專利名稱：Lh－rh類似物亮丙瑞林的鼻部給藥的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2003年5月1日提出的美國臨時專利申請序號60/467,095的優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容引入本文供參考。
背景技術(shù)：
促黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)由哺乳動物的垂體前葉腺體的某些促性腺激素細胞所產(chǎn)生。FSH和LH作用于性腺，以刺激類固醇激素的生成(比如女性的黃體酮和雌二醇；男性的睪丸激素)以及刺激雄性和雌性哺乳動物的配子成熟。除了正常生殖發(fā)育所需的水平以外，研究人員在與生殖器官和/或存在于生殖周期中的激素水平的不規(guī)則性有關(guān)的許多狀態(tài)和疾病中已經(jīng)暗示了FSH和/或LH的異?；虿环€(wěn)定水平。
在男性和女性中，LH和FSH的生成受促性腺激素釋放激素(GnRH)的調(diào)節(jié)，該促性腺激素釋放激素有時被稱為促黃體生成素釋放激素(LH-RH)。LH-RH被認為是引起LH和FSH釋放的唯一神經(jīng)肽。天然存在的LH-RH響應(yīng)神經(jīng)和/或化學刺激而在下丘腦中產(chǎn)生，并釋放到垂體門脈循環(huán)中。據(jù)信，LH-RH通過結(jié)合于促性腺激素釋放激素受體(“GnRHR”)，從而起動磷脂酰肌醇-Ca+第二信使系統(tǒng)而調(diào)節(jié)LH和FHS生成，該促性腺激素釋放激素受體在垂體腺、卵巢、乳房、睪丸和前列腺的細胞中表達。
已經(jīng)有人提出，并且在某些情況下嘗試了LH-RH或LH-RH類似物在治療各種疾病中的治療用途。屬于LH-RH的合成類似物之列的是“亮丙瑞林”或“醋酸亮丙瑞林”。臨床試驗已經(jīng)證實，用亮丙瑞林連續(xù)治療首先刺激了患者的FSH和LH，隨后抑制了這些激素，其中將性激素的水平減少到類似于在去勢或絕經(jīng)后的個體中測定的水平。在男性中，亮丙瑞林給藥的凈效應(yīng)是在2-4周內(nèi)將睪丸激素降低到去勢水平。在女性中，抑制了卵巢雌激素和雄激素的合成。由亮丙瑞林促發(fā)的這種降低或抑制已經(jīng)表明在治療包括子宮內(nèi)膜異位和前列腺癌在內(nèi)的許多疾病中有效。
然而，亮丙瑞林以有效、可耐受和可生物利用方式給藥于患者是成問題的。亮丙瑞林不能口服給藥，因為它在胃腸道環(huán)境中被破壞。因此，亮丙瑞林通常通過侵入方法，比如靜脈內(nèi)，經(jīng)由皮下或肌內(nèi)注射，或通過皮下植入一種可長期釋放亮丙瑞林的裝置來給藥。但是，通過侵入方法給藥是不方便的(常常需要每日注射和/或頻繁的就診(office visit))，由于所需設(shè)備而可能花費很大，并且可能引起患者的注射或植入部位的疼痛、不舒適和/或發(fā)炎或感染。這些缺點可能導致患者不愿意順從和增高醫(yī)療成本。因此，在本領(lǐng)域中，對于亮丙瑞林的非侵入給藥方法和為這種給藥而配制的組合物存在著需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括了一種用于鼻部給藥的組合物，其包含了亮丙瑞林和一種生物粘附材料脫乙酰殼多糖。該組合物還可以包括一種給藥載體，比如鼻部給藥載體。本發(fā)明還包括了用于鼻部給藥的組合物，其主要由脫乙酰殼多糖，亮丙瑞林，防腐劑和鼻部給藥載體組成。
本發(fā)明包括了將亮丙瑞林給藥于患有亮丙瑞林調(diào)節(jié)的狀態(tài)的哺乳動物。該方法包括使哺乳動物的鼻粘膜與本發(fā)明的組合物接觸。
本發(fā)明還提供了抑制雌性哺乳動物中的雌激素凈生成或雄性動物中的睪丸激素的凈生成的方法。這些方法包括反復(fù)使哺乳動物的鼻粘膜與本發(fā)明的組合物長期接觸，比如接觸至少14天。
附圖簡述通過結(jié)合附圖來閱讀，可以更好地理解本發(fā)明的以上概述以及以下詳細說明。為了說明本發(fā)明，在附圖中示出了目前優(yōu)選的實施方案。然而，可以理解的是，本發(fā)明不限于所示出的明確布置和手段。
在附圖中

圖1示出了存在于患者血漿中的隨時間而變的亮丙瑞林濃度(ng/ml)。示出了靜脈內(nèi)、皮下和鼻部給藥的濃度水平。鼻部給藥使用本發(fā)明的組合物和方法來完成。
圖2示出了各種給藥途徑的最大血漿濃度(ng/ml)。
圖3示出了各種給藥途徑的血漿濃度對時間的曲線下面積(AUC)。
圖4比較了皮下和鼻內(nèi)給藥的亮丙瑞林的絕對生物利用率，作為靜脈內(nèi)給藥的亮丙瑞林的百分率值。
具體實施例方式
本發(fā)明提供了經(jīng)由哺乳動物的粘膜表面(特指鼻粘膜)，將亮丙瑞林給藥于哺乳動物的組合物和方法。在采用本發(fā)明的方法給藥時，亮丙瑞林組合物被患者充分耐受，可被患者的系統(tǒng)所充分吸收，并且使得血漿亮丙瑞林水平近似于在皮下給藥后的患者中觀測到的水平。另外，因為該亮丙瑞林的即時給藥方法不是侵入性的，所以藥物在胃腸道內(nèi)的降解和患者不愿順從的問題被避免。
本發(fā)明包括了亮丙瑞林給藥組合物，并且該組合物被用于實施本發(fā)明的方法。該組合物至少包括(i)亮丙瑞林和(ii)脫乙酰殼多糖。可以包括適合的給藥載體，比如鼻部給藥載體。
用于本發(fā)明的“亮丙瑞林”包括了醋酸亮丙瑞林，以及本領(lǐng)域已知的或有待開發(fā)的它們的所有衍生物和鹽。還包括了具有以下序列作為其主序列的一部分的大于9個殘基的多肽Xaa-His-Trp-Ser-Tyr-Xaa-Leu-Arg-Xaa[SEQ ID NO1]，其中1位的“Xaa”是5-氧代-脯氨酰殘基，6位的“Xaa”是D-亮氨酰殘基，以及9位的“Xaa”是脯氨酰-N-乙基酰胺殘基。優(yōu)選的是醋酸亮丙瑞林(化學名5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺醋酸鹽)。它可以LUPRON或LUPRON DEPOT的商品名從美國伊利諾斯州LakeForest的TAP Pharmaceutical Products，Inc.獲得(例如，參見美國專利Nos.4,897,256和5,446,025，它們各自的公開內(nèi)容引入本文供參考)。
該組合物還包括脫乙酰殼多糖。適合的脫乙酰殼多糖不帶限制地包括殼多糖的所有衍生物或聚-N-乙?；?D-葡萄糖胺，包括所有不同分子量的葡萄糖胺材料的聚葡萄糖胺和低聚物，其中一定比例的N-乙?；ㄟ^水解被除去(即，脫去乙?；臍ざ嗵?。
脫乙酰殼多糖，脫乙酰殼多糖衍生物或脫乙酰殼多糖的鹽(比如硝酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，鹽酸鹽，谷氨酸鹽，乳酸鹽或醋酸鹽)包括在內(nèi)。所謂“脫乙酰殼多糖衍生物”是指通過將脫乙酰殼多糖的?；?或烷基與OH基團，但優(yōu)選地不是NH2基團結(jié)合所形成的酯、醚或其它衍生物。用于本發(fā)明的脫乙酰殼多糖衍生物的實例不帶限制地包括脫乙酰殼多糖的O-烷基醚和脫乙酰殼多糖的O-酰基酯。改性的脫乙酰殼多糖，尤其綴合于聚乙二醇的那些也被包括在作為用于本發(fā)明的脫乙酰殼多糖之內(nèi)。
雖然可以使用任何脫乙酰殼多糖，但優(yōu)選的是，所選擇的脫乙酰殼多糖優(yōu)選具有至少4,000道爾頓的分子量，優(yōu)選大約25,000到大約2,000,000道爾頓，最優(yōu)選大約50,000到大約300,000道爾頓的分子量。各種低分子量的脫乙酰殼多糖可以通過使用脫乙酰殼多糖酶來酶促降解脫乙酰殼多糖或通過添加亞硝酸來制備。兩種工序都是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知的，并且在近期的出版物中被描述(Li等人，(1995)Plant Physiol.Biochem.33，599-603；Allan和Peyron，(1995)Carbohydrate Research 277，257-272；Damard and Cartier，(1989)Int.J.Biol.Macromol.11，297-302)，它們各自的內(nèi)容引入本文供參考。
優(yōu)選地，選擇用于本發(fā)明的組合物和方法的脫乙酰殼多糖是水溶性的。它可以通過將殼多糖脫乙酰化到高于約40％，優(yōu)選約50％到約98％，更優(yōu)選約70％到約90％的程度來制備?？梢杂糜诒景l(fā)明的方法和組合物的適合的含脫乙酰殼多糖的配制劑包括，例如在美國專利Nos.6,207,197；6,342,251；6,391,318；6,432,440；6,465,626；和6,534,065中所述的那些，這些專利各自的內(nèi)容引入本文供參考。
優(yōu)選的是以PROTASAN的商品名由NovaMatrix，F(xiàn)MCBioPolymer，Drammen，Norway出售的脫乙酰殼多糖。另外，其它低和中粘度的脫乙酰殼多糖可以從各種來源獲得，包括美國馬里蘭州Seigagaku America Inc.；印度咯拉拉邦Meron Biopolymers；美國弗吉尼亞州Vanson Ltd.；以及英國阿彬頓(Abingdon)AMS Biotechnology Ltd.。適用于本發(fā)明的組合物和方法的脫乙酰殼多糖衍生物包括在Roberts，Chitin Chemistry，MacMillan Press Ltd.，London(1992)中公開的那些，其公開內(nèi)容引入本文供參考。
當制備組合物時，存在于組合物中的亮丙瑞林的量隨本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的各種因素而改變，包括組合物所要治療的疾病或障礙，所選擇的亮丙瑞林和/或總組合物的化學性質(zhì)，患者的性別和其它屬性，給藥方案等等。然而，通常優(yōu)選的是，亮丙瑞林以大約5mg/ml到大約50mg/ml，大約10mg/ml到大約40mg/ml或大約20mg/ml到大約35mg/ml的濃度存在于組合物中。類似地，存在于溶液中的亮丙瑞林的量可以改變。優(yōu)選的是足以使亮丙瑞林與脫乙酰殼多糖的重量比是大約10份亮丙瑞林比大約1份脫乙酰殼多糖，5份亮丙瑞林比大約1份脫乙酰殼多糖，或者2份亮丙瑞林比大約1份脫乙酰殼多糖的量。
含亮丙瑞林的組合物通過讓該組合物接觸哺乳動物的任何粘膜表面(或者非角化上皮表面)來給藥，所述粘膜表面優(yōu)選不包括胃腸道的粘膜。這些表面包括鼻粘膜，口腔粘膜，陰道粘膜，直腸粘膜，眼睛，和肺粘膜。最優(yōu)選的是鼻粘膜。
在該組合物中可以包含載體。該組合物優(yōu)選被配制來用于經(jīng)鼻給藥(即，通過讓其與鼻粘膜接觸)，因此可以含有鼻部給藥載體。鼻部給藥載體可以是用于此類目的的藥學可接受的任何一種，并且可以采取任何適當形式，包括粉末，液體或半液體制劑，比如擦劑，洗液，水包油或油包水乳液，比如霜，軟膏或糊劑，以及溶液或懸浮液。優(yōu)選的鼻部給藥載體是水，鹽水和其它水溶液。
如果鼻部給藥載體以粉末的形式存在，理想的是，總組合物(包括亮丙瑞林)具有大約0.2到500微米的平均粒徑。粉末鼻部給藥載體可以包括，例如糖，氨基酸，纖維素聚合物，環(huán)糊精，和固體聚乙二醇。具體例子包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，果糖，甘氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
此類組合物可以采用鼻吸的方式來鼻部給藥，即，經(jīng)鼻部通道從靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。另外，該粉末可以被噴霧并輸送到鼻腔。這可以通過，例如使用一種輸送裝置來完成，這種輸送裝置使用來自患者吸入的能量(用力吸氣)來將粉末霧化到鼻腔或者設(shè)備本身提供了霧化能量，比如通過壓縮的空氣。前一設(shè)備的實例由德國Radolfzell的Pfeiffer GmbH制造，而后者的實例是出自法國Marly-le-Roi的Valois SA的“monopowder”。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認識到的那樣，配制劑的精確性質(zhì)和成分的量的組合將根據(jù)許多因素來改變，包括所選擇的脫乙酰殼多糖和/或亮丙瑞林的化學性質(zhì)，所要給予組合物的患者的生理機能，劑量，以及提供治療的疾病或障礙。然而，該制劑可以包括其它藥學可接受的添加劑，比如防腐劑(比如氯化苯二甲烴銨或羥基苯甲酸甲酯)，非離子或離子表面活性劑，抗生素，抗炎劑，鹽，維生素，香味劑(比如糖精鈉)，揮發(fā)性油，緩沖劑，和/或表面活性劑。優(yōu)選的配制劑不含山梨醇。如果需要，如本領(lǐng)域所已知，成品組合物可以被緩沖到適合的pH。
雖然可以包含任何添加劑或添加劑的結(jié)合物，但優(yōu)選的是，該組合物僅含有一種生物粘附材料，即脫乙酰殼多糖，并且優(yōu)選不包括其它生物粘附材料(比如明膠，瓊脂等)。據(jù)推測，存在于脫乙酰殼多糖分子上的正電荷與粘蛋白(存在于粘液中)的帶負電的唾液酸殘基的相互作用使脫乙酰殼多糖是高度適合的，并且其它生物粘附劑可以干擾這些相互作用。因為類似的原因，優(yōu)選省去組合物中的任何其它乳化劑。
該組合物可以配備用于施加于所需粘膜表面的涂敷器、裝置或分配器。例如，如果組合物通過鼻部給藥，涂敷器可以是頂端設(shè)有海綿或刷的棒或者霧化器或噴霧器，或者提供了噴霧或噴液的其它此類設(shè)備。例如，噴霧設(shè)備的使用可以是優(yōu)選的。噴霧設(shè)備可以是單一(“單位”)劑量或多劑量系統(tǒng)，例如包含瓶、泵和動作筒的系統(tǒng)，并且可以從各種商業(yè)來源獲得，包括德國Radolfzell的Pfeiffer GmbH；法國Marly-le-Roi的Valois SA；美國加利福尼亞州的Sainte Gobain Calmar，City of Industry；以及美國新澤西州的Franklin Lakes的Becton，Dickinson and Company。靜電噴霧設(shè)備，比如在US專利No.5,655,517(其內(nèi)容在本文引入供參考)中所述的靜電噴霧設(shè)備也適合于本發(fā)明的組合物的鼻內(nèi)給藥。如果該組合物經(jīng)由其它粘膜途徑給藥，涂敷器可以，例如是栓劑，點眼藥器，塞子，洗耳球或計量吸入器。
本發(fā)明的組合物可以用來進行亮丙瑞林的透粘膜給藥，具體說鼻部給藥，用于治療在本領(lǐng)域中已知或后來認識到的可用其有效治療、阻斷或改善的所有疾病、狀態(tài)和障礙(“亮丙瑞林調(diào)節(jié)的狀態(tài)”)。此類疾病、狀態(tài)和障礙可以包括前列腺癌，關(guān)節(jié)硬化，性功能障礙，子宮內(nèi)膜異位癥，子宮纖維瘤，性早熟癥，子宮平滑肌瘤，性腺機能減退，經(jīng)前期綜合征，乳腺癌，卵巢癌和子宮癌。另外，生殖治療(輔助生殖)或激素周期的調(diào)節(jié)，比如提高或降低睪丸激素或雌激素生成或控制生殖能力也可以使用本發(fā)明的亮丙瑞林組合物和方法來完成。
本發(fā)明的方法和組合物可以應(yīng)用于任何哺乳動物，比如牲畜(牛，豬和羊)，馬，貓，狗，鼠，兔等。應(yīng)用于人是優(yōu)選的。
例如，本發(fā)明的方法和組合物可以在以下的方法中使用通過在一定時間內(nèi)接觸患者的鼻粘膜一次或一次以上，從而將亮丙瑞林給藥于患有一種或多種亮丙瑞林調(diào)節(jié)的狀態(tài)的哺乳動物(優(yōu)選人)。該時間可以是1-14天，超過14天，15-28天，或者超過1個月。該方法包括抑制雄性哺乳動物中的睪丸激素的凈生成。此類方法包括在一定時間，比如以上列舉的時間內(nèi)，反復(fù)使哺乳動物的鼻粘膜與本發(fā)明的組合物接觸。另外，該方法可以是通過在一定時間內(nèi)以重復(fù)劑量給藥組合物來治療雌性哺乳動物的子宮內(nèi)膜異位癥或者抑制雌性哺乳動物的雌激素凈生成的方法。
實施例1通過結(jié)合下列組分來制備用于亮丙瑞林的鼻內(nèi)給藥的組合物(表1)
表1醋酸亮丙瑞林鼻用溶液，10mg/ml

谷氨酸脫乙酰殼多糖是以PROTASAN的商品名由挪威Drammen的NovaMatrix/FMC BioPolymer出售的藥品級脫乙酰殼多糖。
實施例2通過結(jié)合如表2所示的下列組分來制備用于亮丙瑞林的鼻內(nèi)給藥的組合物表2醋酸亮丙瑞林鼻用溶液，20mg/ml

谷氨酸脫乙酰殼多糖是以PROTASAN的商品名由挪威Drammen的NovaMatrix/FMC BioPolymer出售的藥品級脫乙酰殼多糖。該組合物通過如以下在實施例3中所描述的方式給藥。
實施例3女性的亮丙瑞林鼻內(nèi)給藥(IN)在以下實施例中，發(fā)明人試圖比較使用本發(fā)明的方法和組合物的亮丙瑞林的鼻內(nèi)(“IN”)給藥與現(xiàn)有技術(shù)的給藥方法(皮下(“SQ”)和靜脈內(nèi)(“IV”))。
實驗的設(shè)計是5種方式、交叉、隨機、部分雙盲的自愿試驗。按隨機順序，對于女性志愿者IV和SQ給予亮丙瑞林1mg，作為新型制劑IN給予1mg(一次噴用)，2mg(一次噴用)和6mg(三次噴用)。有一種基于5個獨立日的每一天的給藥方案，其中各獨立日相隔至少兩個藥效清除日(washout day)。在初始期和給藥后至多24小時的18個場合，經(jīng)由留置導管收集血樣，用于亮丙瑞林的測定。分離血漿，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定亮丙瑞林的濃度。在整個研究期間，監(jiān)控受試者的不良反應(yīng)，并進行鼻部檢查。
在安全分析中包括了15個健康女性(平均年齡，27歲)。沒有報告嚴重不良反應(yīng)，但在試驗期間，通常在IN給藥后，發(fā)現(xiàn)一些受試者有時流鼻涕和味覺改變；這些反應(yīng)的性質(zhì)是溫和且暫時的。對完成研究的12個受試者評價藥物代謝動力學，并在表3中示出了選擇值±SD。
表3

這些結(jié)果在圖1-4中圖示。圖1示出了各受試者隨時間而變的亮丙瑞林的血漿濃度(ng/ml)。圖2是說明用各種給藥方法獲得的最高血漿濃度的柱狀圖。圖3示出了在各種給藥方法的濃度與時間的曲線下的面積(AUC)。圖4示出了作為靜脈內(nèi)給藥的亮丙瑞林的生物利用率的百分率值的通過給藥方法獲得的亮丙瑞林的絕對生物利用率。因此，可以看出，本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥的亮丙瑞林組合物被充分耐受，充分吸收，并且所產(chǎn)生的血漿亮丙瑞林水平接近在傳統(tǒng)SQ給藥后所觀測的那些。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚，在不偏離本發(fā)明的寬廣發(fā)明原理的情況下，可以對上述實施方案做出改變。因此，可以理解，本發(fā)明不限于所公開的特定實施方案，而是意圖涵蓋在如權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的變化。
序列表亮丙瑞~1<110>韋斯特制藥服務(wù)藥物輸送和臨床研究中心有限公司<120>LH-RH類似物亮丙瑞林的鼻部給藥<130>8567-369U1<150>60/467095<151>2003-05-01<160>1<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>9<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>合成的LH-RH類似物<220>
<221>misc_feature<222>(1)..(1)<223>用“Xaa”表示的第1位氨基酸是5-氧代-脯氨酰殘基<220>
<221>misc_feature<222>(6)..(6)<223>用“Xaa”表示的第6位氨基酸是D-亮氨酰殘基<220>
<221>misc_feature<222>(9)..(9)<223>用“Xaa”表示的第9位氨基酸是脯氨酰-N-乙基酰胺殘基<100>1Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Xaa1 權(quán)利要求
1.一種用于鼻部給藥的組合物，其包括a)亮丙瑞林，和b)一種生物粘附材料脫乙酰殼多糖。
2.權(quán)利要求1的組合物，進一步包括鼻部給藥載體。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中脫乙酰殼多糖具有至少4,000道爾頓的分子量。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中脫乙酰殼多糖是谷氨酸脫乙酰殼多糖。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中亮丙瑞林是醋酸亮丙瑞林。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中亮丙瑞林是包括SEQ ID NO1在內(nèi)的大于9個氨基酸殘基的多肽。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中亮丙瑞林是SEQ ID NO1。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約10重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約5重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約2重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在。
11.一種鼻部給藥組合物，其主要由脫乙酰殼多糖、亮丙瑞林、防腐劑和鼻部給藥載體組成。
12.一種將亮丙瑞林給藥于患有亮丙瑞林調(diào)節(jié)的狀態(tài)的哺乳動物的方法，包括讓哺乳動物的鼻粘膜與組合物接觸，其中該組合物包括一種生物粘附材料脫乙酰殼多糖和治療有效量的亮丙瑞林。
13.權(quán)利要求11的方法，其中該組合物包括具有至少4,000道爾頓的分子量的脫乙酰殼多糖。
14.權(quán)利要求12的方法，其中組合物的脫乙酰殼多糖是谷氨酸脫乙酰殼多糖。
15.權(quán)利要求12的方法，其中組合物的亮丙瑞林是醋酸亮丙瑞林。
16.權(quán)利要求12的方法，其中存在于組合物中的亮丙瑞林是包括SEQ ID NO1在內(nèi)的大于9個氨基酸殘基的多肽。
17.權(quán)利要求12的方法，其中存在于組合物中的亮丙瑞林是SEQ IDNO1。
18.權(quán)利要求12的方法，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約10重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在于組合物中。
19.權(quán)利要求12的方法，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約5重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在于組合物中。
20.權(quán)利要求12的方法，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約2重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在于組合物中。
21.權(quán)利要求9的方法，其中哺乳動物是人。
22.權(quán)利要求12的方法，其中亮丙瑞林調(diào)節(jié)的狀態(tài)選自前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、性腺機能減退、經(jīng)前期綜合癥，子宮平滑肌瘤和性早熟癥。
23.一種抑制雌性哺乳動物中的雌激素凈生成的方法，包括使哺乳動物的鼻粘膜反復(fù)接觸組合物一定時間，其中該組合物包括一種生物粘附材料脫乙酰殼多糖和治療有效量的亮丙瑞林。
24.權(quán)利要求23的方法，其中鼻粘膜與組合物接觸至少14天。
25.一種抑制雄性哺乳動物中的睪丸激素凈生成的方法，包括使哺乳動物的鼻粘膜反復(fù)接觸組合物一定時間，其中該組合物包括脫乙酰殼多糖和治療有效量的亮丙瑞林。
26.權(quán)利要求25的方法，其中鼻粘膜與組合物接觸至少14天。
27.一種治療雌性哺乳動物的子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括使哺乳動物的鼻粘膜接觸組合物，其中該組合物包括一種生物粘附材料脫乙酰殼多糖和治療有效量的亮丙瑞林。
28.權(quán)利要求27的方法，其中該組合物包括具有至少4,000道爾頓的分子量的脫乙酰殼多糖。
29.權(quán)利要求27的方法，其中該組合物包括谷氨酸脫乙酰殼多糖。
30.權(quán)利要求27的方法，其中該組合物包括醋酸亮丙瑞林。
31.權(quán)利要求27的方法，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約10重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在于組合物中。
32.權(quán)利要求27的方法，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約5重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在于組合物中。
33.權(quán)利要求27的方法，其中脫乙酰殼多糖和亮丙瑞林以大約2重量份亮丙瑞林比大約1重量份脫乙酰殼多糖的比率存在于組合物中。
34.權(quán)利要求27的方法，其中哺乳動物是人。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于鼻部給藥的組合物，其包括亮丙瑞林和一種生物粘附材料脫乙酰殼多糖。本發(fā)明還提供了將亮丙瑞林給藥于患有亮丙瑞林調(diào)節(jié)的狀態(tài)，比如子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌、性腺機能減退、經(jīng)前期綜合癥，或者子宮平滑肌瘤的哺乳動物的方法。
文檔編號A61K38/09GK1780555SQ200480011786
公開日2006年5月31日 申請日期2004年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月1日
發(fā)明者胡爾希德·伊克巴勒, 安東尼·費希爾, 彼得·沃茨 申請人:韋斯特制藥服務(wù)藥物輸送和臨床研究中心有限公司