專利名稱：布地奈德靶向微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及布地奈德的圓粒結(jié)腸靶向微丸及其制備方法。尤其是涉及將水不溶性的布地奈德采用一定制劑手段轉(zhuǎn)化為親水性后以流化床噴涂方式制備結(jié)腸靶向微丸。
背景技術(shù)：
布地奈德(budesonide)是一種甾體皮質(zhì)激素類藥物，其性質(zhì)為幾乎不溶于水，因而，目前以布地奈德為藥物活性成分的制劑，在生產(chǎn)制備中均采用極性有機(jī)溶媒(一般為乙醇)為分散相。
2001年10月2日，美國(guó)食品及藥物管理局FDA批準(zhǔn)了AstraZeneca公司研制的一種用于治療輕、中度局限性腸炎的布地奈德口服固體制劑，該產(chǎn)品由布地奈德與乙基纖維素制備而成，該產(chǎn)品在國(guó)外市場(chǎng)上的商品名為“Entocort EC”。但未見該產(chǎn)品相關(guān)專利或其他文獻(xiàn)報(bào)道。
國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)Journal of China Pharmaceutical University 2003，34(5)419～422報(bào)道了一種布地奈德結(jié)腸定位微丸的制備方法，此方法是采用鍋包衣制備載藥微丸，并進(jìn)行乙基纖維素有機(jī)溶液包覆及EUDRAGITFS30D水分散體包衣。
Rodriguez等人在Chemical Abstracts 63-Pharmaceuticals Vol.130，NO.9，1999等刊物上報(bào)道了一種新型的用于治療結(jié)腸炎的圓球型(pellet)微丸制劑，該微球制劑主要由載藥丸芯(布地奈德、昂丹司瓊和纖維丁酸酯組成，簡(jiǎn)稱CAB微丸)和用EUDRAGIT S材料包衣而成的、對(duì)PH敏感的微丸。該載藥微丸的制備工藝是將布地奈德、昂丹司瓊?cè)苡谟袡C(jī)溶媒，添加高分子材料纖維丁酸酯，然后蒸發(fā)掉有機(jī)溶媒而得。

發(fā)明內(nèi)容
由于布地奈德(budesonide)的水溶性極差，因而以布地奈德為藥物活性成分的微丸制劑，在生產(chǎn)制備中一般均采用有機(jī)溶媒為分散相，而本發(fā)明采用以β-環(huán)糊精(β-cyclodextrins)、增溶劑、抗粘劑等，將水不溶性的藥物活性成分布地奈德制備成親水性前體藥物，從而實(shí)現(xiàn)了采用水性包衣的生產(chǎn)工藝制備布地奈德微丸。以本發(fā)明方法制備布地奈德微丸時(shí)，分散相均為水，沒有使用任何有機(jī)溶媒，生產(chǎn)設(shè)備和在生產(chǎn)過程中無(wú)需采用防爆裝置或防爆措施，生產(chǎn)安全性大大提高；同時(shí)簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝、降低了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明布地奈德的圓粒結(jié)腸靶向微丸，是由不含活性成分的空白核芯、含活性成分布地奈德的涂藥層和腸溶包衣層構(gòu)成。所述的涂藥層是由布地奈德、β-環(huán)糊精、增溶劑、抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物組成，在涂藥層中各物料所占重量百分比可以是；布地奈德0.1％～20％，β-環(huán)糊精1％～40％，增溶劑5％～70％，抗粘劑1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％。所述的腸溶包衣層是由丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑組成，在包衣層中各物料所占重量百分比可以是丙烯酸甲酯共聚物60％～99％，抗粘劑0.5％～30％，增塑劑0.1％～25％。
本發(fā)明優(yōu)選下列物料和配比制備涂藥層(重量比)布地奈德5％～15％，β-環(huán)糊精10％～30％，增溶劑15％～40％，抗粘劑3％～10％，丙烯酸甲酯共聚物20％～45％。
腸溶包衣層(重量比)丙烯酸甲酯共聚物75％～95％、抗粘劑3％～15％、增塑劑5％～12％。最優(yōu)選為涂藥層(重量比)布地奈德10.9％、β-環(huán)糊精23.9％、增溶劑23.9％、抗粘劑6.5％、丙烯酸甲酯共聚物34.8％。
結(jié)腸包衣層(重量比)丙烯酸甲酯共聚物83.3％、抗粘劑8.3％、增塑劑8.4％。
所述涂藥層中的增溶劑可選用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它們的混合物，優(yōu)選聚乙二醇6000；所述涂藥層或腸溶包衣層中的抗粘劑優(yōu)選用滑石粉；所述腸溶包衣層中的增塑劑可選用檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇，優(yōu)選檸檬酸三乙酯。
為了達(dá)到較好的成品質(zhì)量，涂藥層、腸溶包衣層與空白核芯之間要保持一定的重量比。
涂藥層應(yīng)是空白核芯的1％～130％(重量比)，更優(yōu)選是空白核芯的5％～20％(重量比)，最優(yōu)選是空白核芯的9.2％(重量比)。
腸溶包衣層應(yīng)是空白核芯的2％～90％(重量比)，更優(yōu)選是空白核芯的5％～20％(重量比)，最優(yōu)選是空白核芯的14.4％(重量比)。
其中，所述空白核芯的粒度為0.01mm～2mm，更優(yōu)選為0.1mm～1mm，最優(yōu)選為0.5mm～0.7mm。
本發(fā)明靶向微丸的釋放度完全滿足中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的靶向制劑釋放度要求。
釋放度的測(cè)定方法如下取本品按釋放度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)，前兩小時(shí)以0.1mol/l鹽酸溶液為溶劑，以后用PH7.0的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，于2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)及24小時(shí)取溶液濾過，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)在236nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C25H24O6的吸收度為對(duì)照，計(jì)算出靶向微丸的釋放度。前兩小時(shí)釋放量小于10％，4小時(shí)為40～60％，6小時(shí)為55～80％，8小時(shí)為70～85％，12小時(shí)大于75％，24小時(shí)90％以上。


圖1用高效液相色譜法測(cè)定原料藥(1)和靶向微丸制劑(2)的含量圖譜。
圖2實(shí)施例1～6的釋放度圖譜。
圖3實(shí)施例7～11相同涂藥層，不同包衣厚度的釋放度圖譜。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明布地奈德結(jié)腸靶向微丸，可以采用一般的制備方法制備，優(yōu)選按下列方法制備在室溫下，按前面所述的重量比稱取布地奈德、β-環(huán)糊精、增溶劑、抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物等涂藥層各物料及相當(dāng)于涂藥層各物料總重量0.5倍至10倍的水，將布地奈德、β-環(huán)糊精、增溶劑和抗粘劑分別加入到水中制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，將該混合液過120目篩，制備成涂藥用水分散混懸液，采用流化床包衣方法將該混懸液噴灑于前面所述重量比的蔗糖空白微丸核芯上形成涂藥層制備含藥微丸。
按前面所述的重量比稱取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑腸溶包衣層各物料及相當(dāng)于包衣層各物料總重量0.1倍至2倍的水，將抗粘劑和增塑劑分散于水中制成水分散混懸液，然后將該混懸液在攪拌下緩緩加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合后將該混合液過120目篩，制成腸溶包衣用水分散混懸液。采用與噴灑涂藥層相同的工藝條件，將該腸溶包衣混懸液噴灑在前述制備的含藥微丸上，在其外部形成結(jié)腸包衣層制備成結(jié)腸靶向微丸。
流化床的條件可以根據(jù)產(chǎn)品最終需要按常規(guī)確定，例如可以將流化床的條件設(shè)定為進(jìn)風(fēng)量85m3/h，空氣壓3.0帕，進(jìn)風(fēng)溫度36～40℃，排風(fēng)溫度30～33℃，品溫(樣品溫度)28～31℃，噴嘴直徑1mm，噴霧速度5～10ml/min，干燥時(shí)間5分鐘。
制備好的圓整微丸置40～50℃干燥條件下干燥2～4小時(shí)即可。
為了能更好地理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但并不限制本發(fā)明。
在本發(fā)明的以下實(shí)施例中，丙烯酸甲酯共聚物均選用由Degussa Rohm公司生產(chǎn)的EUDRAGITFS30D，該產(chǎn)品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制備的共聚物的混懸液，在實(shí)施例中所述的EUDRAGITFS30D的量均指其固含量。
實(shí)施例1～11中所用的不含活性成分的空白微丸核芯均為粒度是0.5-0.7mm的蔗糖型藥用微丸丸芯，丸芯重量500克。
實(shí)施例1稱取1克布地奈德、8克β-環(huán)糊精、5克聚乙二醇6000、1克滑石粉，在攪拌下將上述物料分散于40克水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于10克EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉3克、檸檬酸三乙酯5克，加入水20克混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到稱取的25克EUDRAGITFS30D中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。對(duì)所制備的微丸進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果為原料藥(對(duì)照品)的雙峰達(dá)峰時(shí)為18.298分和20.132分；微丸細(xì)粉的達(dá)峰時(shí)間為18.282分和20.148分，與對(duì)照品基本相同。測(cè)定結(jié)果見圖1。
實(shí)施例2稱取40g布地奈德、110gβ-環(huán)糊精、100g聚乙二醇6000、100g聚乙二醇4000、18g滑石粉，在攪拌下將上述物料分散于600g水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于150g的EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉18g、檸檬酸三乙酯3g，加入水30g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到稱取的包衣材料EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))215g中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。所測(cè)釋放度見圖2。
實(shí)施例3稱取30g布地奈德、60gβ-環(huán)糊精、15g聚乙二醇6000、45g聚乙二醇4000、18g滑石粉，在攪拌下將上述物料分散于300g水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于40g的EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉5g、檸檬酸三乙酯10g，加入水60g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到稱取的包衣材料EUDRAGITFS30D150g中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖2。
實(shí)施例4稱取5g布地奈德、3gβ-環(huán)糊精、8g聚乙二醇4000、10g滑石粉，在攪拌下將上述物料分散于100g水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于10g的EUDRAGITFS30D聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉5g、檸檬酸三乙酯2g，加入水60g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到稱取的包衣材料EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))90g中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖2。
實(shí)施例5稱取5g布地奈德、11gβ-環(huán)糊精、11g聚乙二醇6000、3g滑石粉，在攪拌下將上述物料分散于80g水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于16g的EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉3g、檸檬酸三乙酯10g，加入水60g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到50g的EUDRAGITFS30D中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖2。
實(shí)施例6稱取3g布地奈德、9gβ-環(huán)糊精、23g聚乙二醇6000、3g滑石粉，在攪拌下將上述物料分散于100g水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于42g的EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉5g、檸檬酸三乙酯5g，加入水60g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到50g的EUDRAGITFS30D(以固含量計(jì))中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖2。
以下實(shí)施例7-11六個(gè)實(shí)施例中的靶向微丸，涂藥層與實(shí)例5完全相同，但結(jié)腸包衣層厚度不同，各例分別測(cè)定釋放度，見圖3。
實(shí)施例7稱取滑石粉6g，檸檬酸三乙酯6g，加入水30g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到60g的EUDRAGITFS30D中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備成結(jié)腸包衣液制備<2>液，并按與實(shí)施例5相同的操作制備微丸。
實(shí)施例8稱取EUDRAGITFS30D 30g，水40g，滑石粉2g，檸檬酸三乙酯8g，同實(shí)施例7的操作制備<2>液，并按與實(shí)施例5相同的操作制備微丸。
實(shí)施例9稱取EUDRAGITFS30D30g，水40g，滑石粉2g，癸二酸二乙酯8g，同實(shí)施例7的操作制備<2>液。按實(shí)施例5相同的操作制備成微丸實(shí)施例10稱取EUDRAGITFS30D40g，水60g，滑石粉5g，1，2-丙二醇5g，同實(shí)施例7的操作制備<2>液，并按與實(shí)施例5相同的操作制備微丸。
實(shí)施例11稱取EUDRAGITFS30D60g，水80g，滑石粉10g，檸檬酸三乙酯10g，同實(shí)施例7的操作制備<2>液，并按與實(shí)施例5相同的操作制備微丸。
權(quán)利要求
1.一種含布地奈德的結(jié)腸靶向微丸，由不含活性成分的空白核芯和含活性成分布地奈德的涂藥層及腸溶包衣層構(gòu)成，其特征在于所述的涂藥層是由(重量百分比)布地奈德0.1％～20％，β-環(huán)糊精1％～40％，增溶劑5％～70％，抗粘劑1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％組成；所述的腸溶包衣層是由(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60％～99％、抗粘劑0.5％～30％、增塑劑0.1％～25％組成；所述丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制備的共聚物。
2.按照權(quán)利要求1所述的靶向微丸，其特征在于所述涂藥層是空白核芯的(重量比)1％～130％；所述腸溶包衣層是空白核芯的(重量比)2％～90％；所述空白核芯的粒度為0.01mm～2mm。
3.按照權(quán)利要求1所述的靶向微丸，其特征在于所述涂藥層各物料的用量?jī)?yōu)選為(重量百分比)布地奈德5％～15％，β-環(huán)糊精10％～30％，增溶劑15％～40％，抗粘劑3％～10％，丙烯酸甲酯共聚物20％～45％；所述腸溶包衣層各物料的用量?jī)?yōu)選為(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物75％～95％、抗粘劑3％～15％、增塑劑5％～12％。
4.按照權(quán)利要求3所述的靶向微丸，其特征在于所述涂藥層是空白核芯的(重量百分比)5％～20％；所述腸溶包衣層是空白核芯的(重量比)5％～20％。所述空白核芯的粒度為0.1mm～1mm。
5.按照權(quán)利要求1所述的靶向微丸，其特征在于所述涂藥層各物料的用量更優(yōu)選為(重量百分比)布地奈德10.9％、β-環(huán)糊精23.9％、增溶劑23.9％、抗粘劑6.5％、包衣材料丙烯酸甲酯共聚物34.8％；所述腸溶包衣層各物料的用量為(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物83.3％、抗粘劑8.3％、增塑劑8.4％。
6.按照權(quán)利要求5所述的靶向微丸，其特征在于所述涂藥層是空白核芯的9.2％(重量比)；所述腸溶包衣層是空白核芯的14.4％(重量比)；所述空白核芯的粒度為0.5mm～0.7mm。
7.按照權(quán)利要求1、3或5所述的靶向微丸，其特征在于所述涂藥層中的增溶劑為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它們的混合物；所述涂藥層或腸溶包衣層中的抗粘劑為滑石粉；所述腸溶包衣層中的增塑劑為檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇。
8.按照權(quán)利要求1、3或5所述的靶向微丸，所述涂藥層中的增溶劑為聚乙二醇6000、所述涂藥層或腸溶包衣層中的抗粘劑為滑石粉，所述腸溶包衣層中的增塑劑為檸檬酸三乙酯；所述空白核芯為蔗糖型藥用微丸。
9.按照權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的靶向微丸的制備方法，它包括下列步驟1)、室溫下，按所述重量百分比稱取涂藥層的各物料布地奈德、β-環(huán)糊精、增溶劑，抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物；2)、取涂藥層各物料總重量0.5倍至10倍的水，將布地奈德、β-環(huán)糊精、增溶劑、抗粘劑加入到水中制備成水分散混懸液；3)、將步驟2)制得的混懸液在攪拌下緩緩加入到步驟1)中稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，將該混合液過120目篩，制備成涂藥用水分散混懸液；4)、按所述重量百分比稱取腸溶包衣層的各物料丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑；5)、取腸溶包衣層各物料總重量0.1倍至2倍的水，將步驟4)中稱取的抗粘劑和增塑劑分散于水中成混合液；6)將步驟5)制得的混合液在攪拌下緩緩加入到在步驟4)中稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，將該混合液過120目篩，制備成包衣用水分散混懸液；7)、使用流化床底噴方式，將步驟3)制備的水分散混懸液噴涂在用糖制成的空白核芯上，制備成含藥微丸；流化床條件進(jìn)風(fēng)量85m3/h，空氣壓3.0帕，進(jìn)風(fēng)溫度36～40℃，排風(fēng)溫度30～33℃，品溫(樣品溫度)28～31℃，噴嘴直徑1mm，噴霧速度5～10ml/min，干燥時(shí)間5分鐘；8)、采用與步驟7)相同的條件，將在步驟6)制備的包衣用水分散混懸液噴涂在步驟7)制備的含藥微丸上，制備成圓粒結(jié)腸靶向微丸；9)、制備好的微丸置40～50℃干燥條件下干燥2～4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布地奈德的結(jié)腸靶向微丸制備方法，它采用了以β－環(huán)糊精(β－cyclodextrins)等輔料將水不溶性的藥物活性成分布地奈德制備成親水性前體藥物的方法，從而實(shí)現(xiàn)了采用水性包衣的生產(chǎn)工藝制備布地奈德微丸。由于本發(fā)明制備布地奈德微丸的工藝中分散相均為水，沒有使用任何有機(jī)溶媒，生產(chǎn)設(shè)備和在生產(chǎn)過程中無(wú)需采用防爆裝置或防爆措施，生產(chǎn)安全性大大提高；同時(shí)簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝、降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1778301SQ20041007287
公開日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月25日
發(fā)明者張秀珍, 李宏玲, 馬曉勇 申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司