專(zhuān)利名稱(chēng)：耐光的有機(jī)防曬組合物的制作方法
本申請(qǐng)涉及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.09/904 904(2001年7月16日申請(qǐng)；以US20030108492A1公開(kāi))和10/022 343(2001年12月20日申請(qǐng)；以US20030157035A1公開(kāi))。對(duì)于美國(guó)國(guó)家階段本申請(qǐng)是Chaudhuri，Ratan K于2003年6月3日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?0/452 199(代理人事項(xiàng)編號(hào)EMI-0057)的題為耐光的有機(jī)防曬組合物的申請(qǐng)的部分繼續(xù)。
本發(fā)明涉及一種防曬膠囊，包含i)至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和ii)至少一種光穩(wěn)定劑；還涉及包含所述膠囊的局部施用的組合物及這些膠囊和組合物的生產(chǎn)和使用方法。
背景技術(shù)：
戶(hù)外工作或休閑期間通常用局部防曬組合物作為給裸露的皮膚提供保護(hù)防止太陽(yáng)輻射的急性和慢性的不良影響例如曬斑、癌癥和光老化的措施。商業(yè)上銷(xiāo)售或在美容或藥學(xué)文獻(xiàn)中描述了很多有效的防曬化妝品。防曬化妝品通常配制成含有吸收紫外線(xiàn)輻射的化合物作為活性成分的面霜、護(hù)膚液或油。所述防曬劑通過(guò)封鎖紫外線(xiàn)輻射的通道從而防止其滲入皮膚。
根據(jù)Zecchino等(US5 008 100)，防曬劑可按照有效性遞減的次序稱(chēng)為高發(fā)色的(單體有機(jī)化合物和無(wú)機(jī)化合物如二氧化鈦)和低發(fā)色的(聚合的有機(jī)固體)。
有機(jī)防曬劑根據(jù)其吸收輻射的類(lèi)型分成UV-A濾光劑、UV-B濾光劑或廣譜濾光劑(在單一分子內(nèi)有UV-A和UV-B官能團(tuán))。UV-A防曬劑吸收紫外光譜的320-400nm區(qū)域的輻射，而UV-B防曬劑吸收紫外光譜的290-320nm區(qū)域的輻射。
廣譜防曬劑(UV-A和UV-B官能團(tuán))吸收紫外光譜的290-400nm區(qū)域的輻射而且有兩個(gè)最大值，一個(gè)在UV-B區(qū)域，另一個(gè)在UV-A區(qū)域。
有關(guān)UV防曬劑的代表性參考文獻(xiàn)是
US3 278 448，其第2欄20行公開(kāi)了肉桂酸衍生物如4-羥基-3，5-二叔丁基-α-乙酯基-肉桂酸醚酯；US3 538 226，其第1欄15-31行、第2欄1-12行及第3欄30-55和60行描述了肉桂酸烷基酯衍生物；US5 175 340，描述了苯環(huán)上有羥基和烷氧基的肉桂酸烷基酯；和US5 830 441，其第2欄1-21行描述了通式所示包含氰基或肉桂基部分的UV吸收劑。
公開(kāi)了肉桂酰胺化合物的其它參考文獻(xiàn)包括US 5 601 811、4 335054、5 124 354、5 294 643和5 514 711。
可惜防曬組合物或膠囊中所使用的一些高發(fā)色單體有機(jī)化合物不耐光而失去對(duì)陽(yáng)光損害的防護(hù)作用。例如，二苯甲酰甲烷如Avobenzone(一種UV-A防曬劑)通常是不耐光的。此外，與甲氧基肉桂酸辛酯(UV-B有機(jī)防曬劑)組合時(shí)，Avobenzone的不耐光性顯著提高。多數(shù)研究中一直認(rèn)為甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)是相對(duì)耐光的。Avobenzone(～360nm)和OMC(～310nm)的最大吸收值不重疊足以發(fā)生直接激發(fā)的單線(xiàn)態(tài)-單線(xiàn)態(tài)能量轉(zhuǎn)移。但只要能量水平合適，也可從一個(gè)激發(fā)三線(xiàn)態(tài)轉(zhuǎn)移至另一個(gè)激發(fā)三線(xiàn)態(tài)。
已證明OMC的三線(xiàn)態(tài)遏止8-甲氧基補(bǔ)骨脂素和5-甲氧基補(bǔ)骨脂素的三線(xiàn)態(tài)，隨后經(jīng)E/Z異構(gòu)化(Morliere P.，O.Avice，T.S.Melo，L.Dubertret，M.Giraud and R.Santus，A study of thephotochemical properties of some cinnamte sunscreens by steadystate and flash photolysis.Photochem.Photobiol，36，395-399(1982)；Morliere P.，G.Huppe，D.Averbeck，A.R.Young，R.Santus，and L.Dubertret，In-vitro photostability andphotosensitizing properties of bergamot oil.Effects of acinnamte sunscreen.J.Photochem.Photobiol.B，Biol，7，199-208(1990))。顯然OMC的三線(xiàn)態(tài)可達(dá)到三線(xiàn)態(tài)能量轉(zhuǎn)移而發(fā)生隨后的化學(xué)變化。
意外地可達(dá)到Avobenzone的三線(xiàn)態(tài)而使能量轉(zhuǎn)移給有適當(dāng)重疊的三線(xiàn)態(tài)的其它鄰近分子；OMC的存在提供了適合的目標(biāo)受體。OMC接受三線(xiàn)態(tài)能量轉(zhuǎn)移時(shí)經(jīng)E/Z光異構(gòu)化，隨后使OMC光解。顯然Avobenzone和OMC組合在一起時(shí)，Avobenzone的光不穩(wěn)定性可導(dǎo)致OMC光解。這使獲得二苯甲酰甲烷如Avobenzone與甲氧基肉桂酸辛酯組合的廣譜(UV-A和UV-B)防曬組合物或膠囊受到限制。
許多有機(jī)防曬劑除耐光性不足之外，還不具有保護(hù)皮膚或頭發(fā)的抗氧化性。
理想的防曬劑/組合物應(yīng)對(duì)皮膚組織無(wú)毒無(wú)刺激而且能以均勻連續(xù)薄膜形式方便使用。該產(chǎn)品應(yīng)是化學(xué)和物理穩(wěn)定的從而具有可接受的保存期限。特別希望該制劑能在使用后長(zhǎng)期保持其防護(hù)作用。因此，所述活性劑存在于皮膚上時(shí)必須抗化學(xué)和/或光降解。
用于穩(wěn)定UV吸收劑的技術(shù)是已知的。該領(lǐng)域的代表性公開(kāi)文獻(xiàn)包括US 5 567 418；5 538 716；5 951 968和5 670 140。
據(jù)信抗氧化劑通過(guò)防止自由基傷害起作用。據(jù)信要成為有效的抑制劑，在產(chǎn)生自由基的部位必須存在足夠濃度的抗氧化劑。由于抗氧化劑使用濃度低而且是單獨(dú)的成分，在所述產(chǎn)生部位不能得到，從而降低了所要的皮膚保護(hù)水平。鑒于這些缺陷，希望提供一種耐光的防曬組合物或膠囊，其中存在單一分子內(nèi)有抗氧化和防曬功能的光穩(wěn)定劑使防止皮膚、頭發(fā)、油漆、纖維、木材、塑料、聚合物、顏色、彩色蠟基制品等免受陽(yáng)光損害的有效性提高。
從WO2003/007906A中已知一類(lèi)適合穩(wěn)定二苯甲酰甲烷衍生物的新型光穩(wěn)定劑。所公開(kāi)的最優(yōu)選光穩(wěn)定劑有亞芐基丙二酸二烷基酯或其衍生物。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及一種膠囊，包括(a1)至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和(b)至少一種光穩(wěn)定劑。
所述膠囊可選地包含(a2)至少一種UV-B液體有機(jī)防曬劑和/或(c)至少一種增溶劑、和/或(d)至少一種化妝品或藥學(xué)可接受的載體。一種特別優(yōu)選的組合物包括(a1)、(a2)、(b)和/或(c)和可選的(d)。
此外，本發(fā)明還涉及一種適合局部使用的組合物，包括上述防曬膠囊和至少一種適合局部使用的載體。
上述防曬膠囊的存在量通常為總組合物的0.5-10％(重)、優(yōu)選提供1-8％(重)的UV-A有機(jī)防曬劑。
該膠囊中，所述至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和所述至少一種光穩(wěn)定劑通常以約3∶1至約1∶3、優(yōu)選約1∶0.8至1∶2的重量比存在。
一種具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種耐光的防曬組合物或膠囊，包括至少一種屬于二苯甲酰甲烷或其衍生物類(lèi)的UV-A有機(jī)防曬劑；至少一種屬于亞芐基丙二酸二烷基酯或其衍生物類(lèi)的光穩(wěn)定劑；至少一種優(yōu)選屬于水楊酸酯或肉桂酸酯類(lèi)或其組合的UV-B液體有機(jī)防曬劑和/或至少一種增溶劑，所述增溶劑優(yōu)選為酯、長(zhǎng)鏈脂肪酸或醇；和可選的至少一種化妝品或藥學(xué)上可接受的載體。
所述防曬膠囊可任選地包含一或多種長(zhǎng)鏈脂肪醇或酯或酰胺或其組合，優(yōu)選為液體而且能溶解所述UV-A有機(jī)防曬劑，優(yōu)選達(dá)到至少15％。這些醇或酯可單獨(dú)或與有機(jī)UV-B防曬劑組合用作輔助增溶劑。本發(fā)明的典型長(zhǎng)鏈醇或酯包括椰油脂肪酸甘油酯、油酸癸酯、苯甲酸C12-15烷基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、乙基己基己酸鯨蠟基酯、己二酸二辛酯、甘油二月桂酸酯、硬脂酰胺、二甲基山崳酸酰胺、b-氨基丙酸衍生物，例如乙基丁酰氨基丙烷(IR 3535)等。長(zhǎng)鏈脂肪醇或酯在所述膠囊中的存在量通常在0-80％的范圍內(nèi)。
使用膠囊化形式的有機(jī)UV濾光劑是有利的。具體地，膠囊化可帶來(lái)以下優(yōu)點(diǎn)-可不依賴(lài)于UV濾光劑的溶解度設(shè)定膠囊的親水性。例如，首先，可在純水性制劑中摻入甚至疏水性的UV濾光劑。此外，防止涂抹包含疏水性UV濾光劑的制劑時(shí)令人不快的油膩感。
-某些UV-A濾光劑特別是二苯甲酰甲烷衍生物在化妝品中僅表現(xiàn)出降低的耐光性。將這些濾光劑或損害這些濾光劑的耐光性的化合物例如上述肉桂酸衍生物用膠囊包起來(lái)，可提高總制劑的耐光性。將二苯甲酰甲烷衍生物與其它耐光劑一起用膠囊包起來(lái)，可進(jìn)一步改善總制劑的耐光性。
-文獻(xiàn)中反復(fù)地論述有機(jī)UV濾光劑的皮膚滲透性和直接涂于人類(lèi)皮膚時(shí)伴隨的潛在刺激。將這里提出的相應(yīng)物質(zhì)用膠囊包起來(lái)克服了皮膚滲透的問(wèn)題。
-防曬制品被世界各地所有年齡和性別的人廣泛使用，但不僅這些制品中的某些活性成分據(jù)說(shuō)可能引起接觸性皮炎，而且某些試劑的光激發(fā)物質(zhì)可能引起光致接觸性皮炎。此外，某些防曬化合物在陽(yáng)光下還促進(jìn)單線(xiàn)態(tài)氧的產(chǎn)生。因此包封在透明基體如氧化硅中的防曬活性成分以先進(jìn)的方式得益于防曬劑的吸光能力，同時(shí)基本上使它們和/或其可能的光分解產(chǎn)物與活體組織隔離。
-一般來(lái)說(shuō)，將各種UV濾光劑或其它成分用膠囊包起來(lái)，可避免各種配方成分相互作用如結(jié)晶、沉淀和附聚所帶來(lái)的加工配制問(wèn)題，因?yàn)樗鱿嗷プ饔帽环乐?。本發(fā)明一種優(yōu)選實(shí)施方案中，將所述UV-A防曬劑和光穩(wěn)定劑與增溶劑一起用膠囊包起來(lái)以進(jìn)一步優(yōu)化這些成分的防曬性能。
因而，根據(jù)本發(fā)明，UV-A濾光劑、光穩(wěn)定劑和可選的一或多種上述其它UV濾光劑以膠囊包封形式存在。更有利的是所述膠囊小致用肉眼不能觀(guān)察到。要達(dá)到上述效果，所述膠囊還必須足夠穩(wěn)定而且不向環(huán)境釋放被包封的活性成分(UV濾光劑)或者僅在很小的程度上釋放所述活性成分。
適合的膠囊可有無(wú)機(jī)或有機(jī)聚合物制成的壁。例如，US 6 242099B1描述了適合膠囊的制備，有幾丁質(zhì)、幾丁質(zhì)衍生物或多羥基化多胺制成的球。
本發(fā)明特別優(yōu)選使用的膠囊有可通過(guò)溶膠-凝膠法獲得的壁，如WO00/09652、WO00/72806和WO00/71084中所述。更優(yōu)選其壁由硅膠(氧化硅；不確定的氫氧化氧化硅)。相應(yīng)膠囊的制備為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，例如從引用的專(zhuān)利申請(qǐng)中已知，其內(nèi)容也明顯屬于本申請(qǐng)的主題。
另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述膠囊具有主要由有機(jī)聚硅氧烷組成的膠囊壁。有機(jī)聚硅氧烷壁的膠囊的生產(chǎn)方法描述在例如US 6 337 089和US 6 252 313中，引入本文供參考。優(yōu)選所述有機(jī)聚硅氧烷是通過(guò)一或多種以下通式所示化合物縮聚合成的RnSi(OH)mY(4-m-n)其中，m代表1至4的整數(shù)，n代表0至3的整數(shù)，條件是m+n≤4；R代表其中碳原子直接與硅原子相連的有機(jī)基團(tuán)，n大于1時(shí)，每個(gè)R可相同或不同；和Y代表選自烷氧基、氫和甲硅烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)，(4-m-n)大于1時(shí)，每個(gè)Y可相同或不同。
為提高耐光性，本發(fā)明防曬膠囊優(yōu)選通過(guò)溶膠-凝膠包封法制備，如US 6 468 509；6 436 375；和6 238 650中所述。
因此，本發(fā)明另一實(shí)施方案是通過(guò)使至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和至少一種光穩(wěn)定劑與膠囊壁的前體材料混合并使所述前體縮合形成壁生產(chǎn)防曬膠囊的方法。
一種優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法意味著在溶膠-凝膠過(guò)程中發(fā)生所述前體的縮聚。
該方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述前體是聚硅氧烷預(yù)聚物。
根據(jù)本發(fā)明，典型的二苯甲酰甲烷衍生物包括但不限于2-甲基二苯甲酰甲烷、4-甲基二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基二苯甲酰甲烷、2，5-二甲基二苯甲酰甲烷、4，4’-二異丙基二苯甲酰甲烷、4，4’-二甲基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-異丙基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2，6-二甲基-4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷。
特別優(yōu)選的是4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，也表示為1-(對(duì)叔丁基苯基)-3-(對(duì)甲氧基苯基)-1，3-丙二酮CAS70356-09-1(一般名稱(chēng)是Avobenzone)，可以商標(biāo)“Parsol 1789”由Roche商購(gòu)或以“Eusolex 9020”由Merck KGaA/EMD Chemicals商購(gòu)。該防曬劑具有以下結(jié)構(gòu)式
烯醇型Avobenzone是優(yōu)選的防曬劑。
優(yōu)選的組合物中二苯甲酰甲烷衍生物的濃度可在0.5-35％(重)的范圍內(nèi)、優(yōu)選在10-25％(重)的范圍內(nèi)，相對(duì)于組合物之總重。
所述組合物的光穩(wěn)定劑通常是有防曬活性的化合物，即它們?cè)?90-400nm范圍的紫外線(xiàn)輻射內(nèi)發(fā)色而且表現(xiàn)出抗氧化性。
優(yōu)選所述光穩(wěn)定劑選自WO2003/007906A中公開(kāi)的那些，其內(nèi)容明顯屬于本申請(qǐng)的主題。
此外，所述光穩(wěn)定劑優(yōu)選為式I或II的化合物 其中A為提供發(fā)色性的部分；R1選自-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2、-C(O)N(R4)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；R2為直鏈或支鏈的C1-20烷基；R3為直鏈或支鏈的C1-20烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基。
R5為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基或直鏈或支鏈的C1-8烷氧基；R6獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-8烷基。
式I中A優(yōu)選為在UV輻射波長(zhǎng)范圍內(nèi)發(fā)色使式I化合物具有UV吸收活性的部分，其中A部分包括一個(gè)二價(jià)基團(tuán)或兩個(gè)一價(jià)基團(tuán)，至少一個(gè)基團(tuán)有羰基(C＝O)官能團(tuán)。
一種優(yōu)選實(shí)施方案中，-R5和-O-R6獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的C1-8烷氧基，其中優(yōu)選至少一種式I或II化合物是選自式III或IV化合物的至少一種化合物 其中R1選自-C(O)CH3、-CO2(C1-C8烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；和R2為C1-C12烷基。
本發(fā)明一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物是選自式V或VI化合物的至少一種化合物 其中R1選自-C(O)CH3、-CO2(C1-C8烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C4烷基)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；和R2為C1-C12烷基，和R5為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中-R5和-O-R6獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-4烷氧基，其中優(yōu)選-R5和-O-R6相同，均為甲氧基或乙氧基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中X為氧，R2優(yōu)選為直鏈或支鏈的C1-4烷基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中R1為CO2R3、優(yōu)選C(O)CH3，R3為直鏈或支鏈的C1-4烷基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中R1為-C(O)N(R4)2，至少一個(gè)R4為氫而另一個(gè)為氫或直鏈或支鏈的C1-4烷基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中R1為-C(O)N(R4)2，每個(gè)R4獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-4烷基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中X為N-甲基或N-乙基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中R2和R3至少之一為直鏈或支鏈的C8-20烷基，其中優(yōu)選R2和R3均為直鏈或支鏈的C8烷基或者R2和R3至少之一為直鏈或支鏈的C12-20烷基。
另一種優(yōu)選的膠囊包括至少一種式I或II的化合物，其中所述式I或II的化合物選自α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯、α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯、α-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯、α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯、
3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯、α-氰基-3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯、α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯、α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯、α-乙酰基-3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯、α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯、3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯、3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯、3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯、3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯、3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)、3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯、3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯、3-甲氧基-4-羥基-5-叔丁基-亞芐基丙二酸二異戊酯、α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基肉桂酸異戊酯、和α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-叔丁基肉桂酸異戊酯。
優(yōu)選所述一或多種式I或II的化合物可使其它的防曬劑穩(wěn)定防止因暴露于陽(yáng)光導(dǎo)致光降解。
優(yōu)選的化合物是下式IIa的化合物。
其中每個(gè)R獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-8烷基；
R1選自-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2、-C(O)N(R4)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；R2為直鏈或支鏈的C1-20烷基；R3為直鏈或支鏈的C1-20烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基。
優(yōu)選的化合物包括其中R為直鏈或支鏈的C1-C4烷基、X為氧和R2為直鏈或支鏈的C1-C12烷基的式IIa化合物。這些化合物中，更優(yōu)選的是R1為C(O)CH3或CO2R3的，其中R3為直鏈或支鏈的C1-C4烷基。對(duì)于其中R1為C(O)N(R4)2的化合物而言，R4優(yōu)選為氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
雖然R2和R3選自C1-C4烷基的化合物是優(yōu)選的，但其中R2和R3為直鏈或支鏈的C8-C20烷基或C12-C20烷基的化合物可獲得明顯的實(shí)用性。
一類(lèi)優(yōu)選的化合物是其中R1和R2如針對(duì)式I所定義而且R3為C1-C8烷基和R4為C1-C4烷基的式III或IV化合物。
所述一或多種式I或II的化合物可優(yōu)選使防曬劑保持穩(wěn)定不因暴露于陽(yáng)光導(dǎo)致光降解。
優(yōu)選的化合物包括其中R1為直鏈或支鏈的C1-C4烷基、X為氧和R2為直鏈或支鏈的C1-C12烷基的式II化合物。這些化合物中，更優(yōu)選的是R1為C(O)CH3或CO2R3的，其中R3為直鏈或支鏈的C1-C4烷基。對(duì)于其中R1為C(O)N(R4)2的化合物而言，R4優(yōu)選為氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
雖然R2和R3選自C1-C4烷基的化合物是優(yōu)選的，但其中R2和R3為直鏈或支鏈的C8-C20烷基或C12-C20烷基的化合物可獲得明顯的實(shí)用性。
下段中有時(shí)將適合局部使用的組合物稱(chēng)為防曬制劑或防曬組合物。這是因?yàn)檫@些組合物必然包含至少一種膠囊包封的UV-A防曬化合物。不過(guò)，本發(fā)明組合物未必以防曬制劑形式銷(xiāo)售。例如，所述組合物還可以日用護(hù)理劑、護(hù)膚劑、護(hù)發(fā)劑或個(gè)人護(hù)理用品形式銷(xiāo)售。
本發(fā)明還提供防曬制劑，包括至少一種式I-VI的化合物。該組合物中式I-VI化合物的量通常在0.1-40％(重)的范圍內(nèi)，基于防曬制劑之總重。這些防曬制劑可包含一或多種用于濾除UV-B和/或UV-A射線(xiàn)的其它有機(jī)防曬劑或者它們可還包含一或多種金屬氧化物防曬劑如二氧化鈦或氧化鋅。
這些防曬制劑可還包含載體和至少一種選自分散劑、防腐劑、消泡劑、香料、油、蠟、推進(jìn)劑、染料、顏料、乳化劑、表面活性劑、增稠劑、保濕劑、剝離劑和潤(rùn)膚劑的組分。這些防曬制劑可以是化妝品形式的，有化妝品可接受的載體和一或多種化妝輔劑。所述防曬制劑可任選地有常規(guī)的抗氧化劑或其它穩(wěn)定劑，它們沒(méi)有UV吸收特性。
還提供這些防曬組合物或膠囊的使用方法和改進(jìn)防曬制劑的耐光性的方法。所述防曬制劑的使用方法包括將包含式I-VI化合物的防曬制劑涂于基體之上。優(yōu)選的基體是皮膚和頭發(fā)。其它基體包括但不限于油漆、纖維、木材、塑料、聚合物、色料(color)、彩色蠟基制品等，從而使本發(fā)明組合物涂于基體上或在制備所述基體的過(guò)程中混入。
為改善防曬制劑尤其是膠囊內(nèi)的防曬制劑的耐光性，在防曬制劑中加入足以減小所述防曬劑被輻射時(shí)UV吸收率損失量的式I-VI化合物。典型的量在0.1-40％(重)的范圍內(nèi)，基于所述防曬制劑之總重。更典型地，所述量在1-25％(重)的范圍內(nèi)。式I-VI的有機(jī)防曬化合物的量?jī)?yōu)選在所述防曬制劑的約3％(重)至約15％(重)的范圍內(nèi)。前面提及的和后面更具體地論述的其它成分的用量一般均為所述防曬制劑的約0.1％(重)至約10％(重)。余量的是化妝品或藥學(xué)可接受的載體。
所述防曬制劑可包含分散劑、乳化劑或增稠劑有助于涂敷活性化合物的均勻涂層。適用于所述防曬制劑的分散劑包括適用于使有機(jī)或無(wú)機(jī)防曬劑分散在水相、油相或乳液部分中的那些分散劑，包括例如脫乙酰殼多糖。
所述防曬制劑中可使用乳化劑以使所述式I-VI化合物或防曬制劑的其它組分之一或多種分散。適用的乳化劑包括常規(guī)乳化劑，例如甘油硬脂酸酯、硬脂醇、鯨蠟醇、二甲基硅氧烷共聚醇磷酸酯、十六烷基-D-葡糖苷、十八烷基-D-葡糖苷等。
增稠劑可用于提高防曬制劑的粘度。適合的增稠劑包括丙烯酸聚合物、丙烯酸酯/丙烯腈共聚物、黃原酸膠及其組合。所述丙烯酸聚合物增稠劑包括來(lái)自B.F.Goodrich的交聯(lián)CARBOPOL丙烯酸聚合物。所述防曬制劑中增稠劑的量(基于無(wú)水固體)可在約0.001-約5％、優(yōu)選0.01至約1％、最好約0.1至約0.5％(重)的范圍內(nèi)。
用于在皮膚或頭發(fā)上使用的防曬制劑的少量可選的輔助成分包括防腐劑、防水劑、香料、消泡劑、植物提取物(真蘆檜、金縷梅、黃瓜等)、遮光劑、皮膚調(diào)理劑和著色劑，均為能實(shí)現(xiàn)其各自功能的有效量。
所述防曬制劑可任選地包含增強(qiáng)防水性的成分，例如形成聚合物膜的化合物，如二甲基硅氧烷共聚醇磷酸酯、二異硬脂酰三羥甲基丙烷甲硅烷氧基硅酸酯、脫乙酰殼多糖、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯、PVP/二十碳烯(Eiconsene)共聚物和己二酸/二甘醇/甘油交聯(lián)聚合物等。防水劑的存在量可為約0.01至約10％(重)。
所述防曬制劑還可任選地包含一或多種皮膚調(diào)理劑。這些包括保濕劑、剝離劑和潤(rùn)膚劑。
保濕劑是要用于增濕、減少結(jié)垢和促進(jìn)積垢脫離皮膚的多元醇。典型的多元醇包括聚烷撐二醇、更優(yōu)選烷撐多元醇及其衍生物。例子是丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸酯、羥丙基山梨醇、己二醇、乙氧基二甘醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、甘油、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。最優(yōu)選保濕劑為甘油。保濕劑的量可在防曬組合物或膠囊的1-30％、優(yōu)選2-20％、最好約5-10％(重)的范圍內(nèi)。
適用于本發(fā)明的剝離劑可選自α-羥基羧酸、β-羥基羧酸及這些酸的鹽。最優(yōu)選的是乙醇酸、乳酸和水楊酸及其堿金屬或銨鹽。
適用的潤(rùn)膚劑包括已知用于軟化皮膚或頭發(fā)的那些試劑，可選自烴、脂肪酸、脂肪醇和酯。凡士林是常用的烴型潤(rùn)膚調(diào)理劑?？墒褂玫钠渌鼰N包括苯甲酸烷基酯、礦物油、聚烯烴如聚癸烯、和石蠟如異十六烷。脂肪酸和醇通常有約10-30個(gè)碳原子。例子是肉豆蔻酸和醇、異硬脂酸和醇、羥基硬脂酸和醇、油酸和醇、亞油酸和醇、蓖麻油酸和醇、山萮酸和醇、及芥酸和醇。酯類(lèi)潤(rùn)膚劑可以是選自以下的一種或多種甘油三酯、乙酰甘油酯、乙氧基化甘油酯、脂肪酸烷基酯、醚酯、多元醇酯和蠟酯。其它潤(rùn)膚劑或疏水劑包括苯甲酸C12-C15烷基酯、己二酸二辛酯、硬脂酸辛酯、辛基十二醇、月桂酸己酯、新戊酸辛基十二醇酯、環(huán)甲基硅酮、二辛醚、二甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷、肉豆蔻酸異丙酯、辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和油酸癸酯。
所述防曬制劑可任選地包含一或多種如上所述無(wú)機(jī)防曬劑，包括微細(xì)的表面處理過(guò)的二氧化鈦和微細(xì)的未處理及表面處理過(guò)的氧化鋅。防曬組合物或膠囊中的二氧化鈦的平均初級(jí)粒度優(yōu)選在5和150nm之間、更優(yōu)選在10和100nm之間。氧化鈦可有銳鈦礦、金紅石或無(wú)定形結(jié)構(gòu)。防曬組合物或膠囊中的氧化鋅的平均初級(jí)粒度優(yōu)選在5和150nm之間、更優(yōu)選在10和100nm之間。改性的二氧化鈦組合物的例子包括EusolexT-45D(用氧化鋁和二甲基硅氧烷表面處理，45％異壬酸異壬酰酯分散體)；EusolexT-Aqua(用氫氧化鋁表面處理，25％水分散體)；EusolexT-2000(用氧化鋁和二甲基硅氧烷表面處理)；和EusolexT-AVO(用氧化硅表面處理)；均來(lái)自MERCK KGaA/EMDChemicals。
所述防曬制劑可還包含一或多種其它單體有機(jī)發(fā)色化合物。這些可以是UV-A、UV-B或廣譜濾光劑。適合的UV-A防曬劑的例子包括二苯酮衍生物、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、和亞芐基-二氧代咪唑啉衍生物。
UV-B有機(jī)防曬劑優(yōu)選為液體性質(zhì)的而且優(yōu)選可溶解所述二苯甲酰甲烷衍生物，優(yōu)選達(dá)到至少15％。適合的UV-B防曬劑的例子包括肉桂酸酯、水楊酸酯和丙烯酸二苯酯、其衍生物及其組合。優(yōu)選的UV-B防曬劑是水楊酸酯或肉桂酸酯，單獨(dú)或組合使用。本發(fā)明特別優(yōu)選的UV-B有機(jī)防曬劑包括水楊酸酯衍生物和肉桂酸酯衍生物。
水楊酸酯如Homosalate、水楊酸乙基己酯和二丙二醇水楊酸酯是λmax～306nm的UV-B吸收劑。
Homosalate 水楊酸乙基己酯 二丙二醇水楊酸酯本發(fā)明也包含其它水楊酸酯。本發(fā)明組合物可選地包含至少一種水楊酸酯，其存在量在0-80％范圍內(nèi)。
肉桂酸酯衍生物如甲氧基肉桂酸乙基己酯(4A)、對(duì)甲氧基肉桂酸異戊酯(4B)、桂醚酯(4C)、甲氧基肉桂酸異丙酯(4D)、二異丙基肉桂酸甲酯(4E)和甘油乙基己酯酯二甲氧基肉桂酸酯(4F)都是λmax～310nm的UV-B吸收劑。
4A甲氧基肉桂酸乙基己酯R＝2-乙基己基4B甲氧基肉桂酸異戊酯R＝異戊基4C桂醚酯R＝2-乙氧乙基4D甲氧基肉桂酸異丙酯R＝異丙基 4E二異丙基肉桂酸甲酯 4F甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯本發(fā)明還包括其它肉桂酸酯。本發(fā)明組合物可選地包含至少一種肉桂酸酯，其存在量在0-80％的范圍內(nèi)。
適合的廣譜防曬劑的例子包括苯并三唑衍生物和三嗪衍生物如茴香三唑酮(anisotriazone)。其它包括乙基己基三唑酮和二乙基己基丁酰氨基三唑酮。
可加入的特別適用的有機(jī)防曬劑是對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羥基-4-甲氧基苯酮、二甲基對(duì)氨基苯甲酸辛酯、2，2-二羥基-4-甲氧基苯酮、4-二羥丙氨基苯甲酸乙酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、水楊酸2-乙基己酯、甘油對(duì)氨基苯甲酸酯、水楊酸3，3，5-三甲基環(huán)己酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、對(duì)二甲氨基苯甲酸、對(duì)二甲氨基苯甲酸2-乙基己酯、2-苯基苯并咪唑-5-5-磺酸、2-對(duì)二甲氨基苯基-5-锍基苯并噁唑酸(sulfoniobenzoxazoic acid)及其混合物。
可加入的可商購(gòu)的適合有機(jī)防曬劑的例子包括2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(4-甲基亞芐基)-樟腦、4-異丙基二苯甲酰甲烷，都是EMDChemicals，Inc.，USA和Merck KGaA，Darmstadt，Germany出售的EusolexTM系列。所有其它有機(jī)UV濾除劑都可任選地以包封形式(單獨(dú)或以混合物形式包封)使用。這些有機(jī)UV濾除劑在制劑中的摻入量通常均為0.5-10％(重)、優(yōu)選1-8％。
所述防曬制劑可包含其它的抗氧化劑。提供穩(wěn)定性的適合抗氧化劑的例子包括對(duì)羥基苯甲酸及其衍生物(對(duì)羥基苯甲酸的乙基異丁基、甘油酯)；水楊酸酯(辛基戊酯、苯酯、芐酯、薄荷酯、甘油酯和二丙二醇酯)；香豆素衍生物；黃酮；羥基或甲氧基取代的苯酮；尿酸或鞣酸及其衍生物。
除以提供UV吸收的量提供防曬活性之外，式I-VI化合物還可以提供抗氧化活性的量加入護(hù)膚制劑、護(hù)發(fā)制劑或其它個(gè)人護(hù)理用品如化妝品中。這些化合物可在有或沒(méi)有常規(guī)抗氧化劑的情況下用于個(gè)人護(hù)理用品如護(hù)發(fā)、護(hù)膚和化妝品。
已發(fā)現(xiàn)為提供附加的抗氧化功能，式I或II化合物的苯基應(yīng)有“3，5-烷氧基，4-羥基”或“3-烷氧基-4-羥基”的取代基構(gòu)型。式I或II化合物還有擴(kuò)大的共軛體系，有提供UV吸收功能的芳環(huán)(在UV范圍內(nèi)發(fā)色)。非芳族官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)可在寬范圍內(nèi)改變，例子在前面式II、III和IV中列舉。
本發(fā)明防曬制劑優(yōu)選對(duì)波長(zhǎng)約290-400nm、優(yōu)選波長(zhǎng)在約290-370nm范圍內(nèi)的UV輻射提供防護(hù)作用。本發(fā)明防曬制劑的防曬因子(SPF)通常在約2至60的范圍內(nèi)、優(yōu)選的SPF在約10至約45的范圍內(nèi)。無(wú)機(jī)和有機(jī)發(fā)色化合物組合可達(dá)到目標(biāo)SPF范圍。SPF通過(guò)本領(lǐng)域公知技術(shù)在人類(lèi)皮膚上測(cè)定，如Federal Register，August 25，1978，Vol.43，No.166，p38259-38269(Sunscreen Drug Productsfor Over-The-Counter Human Use，F(xiàn)ood and Drug Administration)中所述。還可用體外模型估計(jì)SPF值，例如J.Soc.Cosmet.Chem.44127-133(May/June 1989)中所述。
本發(fā)明組合物可通過(guò)常規(guī)手段制備。本發(fā)明另一實(shí)施方案是使上述防曬膠囊與適合局部使用的載體混合生產(chǎn)局部使用的組合物的方法。
可如WO2003/007906A中所述獲得式I-VI化合物。例如，可通過(guò)相應(yīng)式B的3，5-二烷氧基-4-羥基苯甲醛 其中R如前面所定義，與提供UV吸收部分(如前面所定義的“A”)的化合物縮合獲得優(yōu)選的化合物。例子是下式的化合物R1-CH2-C(O)XR2，其中R1和R2和X如前面所定義。
式B的苯甲醛可商購(gòu)或由3，4，5-三甲氧基苯甲醛通過(guò)4-位的選擇性單脫甲基化制備?；蛘?，可由3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛用甲醇鈉使溴被甲氧基替代制備丁香醛。該技術(shù)產(chǎn)生丁香醛。然后使丁香醛與丙二酸酯或乙酰乙酸乙酰酯或類(lèi)似化合物縮合提供所要UV吸收結(jié)構(gòu)。
下面示出本發(fā)明兩種化合物的制備方法。

一種實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種防曬組合物或膠囊，包括i)至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和ii)至少一種式VII化合物 其中每個(gè)R獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-C8烷基；R1選自-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2、-C(O)N(R4)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基，優(yōu)選N-甲基或N-乙基；R2為直鏈或支鏈的C1-20烷基；R3為直鏈或支鏈的C1-20烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基，所述組合物可選地包含至少一種UV-B液體有機(jī)防曬劑和/或至少一種增溶劑。
另一實(shí)施方案中，式II中R1選自-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2和-C(O)N(R4)2。另一實(shí)施方案中，R為C1-C4烷基，X為氧，R2為直鏈或支鏈的C1-C4烷基。再另一實(shí)施方案中，R1為CO2R3，R3為直鏈或支鏈的C1-C4烷基。另一實(shí)施方案中，R1為C(O)CH3。再一實(shí)施方案中，R1為-C(O)N(R4)2，至少一個(gè)R4為氫而另一個(gè)R4為氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。另一實(shí)施方案中，R1為-C(O)N(R4)2，每個(gè)R4獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-C4烷基。再一實(shí)施方案中，R為C1-C4烷基，R1為-CO2R3，R2和R3至少之一為直鏈或支鏈的C8-C20烷基。另一實(shí)施方案中，R2和R3均為直鏈或支鏈的C8烷基。再一實(shí)施方案中，R2和R3至少之一為直鏈或支鏈的C12-C20烷基。另一實(shí)施方案中，R為甲基或乙基。
另一實(shí)施方案中，所述UV-A有機(jī)防曬劑為4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，所述式II化合物為3，5-二甲氧基-4-羥基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯。
另一實(shí)施方案中，所述4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷與3，5-二甲氧基-4-羥基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯之重量比為約3∶1至約1∶3、優(yōu)選約1∶0.8至1∶2。
再一實(shí)施方案中，所述膠囊包含4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，所述式II化合物為3，5-二甲氧基-4-羥基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯和Homosalate。
另一實(shí)施方案中，所述UV-A有機(jī)防曬劑為4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷，所述式II化合物為3，5-二甲氧基-4-羥基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯。另一實(shí)施方案中，所述4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷與3，5-二甲氧基-4-羥基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯之比為1∶2或1∶3。
再一實(shí)施方案中，所述膠囊包含4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、3，5-二甲氧基-4-羥基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯和甲氧基肉桂酸辛酯(Octinoxate)。
另一實(shí)施方案中，所述防曬組合物或膠囊包含i)至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和ii)至少一種式III或IV的化合物 其中R1選自-C(O)CH3、-CO2(C1-C8烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C4烷基)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；R2為C1-C12烷基，所述組合物可選地包含至少一種UV-B液體有機(jī)防曬劑和/或至少一種增溶劑。
另一實(shí)施方案中，式III或IV的R1選自-C(O)CH3、-CO2(C1-C8烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、和-C(O)N(C1-C4烷基)2。另一實(shí)施方案中，X為氧，R2為直鏈或支鏈的C1-C4烷基，R1選自-CO2(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、和-C(O)N(C1-C4烷基)2。再一實(shí)施方案中，R1為-CO2C8H18。
另一實(shí)施方案中，式II的化合物選自α-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯；α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯；α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯；α-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)；和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯。
另一實(shí)施方案中，式II化合物以有效吸收290-400、優(yōu)選320nm以上波長(zhǎng)范圍內(nèi)照射量的存在。
一種實(shí)施方案中，所述防曬組合物或膠囊包含0.1至40％(重)的式II化合物，可選地包含用于濾除UV-B射線(xiàn)、UV-A射線(xiàn)或二者的其它有機(jī)防曬劑，所述試劑可以是無(wú)機(jī)金屬氧化物防曬劑。優(yōu)選所述式II化合物使所述其它防曬劑穩(wěn)定不因暴露于光而降解。
另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種保護(hù)基體免受UV輻射的方法，包括在所述基體例如皮膚或頭發(fā)上涂敷本發(fā)明防曬組合物或膠囊或個(gè)人護(hù)理用品。
另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種防曬組合物或膠囊，包括i)至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和ii)至少一種選自以下組的化合物α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯；α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯；α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯；α-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯；3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)；和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯。所述防曬劑可還包含至少一種UV-B液體有機(jī)防曬劑和/或至少一種增溶劑，優(yōu)選通過(guò)溶膠-凝膠法制備。
另一實(shí)施方案中，所述防曬組合物或膠囊還包含式II化合物以外的抗氧化劑。所述抗氧化劑可以是例如生育酚、乙酸生育酚酯、抗壞血酸、Emblica抗氧化劑、原花青素(Proanthocyanidins)、迷迭香抗氧化劑、綠茶多酚、鞣酸(gallic acid)、鞣花酸、丁基羥基甲苯(BHT)和丁基羥基苯甲醚(BHA)。
另一實(shí)施方案中，式I或II化合物選自α-氰基-3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯；α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯；α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯；α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯；α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯；3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯；3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯；3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯；3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯；3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)；3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯；3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯；3-甲氧基-4-羥基-5-叔丁基-亞芐基丙二酸二異戊酯；α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基肉桂酸異戊酯；和α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-叔丁基肉桂酸異戊酯。
另一實(shí)施方案中，式I或II化合物以有效吸收290-400、優(yōu)選320nm以上波長(zhǎng)范圍內(nèi)照射的量存在。
一種實(shí)施方案中，所述防曬組合物或膠囊包含0.1至40％(重)的式I或II化合物，可選地包含用于濾除UV-B射線(xiàn)、UV-A射線(xiàn)或二者的其它有機(jī)防曬劑，所述試劑可以是無(wú)機(jī)金屬氧化物防曬劑。優(yōu)選所述式I或II化合物使所述其它防曬劑穩(wěn)定不因暴露于光而降解。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是一種局部使用的組合物，包含i)至少一種如上所述的膠囊和ii)適合局部使用的載體。
優(yōu)選所述局部使用的組合物還包含iii)至少一種選自防腐劑、消泡劑、香料、油、蠟、推進(jìn)劑、染料、顏料、防水劑、乳化劑、表面活性劑、增稠劑、保濕劑、剝離劑和潤(rùn)膚劑的輔劑。
所述局部使用的組合物優(yōu)選為選自膏、軟膏、懸浮液、粉末、油性液、油-醇液、脂肪凝膠、油-醇凝膠、實(shí)心棒、泡沫、乳液、分散液、噴霧劑、氣溶膠、唇膏、粉底、化妝品、松或壓粉、胭脂、眼影或指甲油的形式。
所述局部使用的組合物優(yōu)選包含至少一種用于濾除UV-B射線(xiàn)、UV-A射線(xiàn)或二者的其它有機(jī)防曬劑，其中優(yōu)選至少一種用于濾除UV-B射線(xiàn)、UV-A射線(xiàn)或二者的其它有機(jī)防曬劑被包封。
另一實(shí)施方案中，局部使用的組合物包含至少一種其它抗氧化劑，優(yōu)選選自生育酚、乙酸生育酚酯、抗壞血酸、Emblica抗氧化劑、原花青素、迷迭香抗氧化劑、綠茶多酚、鞣酸、鞣花酸、丁基羥基甲苯(BHT)和丁基羥基苯甲醚(BHA)。
再一實(shí)施方案中，所述防曬組合物或膠囊不含式V化合物以外的光穩(wěn)定劑，其存在量在所述防曬制劑的0.1-40％(重)范圍內(nèi)。
另一實(shí)施方案中，所述防曬組合物或膠囊包含式V化合物以外的抗氧化劑，所述其它抗氧化劑可以是例如生育酚、乙酸生育酚酯、抗壞血酸、Emblica抗氧化劑、原花青素、迷迭香抗氧化劑、綠茶多酚、鞣酸、鞣花酸、丁基羥基甲苯(BHT)和丁基羥基苯甲醚(BHA)。
再一實(shí)施方案中，式V化合物的存在量能防止制劑成分氧化。
又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種保護(hù)基體免受UV輻射的方法，包括在所述基體上涂敷上述防曬組合物或膠囊。
在不更詳細(xì)描述的情況下，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可用以上描述充分地利用本發(fā)明。因而，以下優(yōu)選的具體實(shí)施方案應(yīng)解釋為只是舉例說(shuō)明而不以任何方式限制其余部分。本文引用的所有申請(qǐng)、專(zhuān)利和公開(kāi)文獻(xiàn)及優(yōu)先權(quán)文件的全部?jī)?nèi)容均引入本文供參考。以下實(shí)施例不都必須實(shí)際實(shí)施。
實(shí)施例A.光穩(wěn)定劑的制備實(shí)施例Iα-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯在40℃下用硫酸使3，4，5-三甲氧基苯甲醛單脫甲基化8小時(shí)得到3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(丁香醛)。使丁香醛與乙酰乙酸2-乙基己酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約1.5小時(shí)完成。所得收率典型地為92％。
實(shí)施例II3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯如實(shí)施例I中所述，在40℃下用硫酸使3，4，5-三甲氧基苯甲醛單脫甲基化8小時(shí)得到丁香醛。
使3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(丁香醛)與丙二酸二乙酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約7.5小時(shí)完成。
實(shí)施例IIIα-甲基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯如實(shí)施例I中所述，在40℃下用硫酸使3，4，5-三甲氧基苯甲醛單脫甲基化8小時(shí)得到丁香醛。
使三苯基膦和2-溴丙酸乙酯在苯介質(zhì)中于70-75℃下反應(yīng)8小時(shí)、然后在室溫下用1N氫氧化鈉堿化至酚酞終點(diǎn)制備維悌希鹽。用苯萃取，使苯萃取物濃縮，加入石油醚(60-80℃)，得到三苯甲基乙酯基亞甲基正膦固體產(chǎn)品。
在回流溫度下在二甲苯中使3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(丁香醛)與三苯甲基乙酯基亞甲基正膦縮合幾小時(shí)，整理后，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例IVα-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯如實(shí)施例I中所述，在40℃下用硫酸使3，4，5-三甲氧基苯甲醛單脫甲基化8小時(shí)得到丁香醛。
使3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(丁香醛)與乙酰乙酸乙酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約3.5小時(shí)完成。
實(shí)施例V3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯如實(shí)施例I中所述，在40℃下用硫酸使3，4，5-三甲氧基苯甲醛單脫甲基化8小時(shí)得到丁香醛。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)層下在硫酸存在下用純2-乙基己醇使丙二酸二乙酯于140-155℃酯交換2小時(shí)，整理后，高真空蒸餾，得到丙二酸二-6-乙基己酯。
使3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(丁香醛)與丙二酸二-2-乙基己酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯。該反應(yīng)用約9小時(shí)完成。通常所得收率為91％。
實(shí)施例VI3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯重復(fù)實(shí)施例V，但在縮合步驟中用丙二酸二異戊酯代替丙二酸二-2-乙基己酯。通常所得收率超過(guò)90％。
實(shí)施例VII3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯重復(fù)實(shí)施例V，但在縮合步驟中用丙二酸二異丙酯代替丙二酸二-2-乙基己酯。通常所得收率超過(guò)90％。
實(shí)施例VIII3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)重復(fù)實(shí)施例V，但在縮合步驟中用丙二酸二(十二烷基酯)代替丙二酸二-2-乙基己酯。通常所得收率超過(guò)90％。
實(shí)施例IXα-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯重復(fù)實(shí)施例IV，但在縮合步驟中用乙酰乙酸異丙酯代替乙酰乙酸乙酯。所要產(chǎn)物的收率為88％。
實(shí)施例Xα-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丁酯重復(fù)實(shí)施例IV，但在縮合步驟中用乙酰乙酸異丁酯代替乙酰乙酸乙酯。所要產(chǎn)物的收率為89％。
實(shí)施例XIα-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯重復(fù)實(shí)施例IV，但在縮合步驟中用乙酰乙酸異戊酯代替乙酰乙酸乙酯。所要產(chǎn)物的收率為89％。
實(shí)施例XIIα-氰基-3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯使香草醛與氰基乙酸乙酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約1.5小時(shí)完成。所得收率典型地為95％。
實(shí)施例XIII3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯使3-甲氧基-4-羥基苯甲醛(香草醛)與丙二酸二乙酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約6.5小時(shí)完成。
實(shí)施例XIVα-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯使3-甲氧基-4-羥基苯甲醛(香草醛)與乙酰乙酸乙酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約3.5小時(shí)完成。
實(shí)施例XV3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)層下在硫酸存在下用純2-乙基己醇使丙二酸二乙酯于140-155℃酯交換2小時(shí)，整理后，高真空蒸餾，得到丙二酸二-6-乙基己酯。
使3-甲氧基-4-羥基苯甲醛(香草醛)與丙二酸二-2-乙基己酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯。該反應(yīng)用約9小時(shí)完成。通常所得收率為91％。
實(shí)施例XVI3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯重復(fù)實(shí)施例IV，但在縮合步驟中用丙二酸二異戊酯代替丙二酸二-2-乙基己酯。通常所得收率超過(guò)90％。
實(shí)施例XVII
3-乙氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯重復(fù)實(shí)施例IV，但在縮合步驟中用丙二酸二異丙酯代替丙二酸二-2-乙基己酯。通常所得收率超過(guò)90％。
實(shí)施例XVIII3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)重復(fù)實(shí)施例IV，但在縮合步驟中用丙二酸二(十二烷基酯)代替丙二酸二-2-乙基己酯。通常所得收率超過(guò)90％。
實(shí)施例XIXα-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯重復(fù)實(shí)施例III，但在縮合步驟中用乙酰乙酸異丙酯代替乙酰乙酸乙酯。所要產(chǎn)物的收率為88％。
實(shí)施例XXα-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異丁酯重復(fù)實(shí)施例III，但在縮合步驟中用乙酰乙酸異丁酯代替乙酰乙酸乙酯。所要產(chǎn)物的收率為89％。
實(shí)施例XXIα-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯重復(fù)實(shí)施例III，但在縮合步驟中用乙酰乙酸異戊酯代替乙酰乙酸乙酯。所要產(chǎn)物的收率為89％。
實(shí)施例XXII3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基亞芐基丙二酸二異戊酯使3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基苯甲醛與丙二酸二異戊酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約3小時(shí)完成。所得收率通常為90-95％。
實(shí)施例XXIIIα-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基肉桂酸異戊酯使3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基苯甲醛與乙酰乙酸異戊酯在作為反應(yīng)介質(zhì)的哌啶-乙酸和苯存在下在回流溫度下連續(xù)除去共沸水的情況下縮合得到標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)用約4小時(shí)完成。所得收率通常為90-95％。
B.共包封材料的制備實(shí)施例1A水楊酸高薄荷酯(Homosalate，HMS)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone，BMDBM)和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯(Oxynex ST)的共包封使10g BMDBM溶于30g HMS和10g Oxynex ST。使所得混合物溶于51.4g四乙氧基硅烷(TEOS)，在19 000rpm下利用有S 25KR-18G分散工具(IKA)的Ultra-Turrax T-25 basic在高剪切力下使所述有機(jī)相在240g含1％氯化十六烷基三甲基銨(CTAC)的水溶液中乳化。所述均化過(guò)程中浸泡在冰水浴中使容器壁冷卻。然后將所得乳液倒入配備Eurostar Power control-visc P4攪拌器的裝有pH11.3的350NaOH水溶液的IKA LR-A 1000實(shí)驗(yàn)室用反應(yīng)器中。將該乳液在室溫下攪拌24小時(shí)。在離心機(jī)中于20 000g下使產(chǎn)物沉淀，再懸浮于去離子水中漂洗，再沉淀，最后再懸浮于1％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K30，ISP)中，得到所述懸浮液中含21.4％HMS、7.5％BMDBM和7.8％Oxynex ST的穩(wěn)定分散體。
所得懸浮液粒度D-90為1.828，光滑，手感好，可摻入各種化妝品媒介物中得到適用于保護(hù)皮膚免受紫外線(xiàn)輻射的防曬組合物或膠囊。
實(shí)施例2AHomosalate(HMS)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯(Oxynex ST)的共包封重復(fù)實(shí)施例1A，但3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯(Oxynex ST)的量增至15g，HMS的量降至25g。如上所述方法得到所述懸浮液中含18.2％HMS、7.4％BMDBM和12.1％Oxynex ST的穩(wěn)定分散體。
實(shí)施例3AHomosalate(HMS)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯的共包封重復(fù)實(shí)施例1A，但用α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯代替3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯。
實(shí)施例4A水楊酸辛酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯的共包封重復(fù)實(shí)施例1A，但用水楊酸辛酯代替水楊酸高薄荷酯。
實(shí)施例5A辛酸/癸酸甘油三酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯的共包封重復(fù)實(shí)施例1A，但用辛酸/癸酸甘油三酯代替水楊酸高薄荷酯。
實(shí)施例6A具有由甲氧基(乙氧基)正丙基二羥甲基硅烷、甲基三乙氧基硅烷和苯基三乙氧基硅烷的水解產(chǎn)物的共縮聚物組成的有機(jī)聚硅氧烷制成的膠囊壁的Homosalate(HMS)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯(Oxynex ST)的共包封a)膠囊壁的預(yù)聚物的制備在配有機(jī)械攪拌器、上蓋裝有滴漏斗和回流冷凝器的內(nèi)徑12cm的2升圓底筒形玻璃反應(yīng)容器中先裝入90g水、10g聚氧乙烯改性的硅氧烷(Shin-Etsu Silicone Co.，Ltd.產(chǎn)KF-354A(商品名)，通過(guò)用三甲基甲硅烷基取代甲氧基(乙氧基)正丙基二羥甲基硅烷的兩端生產(chǎn))和0.2g 18％鹽酸。在50℃攪拌下從滴液漏斗中滴加4.4g甲基三乙氧基硅烷和1.2g苯基三乙氧基硅烷的混合物。將混合物在50℃下再攪拌6小時(shí)，然后在攪拌下滴加1.6g 4％氫氧化鈉水溶液將pH控制到7.0。然后將混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。
b)添加芯材和包封在600rpm攪拌下向過(guò)程1)中制備的反應(yīng)溶液中加入5.0gHomosalate(HMS)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(BMDBM)和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯的混合物(3∶1∶1重量比)，將混合物在600rpm下再攪拌4小時(shí)。
c)凝固的預(yù)防和膠囊壁的固化處理在600rpm和50℃攪拌下向反應(yīng)容器內(nèi)過(guò)程2)制備的溶液中加入0.5g三甲基氯硅烷，然后立即滴加1g 20％氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)溶液的溫度逐漸升至回流。蒸出含醇的蒸氣，剩余的混合物在150rpm攪拌下再加熱回流6小時(shí)。在150rpm攪拌下使該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，得到包含芯材的微膠囊。
實(shí)施例7A具有由甲氧基(乙氧基)正丙基二羥甲基硅烷、甲基三乙氧基硅烷和苯基三乙氧基硅烷的水解產(chǎn)物的共縮聚物組成的有機(jī)聚硅氧烷制成的膠囊壁的Homosalate(HMS)、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯的共包封重復(fù)實(shí)施例6A，但用3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯代替3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯。
實(shí)施例8A具有由甲氧基(乙氧基)正丙基二羥甲基硅烷、甲基三乙氧基硅烷和苯基三乙氧基硅烷的水解產(chǎn)物的共縮聚物組成的有機(jī)聚硅氧烷制成的膠囊壁的辛酸/癸酸甘油三酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)和3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯的共包封重復(fù)實(shí)施例6A，但用辛酸/癸酸甘油三酯代替Homosalate。
C.共包封材料的配制實(shí)施例1B使用來(lái)自實(shí)施例1A的共包封材料的防曬液
操作方法使A混合并加熱至70-75℃。在攪拌下使B分散于A(yíng)中。
使C混合并加熱至70-75℃。在攪拌下將C加入A/B相中。
使混合物均化。在混合的同時(shí)使之冷卻。在40℃下加入D。
在40℃下加入E?；旌现敝粱旌衔镞_(dá)到RT。
實(shí)施例2B使用來(lái)自實(shí)施例1A的共包封材料的防曬液
操作方法在攪拌下使A-2分散于A(yíng)-1中。加熱A至70-75℃。
使B相的成分混合。攪拌并加熱至70-75℃。
在攪拌下將B相加入A相中。
加入C相。均化直至混合物冷卻至45-40℃。
加入D相。攪拌使混合物冷卻至RT。
實(shí)施例3B有共包封材料和DHA的防曬液
操作方法在攪拌下使A-2分散于A(yíng)-1中。將A加熱至70-75℃。
使B相的成分混合。攪拌并加熱至70-75℃。
在攪拌下將B相加入A相中。
加入C相。均化直至混合物冷卻至45-40℃。
加入D相。均化直至混合物冷卻至約40℃。
加入E相。攪拌使混合物冷卻至RT。
實(shí)施例4B有共包封材料和驅(qū)蟲(chóng)劑(如IR 3535)的防曬液
操作方法在攪拌下使A-2分散于A(yíng)-1中。加熱A至70-75℃。
使B相的成分混合。攪拌并加熱至70-75℃。
在攪拌下將B相加入A相中。
加入C相。均化直至混合物冷卻至45-40℃。
加入D相。攪拌使混合物冷卻至RT。
實(shí)施例5B有共包封材料和亮膚劑的防曬液
操作方法使A-1混合；在攪拌下使A-2分散于A(yíng)-1中并加熱至70℃。使B相的成分混合，然后加熱至70℃。在充分混合下將B相加入A中。以中等速度使混合物均化，同時(shí)冷卻至40℃。溫度達(dá)到40℃時(shí)，加入預(yù)混的C相；輕度攪拌直至混合物均勻。在攪拌下加入D相，然后加入E相。
實(shí)施例6B有兩種單獨(dú)制備的共包封材料的防曬液
操作方法使A混合并加熱至70-75℃。在攪拌下使B分散于A(yíng)中。
使C混合并加熱至70-75℃。在攪拌下將C加入A/B相中。
使混合物均化。在混合的同時(shí)使之冷卻。在40℃下加入D。
在40℃下加入E?；旌现敝粱旌衔镞_(dá)到RT。
實(shí)施例7B有Avobenzone、甲氧基肉桂酸辛酯&光穩(wěn)定劑的溶膠-凝膠膠囊的防曬液
*含約20％Avobenzone、20％光穩(wěn)定劑(3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯)和60％甲氧基肉桂酸辛酯的40％水分散體操作方法在攪拌下使A-2分散于A(yíng)-1中。將A加熱至70-75℃。使B混合并加熱至70-75℃。在攪拌下將B加入A中。加入C。均化直至混合物冷卻至60℃。加入D相。攪拌使混合物冷卻至RT。
實(shí)施例8B有Avobenzone、Homosalate&光穩(wěn)定劑的溶膠-凝膠膠囊的防曬液方法與實(shí)施例4中所述相似，但用Homosalate代替甲氧基肉桂酸辛酯。
實(shí)施例9B有Avobenzone、增溶劑&光穩(wěn)定劑的溶膠-凝膠膠囊的可噴霧防曬液
*含約20％Avobenzone、20％光穩(wěn)定劑(3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙基己酯)和60％椰油脂肪酸甘油酯的40％水分散體操作方法使A和B相混合并加熱至80℃。在劇烈攪拌的同時(shí)將B相緩慢加入A相中。均化。在攪拌的同時(shí)使之冷卻，在40℃下加入C相，使Eusolex TS分散，最后加入E相。攪拌至冷卻。
D.耐光性研究該實(shí)施例說(shuō)明3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯(Oxynex ST)對(duì)Avobenzone的耐光性的影響。3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯是在332nm(MeOH，εmax18 600cm-1mol-1)或337nm(EtOH∶H2O/70∶30，εmax19 840cm-1mol-1)有λmax的黃色粘液。通過(guò)二苯基苦基酰肼(DPPH)測(cè)試法測(cè)定，其具有抗氧化活性(IC50＝85±8μg/ml)。
方法使約14.8mg制劑均勻地展著在顯微鏡載片(承物玻璃片，一面是磨砂的，尺寸76×26mm，Chance Propper Ltd.Spon Lane，England)的毛面上。蒸發(fā)(20分鐘)后，稱(chēng)量載片的重量，將每個(gè)載片用系數(shù)歸一化至五片的平均值。然后三個(gè)載片被輻射(5和10MED；5MED3h19min；10MED6h 38min)，兩個(gè)載片未被輻射。輻射結(jié)束后，將包含所述混合物的整個(gè)載片在甲醇中漂洗，通過(guò)UV光譜分析和HPLC分析剩余的Avobenzone。
參數(shù)的選擇
通過(guò)HPLC測(cè)定Avobenzone的降解目標(biāo)
結(jié)果
結(jié)論
DPPH測(cè)試法測(cè)量數(shù)據(jù)時(shí)新制備25mg 1，1-二苯基-2-苦基-偕腙肼ACS#1898-66-4(Sigma #D-9132，lot 99H3601)溶于250ml乙醇(USP)的DPPH濃縮物(2.5X)。然后將100ml該濃縮物稀釋最終體積250ml(100μM/ml)制備DPPH操作溶液。用乙醇(USP)的空白13×100mm頂部有螺紋的硼硅酸鹽玻璃管將光譜儀(Milton Roy，Spectronic 20+)在517nm下調(diào)零，在相同條件下測(cè)量DPPH操作溶液的對(duì)照管，作為0％活性。在管中加入0.25％&0.5％(RT&45℃)測(cè)試溶液的等分試樣，迅速加入4ml DPPH操作溶液，然后迅速加蓋并混合。20分鐘后，在517nm下讀取各試樣的吸光率。
用下式計(jì)算活性下降率(％RA)
其中A(0)是相對(duì)于乙醇空白調(diào)零的DPPH操作溶液在517nm下的吸光率值，A(20)是抗氧化劑與DPPH操作溶液混合后20分鐘時(shí)517nm下的吸光率。
基于每種化合物的各等分試樣在最終測(cè)定體積中的稀釋度計(jì)算最終測(cè)定混合物中抗氧化劑的濃度(mg/ml)，將％RA列表并繪圖示出所述稀釋系列中各濃度下活性率。
用置于兩塊玻璃載片之間的配制材料的薄膜(約50-100μm厚，未吸收區(qū)域的透射信號(hào)必須高于85％)進(jìn)行Avobenzone(制劑中)的光穩(wěn)定化，然后在UV-B光(Q-U-V Accelerated Weather Tester，The QPanel Company)下輻射。由輻射前后配制產(chǎn)品中Avobenzone吸收的相對(duì)損失計(jì)算Avobenzone的光降解。在UV-B光下輻射1小時(shí)等于約1.4MED(minimal erythemal dose)。用掃描速度120nm/min的BeckmanCoulter DU-640光譜儀進(jìn)行此研究。記錄從200至600nm的所有光譜。對(duì)比OxynexST與Corapan TQ(萘甲酸二-2-乙基己酯，H&R)的有效性。用2∶6∶2的重量比測(cè)定制劑中有OxynexST或TQ的Avobenzone在HMS中的耐光性。
觀(guān)察到在OxynexST光穩(wěn)定劑(1∶1，w/w)存在下Avobenzone的穩(wěn)定性提高三倍(從24％至81％)。以1∶2或1∶3的比例使用OxynexST時(shí)Avobenzone的穩(wěn)定性進(jìn)一步改善。另一方面，TQ單獨(dú)使用時(shí)實(shí)際上對(duì)Avobenzone的耐光性沒(méi)有影響。TQ與Homosalate組合時(shí)也未使Avobenzone穩(wěn)定。但在HMS存在下OxynexST對(duì)Avobenzone的穩(wěn)定效率提高約三倍(從14％至56％)。在OMC存在下OxynexST也使Avobenzone的耐光性改善兩倍(從36％至73％)。
體外研究表明在HMS(6％)和OxynexST(2％)存在下Avobenzone(2％)有所述適當(dāng)?shù)呐R界波長(zhǎng)和SPF(＞30)。
在不同比例的OxynexST和HMS中測(cè)試Avobenzone的溶解性。結(jié)果示于下面。
表IAvobenzone在OxynexST光穩(wěn)定劑+HMS中的溶解性
考慮到Avobenzone在不同比例HMS和OxynexST中的溶解性，用溶膠-凝膠法包封Avobenzone(UV-Pearl Avo)優(yōu)選以下比例Avobenzone/OxynexST/HMS20/20/60和25/25/50。
表IIAvobenzone在OxynexST光穩(wěn)定劑+OMC中的溶解性
考慮到Avobenzone在不同比例OMC和OxynexST中的溶解性，用溶膠-凝膠法包封Avobenzone(UV-Pearl Avo)優(yōu)選以下比例Avobenzone/OxynexST/OMC20/20/60和25/25/50。
用本發(fā)明一般或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件代替實(shí)施例中所使用的重復(fù)以上實(shí)施例，可取得類(lèi)似的成功。
從以上描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定本發(fā)明的必要特征，在不背離其精神和范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明做各種改變和修改使之適合各種用途和條件。
權(quán)利要求
1.一種防曬膠囊，包含i)至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和ii)至少一種光穩(wěn)定劑。
2.權(quán)利要求1的防曬膠囊，其中所述光穩(wěn)定劑為式I或II的化合物 其中A為提供發(fā)色性的部分；R1選自-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2、-C(O)N(R4)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；R2為直鏈或支鏈的C1-20烷基；R3為直鏈或支鏈的C1-20烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基；R5為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基或直鏈或支鏈的C1-8烷氧基；R6獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-8烷基。
3.權(quán)利要求2的防曬膠囊，其中A為在UV輻射波長(zhǎng)范圍內(nèi)發(fā)色使式I化合物具有UV吸收活性的部分，其中A部分包括一個(gè)二價(jià)基團(tuán)或兩個(gè)一價(jià)基團(tuán)，至少一個(gè)基團(tuán)有羰基(C＝O)官能團(tuán)。
4.權(quán)利要求1至3之任一的防曬膠囊，其中-R5和-O-R6獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的C1-8烷氧基，其中優(yōu)選至少一種式I或II化合物是選自式III或IV化合物的至少一種化合物 其中R1選自-C(O)CH3、-CO2(C1-C8烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；和R2為C1-C12烷基。
5.權(quán)利要求1至3之任一的防曬膠囊，其中至少一種式I或II的化合物是選自式V或VI化合物的至少一種化合物 其中R1選自-C(O)CH3、-CO2(C1-C8烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C4烷基)2和-CN；X為O或NH或N-C1-8-烷基；和R2為C1-C12烷基，和R5為C1-C8直鏈或支鏈烷基。
6.權(quán)利要求1至3之任一的防曬膠囊，其中-R5和-O-R6獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-4烷氧基，其中優(yōu)選-R5和-O-R6相同，均為甲氧基或乙氧基。
7.權(quán)利要求1至3或6之任一的防曬膠囊，其中X為氧，R2優(yōu)選為直鏈或支鏈的C1-4烷基。
8.權(quán)利要求1至3、6或7之任一的防曬膠囊，其中R1為CO2R3、優(yōu)選C(O)CH3，R3為直鏈或支鏈的C1-4烷基。
9.權(quán)利要求1至3、6或7之任一的防曬膠囊，其中R1為-C(O)N(R4)2，至少一個(gè)R4為氫而另一個(gè)為氫或直鏈或支鏈的C1-4烷基。
10.權(quán)利要求1至3、6或7之任一的防曬膠囊，其中R1為-C(O)N(R4)2，每個(gè)R4獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-4烷基。
11.權(quán)利要求1至5之任一的防曬膠囊，其中R2和R3至少之一為直鏈或支鏈的C8-20烷基，其中優(yōu)選R2和R3均為直鏈或支鏈的C8烷基或者R2和R3至少之一為直鏈或支鏈的C12-20烷基。
12.權(quán)利要求1或2的防曬膠囊，其中所述式I或II的化合物選自α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯，α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯，α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯，α-乙酰基-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯，3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯，3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯，3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯，3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯，3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)，3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯，α-氰基-3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯，α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯，α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯，α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯，α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯，3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯，3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯，3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯，3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯，3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二十二烷基酯，3-甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯，3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基-亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯，3-甲氧基-4-羥基-5-叔丁基-亞芐基丙二酸二異戊酯，α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-異丙基肉桂酸異戊酯，和α-乙?；?3-甲氧基-4-羥基-5-叔丁基肉桂酸異戊酯。
13.權(quán)利要求1至12之任一的防曬膠囊，其中所述膠囊是通過(guò)溶膠-凝膠包封法制備的，所述膠囊的壁優(yōu)選主要由硅膠和/或氧化硅組成。
14.權(quán)利要求1至13之任一的防曬膠囊，其中所述膠囊壁主要由有機(jī)聚硅氧烷組成，其中所述有機(jī)聚硅氧烷壁優(yōu)選是通過(guò)一或多種以下通式所示化合物縮聚合成的RnSi(OH)mY(4-m-n)其中，m代表1至4的整數(shù)，n代表0至3的整數(shù)，條件是m+n≤4；R代表其中碳原子直接與硅原子相連的有機(jī)基團(tuán)，n大于1時(shí)，每個(gè)R可相同或不同；和Y代表選自烷氧基、氫和甲硅烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)，(4-m-n)大于1時(shí)，每個(gè)Y可相同或不同。
15.權(quán)利要求1至14之任一的防曬膠囊，其中至少一種UV-A有機(jī)防曬劑選自2-甲基二苯甲酰甲烷、4-甲基二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基二苯甲酰甲烷、2，5-二甲基二苯甲酰甲烷、4，4’-二異丙基二苯甲酰甲烷、4，4’-二甲基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-異丙基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2，6-二甲基-4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷。
16.權(quán)利要求1至15之任一的防曬膠囊，其包含0.1至40％(重)的至少一種式I或II化合物。
17.權(quán)利要求1至16之任一的防曬膠囊，其中所述膠囊還包含至少一種優(yōu)選屬于水楊酸酯或肉桂酸酯類(lèi)或其組合的UV-B液體有機(jī)防曬劑、和/或至少一種增溶劑，所述增溶劑優(yōu)選為酯、長(zhǎng)鏈脂肪酸或醇。
18.權(quán)利要求1或2的防曬膠囊，包含i)選自2-甲基二苯甲酰甲烷、4-甲基二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基二苯甲酰甲烷、2，5-二甲基二苯甲酰甲烷、4，4’-二異丙基二苯甲酰甲烷、4，4’-二甲基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-異丙基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷、2，6-二甲基-4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷的至少一種UV-A有機(jī)防曬劑；和ii)選自α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯、α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異丙酯、α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸異戊酯、α-乙?；?3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸2-乙基己酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二乙酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異戊酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二棕櫚酰酯、3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二(十二烷基酯)、和3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二異丙酯的至少一種式I或II化合物。
19.權(quán)利要求1至18之任一的防曬膠囊，其中所述至少一種UV-A有機(jī)防曬劑與所述至少一種光穩(wěn)定劑之重量比為約3∶1至約1∶3、優(yōu)選約1∶0.8至1∶2。
20.權(quán)利要求1至19之任一的防曬膠囊，其中所述光穩(wěn)定劑優(yōu)選為3，5-二甲氧基-4-羥基亞芐基丙二酸二-2-乙基己酯。
21.一種局部使用的組合物，包含i)至少一種權(quán)利要求1至20之任一的膠囊和ii)適合局部使用的載體。
22.權(quán)利要求21的局部使用的組合物，包含iii)至少一種選自防腐劑、消泡劑、香料、油、蠟、推進(jìn)劑、染料、顏料、防水劑、乳化劑、表面活性劑、增稠劑、保濕劑、剝離劑和潤(rùn)膚劑的輔劑。
23.權(quán)利要求21或22的局部使用的組合物，為選自膏、軟膏、懸浮液、粉末、油性液、油-醇液、脂肪凝膠、油-醇凝膠、實(shí)心棒、泡沫、乳液、分散液、噴霧劑、氣溶膠、唇膏、粉底、化妝品、松或壓粉、胭脂、眼影或指甲油的形式。
24.權(quán)利要求21至23之任一的局部使用的組合物，包含至少一種用于濾除UV-B射線(xiàn)、UV-A射線(xiàn)或二者的其它有機(jī)防曬劑，其中優(yōu)選至少一種用于濾除UV-B射線(xiàn)、UV-A射線(xiàn)或二者的其它有機(jī)防曬劑被包封。
25.權(quán)利要求21至24之任一的局部使用的組合物，包含至少一種其它抗氧化劑，優(yōu)選選自生育酚、乙酸生育酚酯、抗壞血酸、Emblica抗氧化劑、原花青素、迷迭香抗氧化劑、綠茶多酚、鞣酸、鞣花酸、丁基羥基甲苯(BHT)和丁基羥基苯甲醚(BHA)。
26.一種保護(hù)基體免受UV輻射的方法，包括在所述基體上施用權(quán)利要求21至25之任一的組合物。
27.權(quán)利要求26的保護(hù)基體免受UV輻射的方法，其中所述基體是皮膚或頭發(fā)。
28.權(quán)利要求26的保護(hù)基體免受UV輻射的方法，其中所述基體是油漆、纖維、木材、塑料、聚合物、色料、或彩色蠟基制品。
29.通過(guò)使至少一種UV-A有機(jī)防曬劑和至少一種光穩(wěn)定劑與膠囊壁的前體材料混合并使所述前體縮合形成壁的生產(chǎn)防曬膠囊的方法。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述前體的縮合在溶膠-凝膠過(guò)程中發(fā)生。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述前體是聚硅氧烷預(yù)聚物。
32.通過(guò)使至少一種權(quán)利要求1至20之任一的膠囊與適合局部使用的載體混合生產(chǎn)局部使用的組合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種防曬膠囊，包含i)至少一種UV－A有機(jī)防曬劑和ii)至少一種光穩(wěn)定劑；還涉及包含這些膠囊的局部使用組合物及這些膠囊和組合物的生產(chǎn)和使用方法。
文檔編號(hào)A61K8/11GK1798538SQ200480015447
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月3日
發(fā)明者R·喬杜里 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司