凍干組合物(規(guī)格4mg/支)的組成和配比如下

工藝步驟取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸和醋酸，攪拌后超聲，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，將溶液PH調(diào)節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾后，再無菌灌裝及半壓塞；灌裝畢，將上述溶液在溫度為-40℃的條件下預凍4小時～5小時；再在溫度為-15℃的條件下升華干燥25小時～30小時；最后在溫度為25℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為25小時～30小時；再干燥結束后，經(jīng)全壓塞，軋蓋，得白色尼麥角林凍干組合物，最終凍干組合物的水分含量低于2％。
施例5本實施例制備1000支尼麥角林凍干組合物(規(guī)格4mg/支)的組成和配比如下

工藝步驟取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，攪拌后超聲，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，將溶液PH調(diào)節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾后，再無菌灌裝及半壓塞；灌裝畢，將上述溶液在溫度為-40℃的條件下預凍4小時～5小時；再在溫度為-15℃的條件下升華干燥25小時～30小時；最后在溫度為25℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為25小時～30小時；再干燥結束后，經(jīng)全壓塞，軋蓋，得白色尼麥角林凍干組合物，最終凍干組合物的水分含量低于2％。
施例6本實施例制備1000支尼麥角林凍干組合物(規(guī)格4mg/支)的組成和配比如下

工藝步驟取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，攪拌后超聲，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，將溶液PH調(diào)節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾后，再無菌灌裝及半壓塞；灌裝畢，將上述溶液在溫度為-40℃的條件下預凍4小時～5小時；再在溫度為-15℃的條件下升華干燥25小時～30小時；最后在溫度為25℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為25小時～30小時；再干燥結束后，經(jīng)全壓塞，軋蓋，得白色尼麥角林凍干組合物，最終凍干組合物的水分含量低于2％。
施例7本實施例制備1000支尼麥角林凍干組合物(規(guī)格4mg/支)的組成和配比如下

工藝步驟取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，攪拌后天仙子浸膏25g，龍膽粉155g混勻，加入優(yōu)選的處方配比輔料，充分混勻，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻，再加入上述優(yōu)選的處方配比輔料(其中內(nèi)外加按不同比例加入)，充分混勻，加入總量0.8％的微粉硅膠，整粒，壓片，以崩解時間、可壓性作為考察指標，結果見表11表11內(nèi)外加法崩解劑比例篩選

根據(jù)實驗結果綜合評價，以輔料3份內(nèi)加，1份外加所制得的分散片無論在崩解時間，片劑的外觀、質(zhì)量等方面都具有較好的品質(zhì)。
即取蒲公英提取物300g，氫氧化鋁300g，甘草干浸膏210g，天仙子浸膏25g，龍膽粉155g混勻，加入部分優(yōu)選的處方配比輔料3份(藥粉量的4.5％的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，藥粉量15％的微晶纖維素(MCC)，以及總量6％的硫酸鈣(CaSO4·2H2O))，充分混勻，用90％的乙醇溶液制粒，用切割刀切制成24～30目顆粒，在60～70℃溫度下沸騰干燥，用24～28目篩整粒，再噴入用適量乙醇稀釋的小茴香油，混勻，再加入上述輔料1份(藥粉量的1.5％的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，藥粉量5％的微晶纖維素(MCC)，總量2％的硫酸鈣(CaSO4·2H2O))，以及總量0.8％的微粉硅膠，充分混勻，整粒，用φ9.5-10的淺凹沖壓片，加入硬脂酸鎂，包薄膜衣，包裝，即得。
實驗例6體外溶出度考察評價制劑的生物有效性的體內(nèi)量化指標是生物利用度，而體

結論經(jīng)加速試驗考察6個月，各項指標與0月比較均無明顯變化，樣品穩(wěn)定。
實驗例2尼麥角林凍干粉針的一般安全性對實施例1制得的尼麥角林凍干粉針做一般安全性實驗，實驗結果表明無刺激性、無過敏性反應，也無溶血現(xiàn)象。
權利要求
1.一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于該組合物由以下固體組份按重量份數(shù)組成0.1～10尼麥角林；50～95凍干賦形劑；0.1～5.0酸。
2.如權利要求1所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于該組合物由以下固體組份按重量份數(shù)組成2～9尼麥角林；70～95凍干賦形劑；1.0～5.0酸。
3.如權利要求1所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于該組合物由以下固體組份按重量份數(shù)組成4～8尼麥角林；85～95凍干賦形劑；1.0～3.0酸。
4.如權利要求1或2或3所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于凍干組合物的水分含量低于3％。
5.如權利要求4所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于凍干組合物的水分含量低于2％。
6.如權利要求1或2或3所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于所述的凍干賦形劑選自聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇中的一種或多種。
7.如權利要求6所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于所述的凍干賦形劑為乳糖。
8.如權利要求1或2或3所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于所述的酸選自鹽酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及馬來酸中的一種或多種。
9.如權利要求8所述的一種尼麥角林凍干組合物，其特征在于所述的酸為酒石酸。
10.如權利要求1所述的一種尼麥角林凍干組合物制備方法，其特征在于該方法包括以下的步驟A、取尼麥角林置于注射用水中，溶解后，再加入酸，攪拌后超聲，得到澄清溶液；B、向澄清溶液中加入凍干賦形劑，將溶液PH調(diào)節(jié)至3.5～4.5之間，定容、除菌過濾；再無菌灌裝及半壓塞；C、灌裝畢，將上述溶液預凍，溫度為-20℃～-60℃，預凍時間為2小時～8小時；D、在溫度為-5℃～-30℃的條件下進行升華干燥，升華干燥時間15小時～40小時；E、在溫度為0℃～40℃的條件下進行再干燥，再干燥時間為10小時～40小時；F、經(jīng)全壓塞，軋蓋，封口，即得白色尼麥角林凍干組合物。
11.如權利要求10所述的一種尼麥角林凍干組合物制備方法，其特征在于步驟C中預凍溫度為-30℃～-40℃，預凍時間為4～5小時。
12.如權利要求10所述的一種尼麥角林凍干組合物制備方法，其特征在于步驟D中升華干燥溫度為-10℃～-15℃，升華干燥時間為25小時～30小時。
13.如權利要求10所述的一種尼麥角林凍干組合物制備方法，其特征在于步驟E中再干燥溫度為20℃～25℃，再干燥時間為20小時～25小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用尼麥角林凍干組合物，其含有尼麥角林和作為pH值調(diào)節(jié)劑的酸，還可含有凍干賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明技術中尼麥角林以凍干粉針形式存在，在理化性質(zhì)上比注射液穩(wěn)定，其穩(wěn)定性明顯增加，且副作用小。另外本發(fā)明還提供了尼麥角林凍干組合物的制備方法。
文檔編號A61K9/19GK1861076SQ20051005032
公開日2006年11月15日 申請日期2005年5月13日 優(yōu)先權日2005年5月13日
發(fā)明者范敏華, 朱小平, 汪衛(wèi)軍, 樓金芳 申請人:范敏華