專利名稱：姜黃素自微乳化制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種姜黃素自微乳化制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素(curcumin)是從姜科姜黃屬(curcuma L.)植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中提取的一種天然有效成分，分子式為C21H20O6。藥理實(shí)驗(yàn)表明姜黃素除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外，還具有保護(hù)腎臟、抑制肺纖維化、抑制肝纖維化、幫助肌肉損傷修復(fù)、治療白內(nèi)障、抗寄生蟲病等多種藥理作用，且毒副作用小，使用安全，有良好的臨床應(yīng)用前景。但姜黃素幾乎不溶于水，在多種油中的溶解度也不理想，因此經(jīng)胃腸道吸收少，口服生物利用度低，而注射給藥使用不方便，病人不能自主給藥，順應(yīng)性差。因此目前改善姜黃素的口服吸收是擴(kuò)大姜黃素臨床應(yīng)用、使其進(jìn)一步規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸。
微乳就是由水、油和兩性分子組成的光學(xué)上均一、熱力學(xué)上穩(wěn)定、液滴粒徑在10～100nm之間的液態(tài)體系，作為口服藥物載體，微乳可以增加疏水性藥物的溶解度，提高生物利用度，制備簡單，不需要外力作用，只需輕微攪拌使組分混合均勻即可形成；而且穩(wěn)定性好，放置、離心均不分層。自微乳化體系是由油、表面活性劑形成的微乳濃縮液，或在濃縮液基礎(chǔ)上加入固體吸附劑形成固體分散物，置于水中或胃腸液中可自發(fā)形成微乳；與微乳相比，自微乳體系體積小、便于攜帶、并且可以進(jìn)一步提高藥物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種姜黃素自微乳化制劑及其制備方法。
本發(fā)明的姜黃素自微乳化制劑，以姜黃素作為原料藥，采用表面活性劑、助表面活性劑、油相和固體吸附劑組成的混合物作為藥物載體，各組份重量份如下姜黃素100份，表面活性劑1500～8000份，助表面活性劑1500～8000份，油相300～6000份，固體吸附劑3000～8000份。
上述的表面活性劑選自下列之一或它們的組合月桂酸蔗糖酯，棕櫚酸蔗糖酯，硬脂酸蔗糖酯，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，芐澤30、芐澤35，聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯單位為35～40)，泊洛沙姆188，氫化蓖麻油，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，十八烷基硫酸鈉，阿洛索-OT或十二烷基苯磺酸鈉。
上述的脂肪酸山梨坦選自下列之一或它們的組合脂肪酸山梨坦20、脂肪酸山梨坦40、脂肪酸山梨坦60、脂肪酸山梨坦65、脂肪酸山梨坦80或脂肪酸山梨坦85。
上述聚山梨酯選自下列之一或它們的組合聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80或聚山梨酯85。
上述的助表面活性劑選自下列之一或它們的組合乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、聚氧乙烯(400)單月桂酸酯、聚氧乙烯(400)單硬脂酸酯或聚乙二醇400。
上述的油相選自下列之一或它們的組合花生油、豆油、蓖麻油、橄欖油、亞油酸乙酯、油酸乙酯、中等鏈長(C8～18)的甘油三酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙烯乙二醇單辛酸酯、丙烯乙二醇雙辛酸酯或甘油單辛酸酯。
上述的固體吸附材料選自下列之一或它們的組合乙基纖維素、聚乙二醇(分子量1000～20000)、聚維酮(分子量1000～360000)、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂(E、RS、RL)、微粉硅膠或羧甲乙纖維素。以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和微粉硅膠為佳。
上述姜黃素自微乳化制劑為顆粒劑或膠囊劑。
本發(fā)明的姜黃素自微乳化制劑的制備方法如下將表面活性劑與助表面活性劑混合均勻后，加入油相，用攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成空白微乳濃縮液，加入姜黃素，充分溶解得姜黃素微乳濃縮液。再用固體吸附劑做載體制成顆粒，即得姜黃素自微乳化制劑。
上述制成顆粒的方法可用溶融法、溶劑揮發(fā)法、冷凍干燥法或直接造粒等現(xiàn)有技術(shù)。
將上述制成的顆粒分裝到鋁塑袋中得顆粒劑。
將上述制成的顆粒分裝入膠囊殼中得膠囊劑。
為提高姜黃素的口服吸收以及形成制劑的穩(wěn)定性，本發(fā)明選擇自微乳化體系作為藥物載體。本發(fā)明所選擇的表面活性劑、助表面活性劑和油相為藥劑學(xué)上廣泛應(yīng)用的藥用輔料，具有無毒、無刺激性的特性。通過處方篩選和優(yōu)化，當(dāng)三者配比適當(dāng)時，該混合物在水性條件下可自微乳化形成微乳。
姜黃素在水中的溶解度很低(遠(yuǎn)小于0.7μg/ml)，本發(fā)明所選擇的表面活性劑、助表面活性劑和油相，均可提高姜黃素的溶解度，制劑在水中自微乳化形成O/W型微乳液后，姜黃素在水中的溶解度提高到10～15mg/ml，增大1000倍以上。本發(fā)明所制成的自微乳化制劑口服進(jìn)入體內(nèi)后可自微乳化形成粒徑在10～100nm之間的微乳液，由于粒徑100nm以下的微粒極易在胃腸道吸收，且O/W型微乳與胃腸道有良好的粘附性，故可有效增加藥物的吸收，提高生物利用度。
大鼠在體小腸吸收試驗(yàn)將50ml供試液加入循環(huán)裝置的燒杯中，供試液(1)Krobs-Ringer試液配制的姜黃素表面活性劑膠束溶液(含姜黃素100mg)100ml+2mg酚紅，供試液(2)Krobs-Ringer試液配制的姜黃素微乳液(含姜黃素100mg)100ml+2mg酚紅。將禁食一夜的雄性大鼠麻醉后，打開腹腔，自十二指腸上部及回腸下部各插入直徑0.5cm的玻璃管，清洗腸道后，打開蠕動泵，使供試液在腸道中進(jìn)行循環(huán)，定時取樣并補(bǔ)加酚紅溶液(每ml Krobs-Ringer試液含酚紅20μg)。測定樣液中姜黃素的含量，計(jì)算姜黃素的吸收量。結(jié)果表明姜黃素乳化劑OP膠束溶液小腸吸收量為(32.4±1.8)％，姜黃素微乳(處方如實(shí)施例1)小腸吸收量為(57.6±2.3)％，微乳吸收明顯優(yōu)于膠束溶液。
姜黃素自微乳化制劑制備簡單，采用攪拌、振蕩、超聲、渦旋等方式將各組分混勻，將藥物充分溶解，即可得姜黃素微乳濃縮液。將該濃縮液與適宜的固體吸收劑通過熔融法、溶劑法、冷凍干燥法或直接混合制備顆粒等方法，可使?jié)饪s液在載體材料中均勻分散，可以更好地促進(jìn)藥物的溶解和吸收，且具有提高藥物穩(wěn)定性的作用。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例5姜黃素微乳電鏡照片，放大72000倍。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1稱取乳化劑-OP(聚氧乙烯壬烷基酚醚，G34H62O11，分子量648.85)100g，加姜黃素2.5g，攪拌，使藥物完全溶解，加入聚乙二醇400 35g，油酸乙酯10g，高速攪拌使混合均勻，得姜黃素自微乳化濃縮液。取過100目篩的微粉硅膠60g和甘露醇20g，與上述濃縮液混合均勻后，過20目篩，制得顆粒，裝硬膠囊400粒。
實(shí)施例2稱取吐溫-80 100g，加姜黃素3g，加熱到40℃，使藥物完全溶解，加入甘油100g，油酸乙酯10g，高速攪拌，混合均勻，得姜黃素自微乳化濃縮液。取聚乙二醇4000 200g，水浴加熱到70℃熔融，將上述濃縮液迅速倒入聚乙二醇4000中混合均勻后，放入冰水浴中迅速冷卻固化。將所得固體粉碎，過18目篩，制得顆粒，干燥后，裝入鋁塑包裝袋得顆粒劑400包。
實(shí)施例3稱取吐溫-80 200g，PEG400 50g，花生油25g，高速攪拌混合均勻，加入姜黃素2.5g，攪拌使藥物完全溶解，得姜黃素自微乳化濃縮液，加入適量蒸餾水，使形成姜黃素微乳液1000ml。取過80目篩的乳糖200g與PVPk15200g，與上述微乳液混合均勻后，冷凍干燥后過20目篩，制得顆粒。將顆粒分裝，即得顆粒劑。
實(shí)施例4稱取乳化劑OP 100g，加入姜黃素3g，超聲使藥物溶解，加入正辛醇150g，橄欖油25g，高速攪拌混合均勻，得姜黃素自微乳化濃縮液。取聚乙二醇6000 400g，乙基纖維素100g，與上述濃縮液混合均勻后，過18目篩，制得顆粒。
實(shí)施例5稱取吐溫-80 300g，無水乙醇45g，葵花油25g，高速攪拌混合均勻，加入姜黃素3g，攪拌使藥物完全溶解，得姜黃素自微乳化濃縮液。取聚乙二醇6000 400g，取過100目篩的微粉硅膠60g和聚乙二醇4000 15g，與上述濃縮液混合均勻后，過18目篩，制得顆粒。
取上述顆粒適量加人工腸液適量，使主藥姜黃素含量約為3mg/ml，輕微振蕩使其自微乳化形成澄清透明的微乳液。將姜黃素微乳滴在銅網(wǎng)上，用2％的磷鎢酸(pH4.47)負(fù)染色，自然干燥后電鏡觀察。在電鏡下微乳呈圓球形，內(nèi)部為油相。平均粒徑在50nm左右，絕大多數(shù)在100nm以下。根據(jù)乳劑分散相液滴的大小，該乳劑為微乳。
權(quán)利要求
1.一種姜黃素自微乳化制劑，其特征在于以姜黃素作為原料藥，采用表面活性劑、助表面活性劑、油相以及固體吸附劑組成的混合物作為藥物載體，各組份重量份如下姜黃素100份，表面活性劑1500～8000份，助表面活性劑1500～8000份，油相300～6000份，固體吸附劑3000～8000份。
2.如權(quán)利要求1所述的姜黃素自微乳化制劑，其特征在于所述的表面活性劑選自下列之一或它們的組合月桂酸蔗糖酯，棕櫚酸蔗糖酯，硬脂酸蔗糖酯，脂肪酸山梨坦，聚山梨酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，芐澤30、35，聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯單位為35～40)，泊洛沙姆188，氫化蓖麻油，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，十八烷基硫酸鈉，阿洛索-OT或十二烷基苯磺酸鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的姜黃素自微乳化制劑，其特征在于所述的助表面活性劑選自下列之一或它們的組合乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、聚氧乙烯脂肪酸酯或聚乙二醇400。
4.如權(quán)利要求1所述的姜黃素自微乳化制劑，其特征在于所述的油相選自下列之一或它們的組合花生油、豆油、蓖麻油、橄欖油、亞油酸乙酯、油酸乙酯、中等鏈長的甘油三酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙烯乙二醇單/雙辛酸酯或甘油單辛酸酯。
5.如權(quán)利要求1所述的姜黃素自微乳化制劑，其特征在于所述的固體吸附材料選自下列之一或它們的組合聚乙二醇、聚維酮、草酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚丙烯酸樹脂、微粉硅膠或羧甲基纖維素。
6.如權(quán)利要求1所述的姜黃素自微乳化制劑，其特征在于該制劑為顆粒劑或膠囊劑。
7.權(quán)利要求1所述的姜黃素自微乳化制劑的制備方法，將表面活性劑與助表面活性劑混合均勻后，加入油相，用攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成空白微乳濃縮液，加入姜黃素，充分溶解得姜黃素微乳濃縮液，再加入固體吸附劑做載體制成顆粒。
8.如權(quán)利要求7所述的姜黃素自微乳化制劑的制備方法，其特征在于將制成的顆粒分裝到鋁塑袋中得顆粒劑。
9.如權(quán)利要求7所述的姜黃素自微乳化制劑的制備方法，其特征在于將制成的顆粒分裝入膠囊殼中得膠囊劑。
全文摘要
一種姜黃素自微乳化制劑及其制備工藝。該制劑由姜黃素、表面活性劑、助表面活性劑、油相以及固體吸附劑組成，可制成膠囊或顆粒劑用于口服給藥，進(jìn)入體內(nèi)后在胃腸液的作用下可自微乳化形成100nm以下納米粒徑的液滴，可以增大姜黃素的溶解度、促進(jìn)其在胃腸道的吸收、提高生物利用度。
文檔編號A61P29/00GK1682701SQ20051004254
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月9日
發(fā)明者翟光喜, 婁紅祥, 崔晶 申請人:山東大學(xué)