專利名稱：治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體涉及一種治療急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性發(fā)作期等尿路感染的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
泌尿系統(tǒng)感染疾病，連年來不斷攀高，這與個人生活、工作壓力及生活節(jié)奏的加壓密不可分。如市場上相關(guān)藥品尿感寧顆粒、泌淋顆粒等連年銷售均單品種在3-5千萬以上，但是目前用于泌尿系統(tǒng)感染疾病的藥品屈指可數(shù)，特別是中藥，更是少之又少。
目前大部分醫(yī)院把泌尿系統(tǒng)感染用藥歸類于抗生素，沒有按照藥理分類，所以很難單獨確定泌尿系統(tǒng)感染的具體用藥情況，以上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院1995年～2001年成人門診用藥分析顯示為例成人門診消耗藥品金額按藥理分類統(tǒng)計，金額排名前8位及占當(dāng)年藥品總金額的百分比詳見表。

可以看出，泌尿系統(tǒng)感染用藥呈上升趨勢，這和流行病學(xué)預(yù)測相吻合，也和醫(yī)院的相關(guān)醫(yī)生判斷相吻合。
中醫(yī)藥在泌尿系統(tǒng)感染銷售量比較好的為腎炎、前列腺類及泌尿感染。
在泌尿感染應(yīng)用比較好的藥為泌感靈、泌康貝栓、熱淋清顆粒、尿炎清、開同片、新君必治、氟哌酸、頭孢拉啶、達(dá)力新、可賽舒。
西藥在治療本病就是以抗生素為主治療，隨著國家在2004年7月1號頒布的抗生素禁售令，對于長期反復(fù)使用抗生素的患者來說，無疑帶來很大不方便，再加上長期反復(fù)使用抗生素所造成的副作用及療效不明顯，讓大部分患者承受者煎熬，這時中醫(yī)藥的特長就自然呈現(xiàn)在患者面前。中藥馬齒莧對于治療泌尿系統(tǒng)感染有著明顯的效果，但是單味馬齒莧的療效不夠理想，需要選擇其他適合的配伍藥物，并對傳統(tǒng)的中藥制備方法進(jìn)行改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
申請人結(jié)合馬齒莧在臨床上應(yīng)用的確切療效，選擇蒲公英、車前草及大青葉與之配伍，以該四味中藥為基礎(chǔ)，進(jìn)行透徹的研究，同時，為了克服傳統(tǒng)水煎工藝不能充分提取有效成分的不足，開發(fā)了本發(fā)明的中藥組合物，充分體現(xiàn)中醫(yī)治療泌尿系統(tǒng)感染疾病“治本”的特長，有清熱解毒，利尿通淋的功效，具有一定的臨床實踐經(jīng)驗。如最終投放市場，則潛在的市場是龐大的，應(yīng)該能獲取較好的社會效益和經(jīng)濟(jì)利益。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性發(fā)作期等尿路感染的中藥組合物，由下列質(zhì)量比的藥材組成蒲公英 700～900g，車前草 700～900g，馬齒莧 700～900g，大青葉 700g/1200g。
每次5g，每天3次。
所述的中藥組合物還包括有藥劑學(xué)上可接受的載體和輔料，劑型為顆粒劑。
本申請推薦以下優(yōu)化比例
蒲公英800g 車前草800g 馬齒莧800g 大青葉800g/1000g。
以上方案的進(jìn)一步優(yōu)化，是采用以上各組分的醇提物組成組合物，具體組成如下以上比例的蒲公英、車前草、馬齒莧、大青葉，加50％乙醇，回流提取，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08mg/ml(60℃)的浸膏；浸膏濃縮至相對密度為1.10～1.15mg/ml(60℃)，干燥，即構(gòu)成本組合物。
制備上述中藥組合物的方法步驟1、按處方的質(zhì)量組份(或同比例擴(kuò)大數(shù)量)取蒲公英、車前草、馬齒莧及大青葉，備用；步驟2、以上四味，加8-15倍量50％乙醇，回流提取二次，每次1小時，合并提取液，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08mg/ml(60℃)的浸膏，備用；步驟3、浸膏濃縮至相對密度為1.10～1.15mg/ml(60℃)，干燥，加可溶性淀粉制粒，干燥，制成1000g顆粒。
優(yōu)化方案中還可以增加以下步驟步驟4、取以上顆粒，鋁塑包裝，每袋5g即得。
以上制備方法中濃縮液的干燥可以采用減壓干燥、噴霧干燥或真空干燥等方法。
本發(fā)明制得的治療急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性發(fā)作期等尿路感染顆粒劑制劑，具有溶解迅速，療效獨特，生物利用度高，穩(wěn)定性好，服用量小，攜帶方便，服用方便等優(yōu)點。本發(fā)明的顆粒劑是純天然藥品，組方合理，配伍精簡，具有清熱解毒，利尿通淋的功效，主要用于治療急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性發(fā)作期等尿路感染，通過藥理驗證，該藥療效確切，可以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，分別用薄層方法對蒲公英、車前草、馬齒莧及大青葉進(jìn)行了鑒別，根據(jù)不同的物質(zhì)，選用不同的展開劑，均獲得滿意的結(jié)果，并將此作為本品的鑒別項目。選用蒲公英中的咖啡酸作為定量指標(biāo)，采用HPLC法，分別進(jìn)行了精密度試驗、重現(xiàn)性試驗、溶劑穩(wěn)定性試驗和加樣回收試驗，證明方法可行，可作為制劑的定量方法。通過以上的制備工藝、成型工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的軟膠囊，成為了科技含量高、質(zhì)量穩(wěn)定及易于控制的產(chǎn)品。
本發(fā)明的治療急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性發(fā)作期等尿路感染的中藥組合物，經(jīng)過臨床前藥理毒理驗證證明1.本中藥組合物(下文中的“感尿泌靈顆?！?，為本中藥組合物的商品名稱)，最大給藥量為384g/kg生藥，為臨床人擬用量的480倍(臨床人擬用量為0.8g/kg生藥)。
2.長期毒性試驗，設(shè)置高、中、低三個劑量組，高劑量組為臨床劑量的60倍，中劑量組為臨床劑量的30倍、低劑量組為臨床劑量的15倍，對照組給予等容量0.5％CMC-Na。試驗周期為1個月，灌胃給藥。觀察項目飲食、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等。檢查項目血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查。結(jié)果給藥4周及停藥2周后各大鼠行為活動、皮毛均正常。各組體重均穩(wěn)定增長，攝食量亦無明顯差異。給藥組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、甲狀腺、腎上腺、睪丸、前列腺、子宮、卵巢等臟器系數(shù)與對照組比較，除睪丸略有升高外，其余均未見明顯差異。血液學(xué)和生化指標(biāo)對各給藥組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計并與對照組比較，結(jié)果顯示各血液學(xué)和生化指標(biāo)均未見明顯異常變化。給藥1個月和恢復(fù)期分別對各組大鼠進(jìn)行了系統(tǒng)尸檢，肉眼觀察全部動物臟器均無異常變化。組織學(xué)檢查對照組和高劑量組大鼠各系統(tǒng)組織結(jié)構(gòu)和功能均無中毒后的退變、壞死、炎癥反應(yīng)或異常增生等病理改變。
在大鼠1個月長期毒性試驗中，未發(fā)現(xiàn)感尿泌靈顆粒對大鼠有明顯毒性作用。
3.感尿泌靈顆粒主要藥效學(xué)研究在對感尿泌靈顆粒的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、利尿、解痙、抗菌及增強(qiáng)免疫力上表明，感尿泌靈顆粒是一種藥理作用確切，多靶點起效的新藥。
3.1抗炎作用在對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的實驗中表明感尿泌靈顆粒高、中(19.2g/20ml/kg，9.6g/20ml/kg)兩個劑量組均可抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，與模型對照組相比有顯著意義(P＜0.01)，感尿泌靈顆粒高劑量組腫脹度效果比阿司匹林好，中劑量和阿司匹林的效果相當(dāng)。
在對角叉菜膠所致大鼠關(guān)節(jié)炎腫脹的影響實驗中表明感尿泌靈顆粒(2.4g/4ml/kg、4.8g/4ml/kg、9.6g/4ml/kg)三個劑量組各時段均明顯抑制角叉菜膠所致關(guān)節(jié)腫脹，與模型對照組相比均有顯著性差異(P＜0.05)，并且感尿泌靈顆粒各個劑量組的效果呈一定的量效關(guān)系，感尿泌靈顆粒高、中劑量組給藥后不同時間的抑制率2h后和地塞米松組相當(dāng)，沒有明顯差異。
3.2解熱作用在2、4-二硝基苯酚所致大鼠發(fā)熱的影響實驗中表明感尿泌靈顆粒高劑量組對2、4-二硝基苯酚所致大鼠的發(fā)熱有極顯著降溫效果(P＜0.01)并且維持時間長，在實驗的180min內(nèi)還具有明顯的降溫作用，并且高劑量組與阿司匹林的效果相當(dāng)。感尿泌靈顆粒中劑量組在60min后具有降溫趨勢，，三個劑量組之間在同一時間段具有量效關(guān)系，但是中、低劑量降溫效果沒有顯著(P＞0.05)。
在內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱的影響實驗中表明以灌胃給0.9％氯化鈉為對照，灌胃給高、中劑量感尿泌靈顆粒后對內(nèi)毒素所致家兔的發(fā)熱有較顯著解熱效果(P＜0.01)降溫維持時間長，在實驗的6h內(nèi)均具有明顯的降溫作用，并且隨著時間推移，降溫效果加強(qiáng)。高、中劑量感尿泌靈顆粒降溫效果與阿司匹林相當(dāng)，而低劑量降溫效果不顯著。
3.3鎮(zhèn)痛解痙作用在醋酸所致小鼠疼痛的影響實驗中表明感尿泌靈顆粒三個劑量組均可減少0.6％醋酸生理鹽水所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，與對照組比較有有顯著鎮(zhèn)痛作用(P＜0.01)，三個劑量組之間具有明顯的量效關(guān)系。
對熱板法所致小鼠疼痛的影響實驗中表明感尿泌靈顆粒三個劑量組均可提高小鼠熱板法痛閾值，有明顯的鎮(zhèn)痛作用，與模型對照組相比有顯著性意義(P＜0.01)，并且感尿泌靈顆粒三個劑量組在不同時段與杜冷丁的提高痛閾值強(qiáng)度相當(dāng)。
3.4利尿作用在對家兔尿量的影響實驗中表明口服感尿泌靈顆粒(1.2g/4ml/kg、2.4g/4ml/kg、4.8g/4ml/kg)60分鐘以后極顯著地增加家兔尿量，且有明顯的劑量依賴性。感尿泌靈顆粒的高、中劑量在60min時利尿效果與速尿相當(dāng)，60min后特別是在90min時利尿效果好于速尿，說明感尿泌靈顆粒的利尿效果且維持時間比速尿長。
在對大鼠離體膀胱平滑肌解痙的影響實驗中表明感尿泌靈顆粒(0.022g/ml、0.066g/ml、0.198g/ml)對乙酰膽堿所致大鼠膀胱平滑肌痙攣均有極顯著的抑制作用，三個劑量組的抑制率均明顯大于阿托品。感尿泌靈顆粒(0.022g/ml、0.066g/ml、0.198g/ml)對氯化鋇所致大鼠膀胱平滑肌痙攣均有極顯著的抑制作用。
3.5增強(qiáng)免疫力作用在對小鼠碳粒廓清的影響實驗中表明感尿泌靈顆粒各劑量組均可顯著提高小鼠的廓清指數(shù)(P＜0.01，P＜0.05)和吞噬指數(shù)(P＜0.05，P＜0.01)，感尿泌靈顆粒三個劑量組的廓清指數(shù)及吞噬指數(shù)均與云芝多糖相當(dāng)，所以感尿泌靈顆粒明顯增加小鼠的免疫力。
3.6抗菌作用感尿泌靈顆粒的抗菌作用研究中證實1)最低抑菌濃度(MIC)感尿泌靈顆粒對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌和變形桿菌的MIC50分別為40、20、20和5mg生藥/ml，MIC90分別為160、160、80和20mg生藥/ml。試驗結(jié)果表明，感尿泌靈顆粒對革蘭陽性和革蘭陰性臨床致病菌均具有一定的體外抑制作用；2)引起小鼠80％～90％死亡的菌懸液濃度測定實驗菌株大腸埃希菌和變形桿菌引起小鼠80％-90％死亡的菌懸液濃度分別為1.0×109CFU/ml和1.0×108CFU/ml；3)感尿泌靈顆粒對大腸埃希菌和變形桿菌臨床致病菌株感染小鼠的體內(nèi)抗菌作用感尿泌靈顆?？诜o藥對大腸埃希菌和變形桿菌臨床致病株感染的小鼠具有保護(hù)作用，動物死亡率明顯下降；其中大腸埃希菌給藥的高、中、低劑量組的動物死亡率由90％分別下降到80％、30％和20％，變形桿菌給藥的高、中、低劑量組的動物死亡率由80％分別下降到60％、20％和20％；試驗結(jié)果表明感尿泌靈顆粒口服給藥對大腸埃希菌和變形桿菌引起的小鼠感染有一定的療效。
與同類藥品相比，本發(fā)明所述的藥品原材料價廉質(zhì)優(yōu)易得，臨床前藥理研究證明療效確切，達(dá)到中醫(yī)稱之為的“治本”的效果。以上制備工藝、成型工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的本發(fā)明藥物制劑具有高效、安全無毒副作用的好產(chǎn)品。
具體實施例方式
實施例1.本發(fā)明的治療急性膀胱炎、尿道炎及慢性膀胱炎、尿道炎急性發(fā)作期等尿路感染的中藥組合物及其制劑的制備蒲公英800g，車前草800g，馬齒莧800g，大青葉800g(每次5g，每天3次)。
按處方的質(zhì)量組份(或同比例擴(kuò)大數(shù)量)取蒲公英、車前草、馬齒莧及大青葉，備用；
以上四味，加8-15倍量50％乙醇，回流提取二次，每次1小時，合并提取液，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08mg/ml(60℃)的浸膏，備用；浸膏濃縮至相對密度為1.10～1.15mg/ml(60℃)，干燥，加可溶性淀粉，制成顆粒，干燥，制成1000g，備用；取以上顆粒，鋁塑包裝，每袋5g即得。
實施例2，與實施例1基本相同，但各組分比例為蒲公英800g，車前草800g，馬齒莧800g，大青葉1000g。
實施例3，與實施例1基本相同，但各組分比例為蒲公英700g，車前草700g，馬齒莧700g，大青葉1000g。
實施例4，與實施例1基本相同，但各組分比例為蒲公英900g，車前草900g，馬齒莧900g，大青葉1000g。
實施例5，與實施例1基本相同，但各組分比例為蒲公英800g，車前草800g，馬齒莧800g，大青葉1200g；而且不采用醇提，用生藥直接制成顆粒。
權(quán)利要求
1.一種治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物，質(zhì)量比組成如下蒲公英700～900g，車前草700～900g，馬齒莧700～900g，大青葉700g/1200g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物，其特征在于，各組分比例如下蒲公英800g，車前草800g，馬齒莧800g，大青葉800g/1000g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物，其特征在于，采用以上各組分的醇提物組成組合物，具體組成是各組分加50％乙醇，回流提取，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08mg/ml的浸膏；浸膏濃縮至相對密度為1.10～1.15mg/ml，干燥，構(gòu)成本組合物。
4.一種權(quán)利要求1所述治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物的制備方法，包括以下步驟按質(zhì)量組份取蒲公英700～900g，車前草700～900g，馬齒莧700～900g，大青葉700g/1200g，或同比例擴(kuò)大數(shù)量備用；以上四味，加8-15倍量50％乙醇，回流提取二次，每次1小時，合并提取液，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08(60℃)的浸膏，備用；浸膏濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)，干燥，加可溶性淀粉制粒，干燥，制成1000g顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物的制備方法，其特征在于，還設(shè)有以下步驟取以上顆粒，鋁塑包裝，每袋5g即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于所述的各組分比例為蒲公英800g，車前草800g，馬齒莧800g，大青葉800g/1000g。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于所述的濃縮液的干燥采用減壓干燥、噴霧干燥或真空干燥。
全文摘要
治療膀胱炎、尿道炎的中藥組合物，質(zhì)量比是蒲公英800g，車前草800g，馬齒莧800g，大青葉800g/1000g。優(yōu)化方案采用各組分的醇提物組成組合物各組分加50％乙醇，回流提取，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08mg/ml的浸膏；浸膏濃縮，干燥即可。制備方法以上四味加8－15倍量50％乙醇，回流提取二次，合并提取液，過濾，回收乙醇至相對密度為1.05～1.08(60℃)的浸膏，備用；浸膏濃縮至相對密度為1.10～1.15，干燥，加可溶性淀粉制粒，干燥，制成1000g顆粒。本發(fā)明溶解迅速，生物利用度高，穩(wěn)定性好，服用量小，攜帶方便，服用方便，可以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。
文檔編號A61P13/10GK1634332SQ200410065179
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者吳軍, 時貞平, 王殿廣, 葛濱 申請人:南京生物工程與醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司