專利名稱：酚麻美愈分散片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑的制備方法，具體地說，是一種酚麻美愈分散片的制備方法。
背景技術(shù)：
酚麻美愈分散片是由有效成分對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬、愈創(chuàng)木酚甘油醚和鹽酸偽麻黃堿及崩解劑、粘合劑等輔料組成的復(fù)方制劑，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗鼻塞、鎮(zhèn)咳、祛痰和收縮上呼吸道黏膜血管的作用，主要用于治療感冒及因上呼吸道感染引起的頭痛、發(fā)燒、四肢疼痛、鼻咽粘膜充血、鼻塞、流涕、咳嗽和多痰等癥狀，是一個治療效果較全面的感冒制劑，與現(xiàn)有的感冒制劑相比，能更有效地改善感冒引起的各種癥狀。該藥物療效好、作用時間長、起效快，副作用少，不僅適用于成年人，而且適用于老年人和兒童。
在制備酚麻美愈分散片時，存在如下困難愈創(chuàng)木酚甘油醚與其余組分混合后，混合料不易干燥，延緩工藝過程，加工成本高。同時由于愈創(chuàng)木酚甘油醚的熔點較低，容易揮發(fā)，且有效成分的配比難精確控制，產(chǎn)品的質(zhì)量很難保證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種能有效地克服上述困難的酚麻美愈分散片的制備方法。
本發(fā)明方法包括步驟將愈創(chuàng)木酚甘油醚與輔料制成顆粒，將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬與輔料制成顆粒，分別將兩種顆粒干燥后，再與輔料混合均勻壓成片。
所述制備愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒進(jìn)一步包括步驟-將主料愈創(chuàng)木酚甘油醚、輔料崩解劑和粘合劑分別粉碎為細(xì)粉；-將愈創(chuàng)木酚甘油醚、崩解劑混合均勻；-加入粘合劑將混合料制成顆粒；-用低溫干燥法將顆粒干燥，干燥溫度≤50℃，時間為2-5小時。
所述制備對乙酰氨基酚，鹽酸偽麻黃堿，氫溴酸右美沙芬顆粒進(jìn)一步包括步驟-將主料對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬，輔料崩解劑、粘合劑、矯味劑分別粉碎為細(xì)粉；-將主料細(xì)粉與崩解劑、矯味劑細(xì)粉混合均勻；-加入粘合劑將混合料制成顆粒；-將顆粒干燥，干燥溫度為65-80℃，時間為2-5小時。
所述將兩種顆粒壓成片進(jìn)一步包括步驟-向顆粒中加入輔料崩解劑、潤滑劑混合均勻，輔料還包括矯味劑；-用壓片機(jī)將混合料壓成片。
上述主料與輔料的配比(以重量百分計)愈創(chuàng)木酚甘油醚10-20％，對乙酰氨基酚20-40％，鹽酸偽麻黃堿2-8％，氫溴酸右美沙芬1-5％，崩解劑25-40％，粘合劑8-30％，矯味劑0.5-10％，潤滑劑0.2-2％。
所述主、輔料分別粉碎至60至150目。
所述造粒采用篩網(wǎng)造粒法。
所述混合采用等量遞加法混合法。
所述崩解劑是淀粉，或羧甲基淀粉鈉，或微晶纖維素，或低取代羥丙基纖維素，或羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
所述粘合劑是水，或乙醇，或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
所述矯味劑是阿斯巴甜，或蔗糖，或甘露醇，或甜菊素，或山梨醇，或薄荷香精，或甜橙香精中的一種或幾種。
所述潤滑劑是硬脂酸鎂，或硬脂酸，或滑石粉，或聚乙二醇中的一種或幾種。
本發(fā)明有益效果采用以上方法制得的酚麻美愈分散片，解決了愈創(chuàng)木酚甘油醚與其余組份混合后不易干燥及容易揮發(fā)的問題，提高了穩(wěn)定性，臨床應(yīng)用安全有效。本發(fā)明方法制得的酚麻美愈分散片，具有攜帶方便、藥物有效組份穩(wěn)定、生物利用度高的特點。實驗例如下實驗例1本發(fā)明分散片與普通方法制分散片的穩(wěn)定性對比

實驗例2本發(fā)明分散片藥代動力學(xué)研究試驗采用液相色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測定了20名健康男性受試者口服本發(fā)明方法制分散片、對乙酰氨基酚片(參比制劑1)和美酚偽麻片(參比制劑2)后不同時刻血漿中對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿和右美沙芬的濃度，繪制了血藥濃度-時間曲線。根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，采用梯形法計算AUC值，以半對數(shù)作圖法，由消除相末端的濃度點計算t1/2，并求出主要藥物動力學(xué)參數(shù)。
對主要藥動學(xué)參數(shù)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗和(1-2a)置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評價。結(jié)果表明對乙酰氨基酚、愈創(chuàng)木酚甘油醚、偽麻黃堿和右美沙芬的AUC0-t和Cmax均拒絕生物不等效假設(shè)。受試制劑中，對乙酰氨基酚AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑1相應(yīng)參數(shù)的92.4～102.3％，Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑1相應(yīng)參數(shù)的81.5～101.3％；愈創(chuàng)木酚甘油醚AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑2相應(yīng)參數(shù)的88.6123.6％，Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑2相應(yīng)參數(shù)的87.0～131.1％；偽麻黃堿AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑2相應(yīng)參數(shù)的94.0～109.0％，Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑2相應(yīng)參數(shù)的89.1～106.5％；右美沙芬AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑2相應(yīng)參數(shù)的88.3～107.9％，Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑2相應(yīng)參數(shù)的81.7～105.2％。
根據(jù)以上結(jié)果，本發(fā)明分散片與參比制劑1、2生物等效。
具體實施例方式
實施例1取如下重量(單位g)比的組份主料對乙酰氨基酚250； 鹽酸偽麻黃堿30；氫溴酸右美沙芬15； 愈創(chuàng)木酚甘油醚100。
輔料微晶纖維素95； 甜菊素5；低取代羥丙基纖維素160；羧甲基淀粉鈉30；硬脂酸鎂3；50％乙醇180。
按如下具體步驟制得1000片1.將上述主、輔料分別粉碎至100目。
2.制備愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒(1)取低取代羥丙基纖維素80g，愈創(chuàng)木酚甘油醚100g置密閉混合器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入50％乙醇60g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成40目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為50℃，時間2小時。
3.制備對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒(1)取對乙酰氨基酚250g、氫溴酸右美沙芬15g、鹽酸偽麻黃堿30g、甜菊素5g、微晶纖維素608、低取代羥丙基纖維素80g置密閉混合容器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入50％乙醇120g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成40目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為65℃，時間2小時。
4.壓片將愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒和對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒用等量遞加法混合均勻，再加入微晶纖維素35g、羧甲基淀粉鈉30g、硬脂酸鎂3g混合均勻，用壓片機(jī)(壓力為7-9kg/cm2)壓制成片。
實施例2取如下重量(單位g)比的組份主料對乙酰氨基酚250； 鹽酸偽麻黃堿30；氫溴酸右美沙芬15； 愈創(chuàng)木酚甘油醚100。
輔料微晶纖維素120；阿斯巴甜5；蔗糖25； 羥丙基甲基纖維素150；淀粉30； 薄荷香精10；硬脂酸5； 水100。
按如下具體步驟制得1000片1.將上述主、輔料分別粉碎至120目。
2.制備愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒(1)取羥丙基甲基纖維素80g、微晶纖維素20g、愈創(chuàng)木酚甘油醚100g用等量遞加法置密閉混合器內(nèi)混合均勻；(2)加入水30g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成30目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為45℃，時間5小時。
3.制備對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒(1)取乙酰氨基酚250g、氫溴酸右美沙芬15g、鹽酸偽麻黃堿30g、蔗糖25g、阿斯巴甜5g、微晶纖維素60g、羥丙基甲基纖維素70g置密閉混合容器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入水70g將混合料經(jīng)篩網(wǎng)造粒制成30目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為70℃，時間5小時。
4.壓片將愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒和對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒用等量遞加法混合均勻，再加入微晶纖維素40g、淀粉30g、硬脂酸5g、薄荷香精10g混合均勻，用壓片機(jī)壓制成片。
實施例3取如下重量(單位g)比的組份主料對乙酰氨基酚250； 鹽酸偽麻黃堿30；氫溴酸右美沙芬15；愈創(chuàng)木酚甘油醚100；輔料微晶纖維素100； 甘露醇30；低取代羥丙基纖維素130； 甜橙香精8；羧甲基淀粉鈉15； 滑石粉3；10％聚乙烯吡咯烷酮80。
按如下具體步驟制得1000片1.將上述主、輔料分別粉碎至80目。
2.制備愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒(1)取低取代羥丙基纖維素60g，愈創(chuàng)木酚甘油醚100g置密閉混合器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮25g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成20目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為50℃，時間3小時。
3.制備對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒(1)取乙酰氨基酚250g、氫溴酸右美沙芬15g、鹽酸偽麻黃堿30g、甘露醇30g、微晶纖維素70g、低取代羥丙基纖維素70g置密閉混合容器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮55g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成制成20目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為80℃，時間3小時。
4.壓片將愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒和對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒用等量遞加法混合均勻，再加入微晶纖維素30g、滑石粉3g、羧甲基淀粉鈉15g；甜橙香精8g混合均勻，用壓片機(jī)壓制成片。
實施例4取如下重量(單位g)比的組份主料對乙酰氨基酚250； 鹽酸偽麻黃堿30；氫溴酸右美沙芬15； 愈創(chuàng)木酚甘油醚100。
輔料微晶纖維素110；山梨醇20；低取代羥丙基纖維素100；羧甲基淀粉鈉10；甜橙香精8；聚乙二醇3；10％聚乙烯吡咯烷酮85。
按如下具體步驟制得1000片1.將上述主、輔料分別粉碎至100目。
2.制備愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒(1)取低取代羥丙基纖維素80g，愈創(chuàng)木酚甘油醚100g置密閉混合器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮30g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成18目的顆粒；(3)將顆粒干燥，干燥的溫度為50℃，時間3小時。
3.制備對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒(1)取乙酰氨基酚250g、氫溴酸右美沙芬15g、鹽酸偽麻黃堿30g、山梨醇20g、微晶纖維素70g、低取代羥丙基纖維素20g置密閉混合容器內(nèi)用等量遞加法混合均勻；(2)加入10％聚乙烯吡咯烷酮55g將混合料用篩網(wǎng)造粒制成18目的顆粒；(3)將顆粒干燥；干燥的溫度為80℃，時間4小時。
4.壓片將愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒和對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒用等量遞加法混合均勻，再加入微晶纖維素40g、羧甲淀粉鈉10g、聚乙二醇3g、甜橙香精8g混合均勻，用壓片機(jī)壓制成片。
權(quán)利要求
1.一種酚麻美愈分散片的制備方法，其特征在于將愈創(chuàng)木酚甘油醚與輔料制成顆粒，將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬與輔料制成顆粒，分別將兩種顆粒干燥后，再與輔料混合均勻壓制成片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述制備愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒進(jìn)一步包括步驟-將主料愈創(chuàng)木酚甘油醚、輔料崩解劑和粘合劑分別粉碎為細(xì)粉；-將愈創(chuàng)木酚甘油醚、崩解劑混合均勻；-加入粘合劑將混合料制成顆粒；-用低溫干燥法將顆粒干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述制備對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬顆粒進(jìn)一步包括步驟-將主料對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬，輔料崩解劑、粘合劑、矯味劑分別粉碎為細(xì)粉；-將主料細(xì)粉與崩解劑、矯味劑細(xì)粉混合均勻；-加入粘合劑將混合料制成顆粒；-將顆粒干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述將兩種顆粒壓成片進(jìn)一步包括步驟-向顆粒中加入崩解劑、潤滑劑混合均勻；-用壓片機(jī)將混合料壓成片。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述制粒采用篩網(wǎng)制粒法。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的制備方法，其特征在于所述混合采用等量遞加法混合法。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的制備方法，其特征在于所述崩解劑是淀粉，或羧甲基淀粉鈉，或微晶纖維素，或低取代羥丙基纖維素，或羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述的粘合劑是水，或乙醇，或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述矯味劑是阿斯巴甜，或蔗糖，或甘露醇，或甜菊素，或山梨醇，或薄荷香精，或甜橙香精中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的潤滑劑是硬脂酸鎂，或硬脂酸，或滑石粉，或聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備酚麻美愈分散片的方法，目的在于解決因愈創(chuàng)木酚甘油醚的熔點較低，與其余組分混合后，混合料不易干燥，以及容易揮發(fā)的問題，其特點是分別將愈創(chuàng)木酚甘油醚與輔料制成顆粒，將對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬與輔料制成顆粒，將兩種顆粒分別干燥后，再混合均勻壓成片；其中，愈創(chuàng)木酚甘油醚顆粒采用低溫干燥法。
文檔編號A61P29/00GK1768751SQ20051002185
公開日2006年5月10日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者俞凱 申請人:四川泰華堂制藥有限公司