專利名稱：一種環(huán)孢菌素a眼用微乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微乳制劑，具體涉及一種含有環(huán)孢菌素A的眼用微乳制劑，本發(fā)明還涉及該眼用微乳制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
環(huán)孢菌素A是一種具有免疫抑制活性的非極性環(huán)狀低聚肽藥物，主要用于自身免疫性疾病和器官抑制的抗排異治療。環(huán)孢素可以選擇性抑制免疫活性細胞，尤其是T淋巴細胞。且淋巴因子、γ干擾素的產(chǎn)生、白介素2、T細胞生長因子的釋放均受到抑制，因此環(huán)孢菌素A可作為一種局部免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于眼部，抑制淚腺內(nèi)T淋巴細胞的活性，從而增強或恢復淚腺功能(PCT專利申請WO8901772)。另外，將環(huán)孢菌素A制成眼用制劑，可避免其全身給藥后引起的對人體肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)較為嚴重的毒副作用。
環(huán)孢菌素A可溶于有機溶劑，幾乎不溶于水。目前市售的環(huán)孢菌素A制劑多為含乙醇的油溶性制劑。如口服制劑為含乙醇、乳化劑和油的自微乳化體系。為了提高環(huán)孢菌素A在水中的溶解度，注射制劑中需添加乳化劑以增溶，但這會引起靜脈注射給藥時的過敏反應(yīng)。環(huán)孢菌素A容易發(fā)生構(gòu)型變化，在油質(zhì)制劑中常呈現(xiàn)物理不穩(wěn)定性，如結(jié)晶析出(美國專利USP5474979)，從而嚴重影響其制劑質(zhì)量的穩(wěn)定及其療效。
環(huán)孢菌素A含油制劑不適合臨床直接應(yīng)用于眼部疾病的治療，因為如果將環(huán)孢菌素A的含油制劑直接滴入眼部，會因制劑含油而對眼部產(chǎn)生刺激作用并引起眼部的粘稠不適感，可能會由此加重某些眼表面疾病。
目前報道的用于眼部給藥的環(huán)孢菌素A制劑主要為乳劑，其中普通乳劑在長期放置及后續(xù)滅菌工藝中均存在一定的問題，這給工業(yè)化生產(chǎn)及臨床安全應(yīng)用帶來一定的困難。而微乳是具有優(yōu)異的吸收性，且克服了上述缺陷，因此微乳是研制環(huán)孢菌素A眼用制劑的一個方向。乳化劑是乳劑處方中一個的必需成份，由于大多數(shù)乳化劑對眼部有很強的刺激性，因此選擇合適的乳化劑是研制環(huán)孢菌素A眼用乳劑的關(guān)鍵之一。美國專利USP1152876報道了一種環(huán)孢素眼用乳劑，該乳劑采用其吐溫80作為乳化劑。新山地明(環(huán)孢素口服自微乳制劑)已有報道在臨床上可經(jīng)適宜稀釋后形成微乳后進行眼部給藥，但由于其中含有一定濃度的乙醇，且乳化劑比例很高，對眼睛有一定的刺激和毒副作用(Knagenhjelm SK等，Acta Ophthalmol Scand.，1999，Apr；77(2)200-203)。F.Lallemand等也對環(huán)孢素微乳制劑的處方和制備工藝進行了報道，但尚未進行相關(guān)的眼用安全性評價。(EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2003，56307-318)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，該眼用微乳制劑適用于眼部敏感部位，具有舒適度高、無刺激性的特點，在淚腺內(nèi)可被選擇性吸收。
本發(fā)明的另一個目的在于提供該眼用微乳制劑的制備方法。
本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑由環(huán)孢素A、油相、乳化劑、增粘劑、甘油、抑菌劑、氫氧化鈉、純化水配制，經(jīng)剪切-高壓均質(zhì)工藝制備而成，呈半透明且有淡藍色乳光，pH值為6.2-8，乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積值不大于200nm。本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的特點是采用安全、無刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或聚氧乙烯氫化蓖麻油作為乳化劑，主要輔料還包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的組成如下(以1000ml微乳制劑中的含量計)環(huán)孢素A0.005g-5g油相 0.06g-30g乳化劑 0.3g-50g增粘劑 0.0g-1.0g甘油 26g抑菌劑 0.0g-0.5g氫氧化鈉 適量純化水 適量上述配方中溶劑為純化水；油相采用蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯；乳化劑采用聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油；增粘劑可采用卡波姆、羥丙甲基纖維素或聚維酮等；抑菌劑可采用苯扎氯銨或苯扎溴銨；其中環(huán)孢菌素A與油相的優(yōu)選重量比為0.02～0.12；油相與乳化劑的優(yōu)選重量比為0.5～2。
本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的制備方法的特點在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟為將油相、乳化劑、甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，隨后用增粘劑水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.2-8；最后加入處方量抑菌劑，用純化水補至足量，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，即得。
上述方法的關(guān)鍵工藝是用高壓均質(zhì)機對剪切乳化得到的初乳進行均質(zhì)，高壓均質(zhì)的均質(zhì)壓力應(yīng)大于等于100,000kPa，均質(zhì)時間為1-20小時。用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備的微乳制劑，乳滴平均粒徑小于100nm，顯著低于普通剪切工藝制得的150nm乳劑粒徑，形成微乳體系。
下面通過實驗來說明本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的眼用安全性和穩(wěn)定性一、本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑對家兔眼部的刺激性試驗1、試驗材料與條件試驗藥物按照實施例1所述的處方和方法制備的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，該微乳制劑的濃度為0.05％(m/v)，每次給藥量為100μl；試驗動物清潔級新西蘭白兔4只，雌雄各半，體重2-3公斤(購自上海和平特種動植物繁殖場)；動物飼養(yǎng)環(huán)境家兔飼料來源上海仕林科技有限公司室溫20℃濕度30％-70％照明人工光線，12小時日光，12小時黑暗實驗動物設(shè)施合格證號SYXK(滬)2003-00292、試驗方法輕輕拉開家兔眼結(jié)膜囊，將0.1ml試驗藥物滴入右側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，左側(cè)給予生理鹽水作為對照。給藥后使眼睛被動閉合5～10秒(動作輕)，使藥液與局部有充分接觸。每日給藥兩次，連續(xù)給藥一周。記錄給藥后6、24、48、72、96、120、144、168小時內(nèi)眼的損傷情況，以Draize眼部刺激試驗評分表示(依據(jù)《新藥(西藥)臨床研究指導原則匯編(藥理 藥理 學毒理學)》眼刺激試驗第208頁)。觀察時用熒光素鈉檢查角膜損害，用裂隙燈檢查角膜透明度和虹膜紋理改變。
3、試驗結(jié)果各試驗時間點家兔眼刺激分值見表1。
表1各試驗時間點家兔眼刺激分值
根據(jù)Draize眼刺激性評價標準，0-3分為無刺激性，從表1可以看出，在各試驗時間點的眼刺激分值為0～0.5，因此本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑對家兔眼睛在各試驗時間點均無刺激性。同時經(jīng)裂隙燈和熒光素鈉檢查，角膜和虹膜均正常。由于該試驗系統(tǒng)比人眼刺激反應(yīng)敏感，因此刺激反應(yīng)陰性可確定對人眼無刺激性。
此外通過眼內(nèi)藥動學試驗考察本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑在兔眼組織中的分布結(jié)果證實該眼部給藥體系中的環(huán)孢菌素可以用于治療干眼病。
二、本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的穩(wěn)定性試驗(一)、加速試驗按照實施例1所述的處方和方法制備的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑在擬上市包裝(低密度聚乙烯塑料小瓶包裝)條件下，在溫度為40℃±2℃，相對濕度為20±5％的環(huán)境中放置6個月，定時抽樣檢查外觀、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值和乳滴粒徑等指標。其試驗結(jié)果見表2表2市售包裝樣品加速試驗結(jié)果
從表2可以看出，在擬上市包裝條件下，經(jīng)相對濕度20％、溫度40℃的加速試驗條件下放置6個月，本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的外觀性狀、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值及粒徑等各項指標均未發(fā)生明顯改變，質(zhì)量穩(wěn)定。
(二)、室溫留樣試驗按照實施例1所述的處方和方法制備的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑在擬上市包裝(低密度聚乙烯塑料小瓶包裝)條件下，在溫度為25℃±2℃，相對濕度為60±10％的環(huán)境中放置6個月，定時抽樣檢查外觀、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值和乳滴粒徑等指標。其試驗結(jié)果見表3表3市售包裝樣品室溫留樣長期試驗結(jié)果
從表3可以看出，在擬上市包裝條件下，經(jīng)相對濕度60％、溫度25℃的接近實際貯存條件下放置6個月，本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的外觀性狀、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值及粒徑等各項指標均未發(fā)生明顯改變，質(zhì)量穩(wěn)定。
有益效果1、本發(fā)明環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑采用安全、無刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油或劑聚氧乙烯氫化蓖麻油為乳化劑，適合應(yīng)用到眼部敏感部位，具有舒適度高、無刺激性的優(yōu)點。
2、本發(fā)明采用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備得到的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑乳滴平均粒徑小于100nm，顯著低于普通剪切工藝制得的150nm乳劑粒徑，形成微乳體系，對眼部無刺激性及毒副作用且穩(wěn)定性良好。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。下述實施例中環(huán)孢菌素A購自福建科瑞藥業(yè)有限公司，乳滴平均粒徑用動態(tài)光散射原理的粒度測定儀測定。
實施例1處方組成環(huán)孢素A 0.5g蓖麻油 6g聚氧乙烯蓖麻油 15g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)4小時(壓力約140,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為60nm，將所制得的微乳制劑以4000rpm速度離心15min后，外觀仍然呈淡藍色半透明乳劑，不分層。
比較例1處方組成環(huán)孢素A 0.5g蓖麻油 6g吐溫80 15g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油26g氫氧化鈉適量苯扎氯銨0.05g純化水 適量制成1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、吐溫80和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。將所制得的微乳制劑以4000rpm速度離心15min后，外觀上乳劑發(fā)生明顯分層。
比較例2處方組成同實施例1制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為150nm。
實施例1的乳化劑采用聚氧乙烯蓖麻油代替比較例1采用的吐溫80，加上使用剪切-高壓均質(zhì)工藝，所得到的微乳制劑不分層，顯示出良好的穩(wěn)定性；與比較例2相比，實施例1在制備工藝上用剪切-高壓均質(zhì)工藝替代普通的剪切工藝，所得到的微乳制劑乳滴的平均粒徑為60nm顯著低于普通剪切工藝制得的150nm乳劑粒徑。
實施例2處方組成環(huán)孢素A0.5g三辛酸癸酸甘油酯 6g聚氧乙烯蓖麻油 15g卡波姆(Pemulen)0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將三辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)1小時(壓力約100,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為52nm。
實施例3
處方組成環(huán)孢素A0.3g蓖麻油 5g聚氧乙烯蓖麻 10g卡波姆(Pemulen)0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)6小時(壓力約100,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為83nm。
實施例4處方組成環(huán)孢素A 1g蓖麻油 12g聚氧乙烯蓖麻油 20g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油26g氫氧化鈉適量苯扎氯銨0.05g純化水 適量制成1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)6小時(壓力約150,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為90nm。
實施例5處方組成環(huán)孢素A 5g蓖麻油30g聚氧乙烯蓖麻油50g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)8小時(壓力約170,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為87nm。
實施例6處方組成環(huán)孢素A0.1g蓖麻油 1g聚氧乙烯蓖麻油 10g卡波姆(Pemulen)0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)4小時(壓力約140,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為46nm。
實施例7處方組成環(huán)孢素A 0.5g蓖麻油 6g聚氧乙烯蓖麻油 10g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)6小時(壓力約160,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為92nm。
實施例8處方組成環(huán)孢素A 0.1g蓖麻油 12g聚氧乙烯蓖麻油 0.4g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油26g氫氧化鈉適量苯扎氯銨0.05g純化水 適量制成1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)6小時(壓力約180,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為86nm。
實施例9處方組成環(huán)孢素A 0.5g蓖麻油 6g聚氧乙烯氫化蓖麻油 15g卡波姆(Pemulen) 0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)4小時(壓力約140,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為51nm。
實施例10處方組成環(huán)孢素A 0.5g蓖麻油 6g聚氧乙烯蓖麻油 15g卡波姆(1342)0.05g甘油26g氫氧化鈉適量苯扎氯銨0.05g純化水 適量制成1000ml
制備方法按照處方組成稱取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中。加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)4小時(壓力約140,000kPa)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾。經(jīng)測定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為60nm。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，其組成為(以1000ml微乳制劑中的含量計)環(huán)孢素A 0.005g-5g油相0.06g-30g乳化劑 0.3g-50g增粘劑 0.0g-1.0g甘油26g抑菌劑 0.0g-0.5g氫氧化鈉適量純化水 適量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，其特征在于油相為蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，其特征在于乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢菌素A的眼用微乳制劑，其特征在于環(huán)孢菌素A與油相的重量比為0.02～0.12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，其特征在于油相與乳化劑的重量比為0.5～2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑，其特征在于乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積值小于等于200nm。
7.權(quán)利要求1所述的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的制備方法，其特征在于采用剪切—高壓均質(zhì)工藝，其操作步驟為將油相、乳化劑、甘油混合均勻，然后將環(huán)孢菌素A溶解在混合物中，加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，隨后用增粘劑水溶液調(diào)節(jié)粘度，再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，最后加入處方量抑菌劑，用純化水補至足量，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑的制備方法，其特征在于高壓均質(zhì)的壓力大于等于100,000kPa，均質(zhì)時間為1-20小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)孢菌素A眼用微乳制劑及其制備方法，該微乳制劑由環(huán)孢素A、油相、乳化劑、增粘劑、甘油、抑菌劑、氫氧化鈉、純化水配制，經(jīng)剪切－高壓均質(zhì)工藝制備而成，其特點在于采用安全、無刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油作為乳化劑，主要輔料還包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。本發(fā)明微乳制劑乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積值不大于200nm，具有對眼部無刺激性及毒副作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。
文檔編號A61K38/12GK1686533SQ20051002464
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者甘勇, 甘莉, 王昕 , 沈競康, 朱春柳 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 上海醫(yī)藥(集團)有限公司