專利名稱：一種藿香正氣口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藿香正氣口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確?？诒榔诳谇粌?nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對(duì)廉價(jià)的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會(huì)完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對(duì)較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質(zhì)期，對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)、貯藏和運(yùn)輸過程中對(duì)環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會(huì)對(duì)生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價(jià)格較高，對(duì)于輔料含量相對(duì)較多的口腔崩解片來說，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價(jià)格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時(shí)間更短、價(jià)格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請(qǐng)?zhí)枮?9802175的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時(shí)，制成口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會(huì)影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時(shí)對(duì)預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價(jià)格相對(duì)較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。
藿香正氣制劑在臨床應(yīng)用的劑型有口服液、水劑、軟膠囊、膠囊、片劑、丸劑、滴丸劑，在臨床應(yīng)用過程中，對(duì)緩解中暑癥狀有著很好的作用，因此，開發(fā)研究出一種起效迅速、藥理作用更好的藿香正氣制劑，具有非常廣泛的社會(huì)意義；未檢索到關(guān)于藿香正氣口腔崩解片專利資料。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇不具有吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們在實(shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時(shí)，雖然赤蘚糖醇不具有吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時(shí)間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明對(duì)藿香正氣中各藥味進(jìn)行提取與本發(fā)明的崩解劑混合，加入填充劑、潤滑劑，制備成口腔崩解片，藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藿香正氣口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、藥理作用更好的特點(diǎn)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一.工藝制法(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)150-250重量份，陳皮150-250重量份，厚樸(姜制)150-250重量份，白芷250-350重量份，茯苓250-350重量份，大腹皮250-350重量份；生半夏150-250重量份，甘草浸膏20-30重量份，廣藿香油1.5-2.5ml，紫蘇葉油0.8-1.5ml；
(2)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)200重量份，陳皮200重量份，厚樸(姜制)200重量份，白芷300重量份，茯苓300重量份，大腹皮300重量份；生半夏200重量份，甘草浸膏25重量份，廣藿香油2ml，紫蘇葉油1ml；(3)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用3-5倍、95％的乙醇提取2-4次，每次8-12分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位；(4)取厚樸，用6-8倍、60％-80％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位；(5)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(6)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加10-20倍水，煎煮2次，每次2-5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位；(7)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶4-10的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間40-80分鐘，取出冷卻20-24小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥36-48小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物；(8)取白芷有效部位為1.6-4.5重量份，厚樸醇提有效部位1.5-5重量份，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66-151重量份，揮發(fā)油包合物12-44重量份與本發(fā)明復(fù)和崩解劑58-96重量份，進(jìn)行混合，加入填充劑132.5-212.9重量份，制粒，加入潤滑劑5-10重量份，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
填充劑為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
二.崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場購得。
實(shí)驗(yàn)方法(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計(jì)算吸濕度(％)，見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測量崩解劑的體積，計(jì)算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)(％)，見表1。
表1崩解劑性能考察比較粘度(37℃) 吸濕度崩解劑 溶解度(37℃)W/V 體積增加百分?jǐn)?shù)％mpa.s ％赤蘚糖醇 453.50.03 0.02甲殼素 —— —— 11.2916.57低取代羥丙甲基纖維素—— —— 14.0920.36
羧甲基淀粉鈉 ————21.0722.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉————22.1828.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮————22.6427.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄。w積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時(shí)又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其他崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片在穩(wěn)定性方面很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢。
三.復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測定片劑的硬度利用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照中華人民共和國藥典中規(guī)定的片劑崩解測試法，利用崩解測試儀進(jìn)行測定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測試，對(duì)三位健康成人測試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味，結(jié)果見表2。
表2實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度 損壞率實(shí)驗(yàn)組崩解時(shí)間(s) 口腔崩解時(shí)間(s) 沙礫感口味(kg)(％)1 4.122.1 42.151.2 有 不好2 3.921.6 43.652.9 有 一般3 2.19.3. 26.332.9 很少 好4 2.28.625.228.3 很少 好5 2.28.126.126.7 很少 好6 2.18.626.927.4 很少 好7 2.09.326.827.3 很少 好8 1.99.635.938.6 很少 好9 1.810.2 35.639.1 很少 好104.633.9 54.162.9有很多很差114.836.5 55.662.8有很多很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成殼聚糖、低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)論與表2的結(jié)果相近。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時(shí)由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
四.檢測分析橙皮苷的檢測分析按照WS-10057(ZD-0057)-2002的標(biāo)準(zhǔn)中[含量測定]，進(jìn)行檢測分析，見表3表3橙皮苷的含量藥物組別橙皮苷含量藿香正氣片 0.3678mg/片藿香正氣口腔崩解片 0.3712mg/片五.制劑崩解時(shí)限測定為了充分說明本發(fā)明藿香正氣口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表4的設(shè)計(jì)選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)限。
表4不同崩解劑的崩解時(shí)限測定崩解劑崩解時(shí)限實(shí)驗(yàn)號(hào)組成 用量(g∶g)(s)1 甲殼素 - 30.42 赤蘚糖醇∶甲殼素 (3∶7) 17.93低取代羥丙甲基纖維素 - 27.54 赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素 (4∶6) 16.85羧甲基淀粉鈉 - 38.46 赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉 (5∶5) 15.17 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - 40.68 赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 (6∶4) 14.79 不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 - 33.910赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3) 13.5結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在13.5-17.9秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在27.5-40.6秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
六.崩解度實(shí)驗(yàn)取本發(fā)明藿香正氣口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。本發(fā)明口腔崩解片在20秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。
七.溶出度實(shí)驗(yàn)1.儀器與試藥SR-6型全自動(dòng)溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；藿香正氣片(內(nèi)蒙古烏蘭浩特中蒙制藥有限公司)；藿香正氣口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
2.實(shí)驗(yàn)方法按溶出度測定法(《中國藥典》2000版二部附錄XC)中第二法測定。每個(gè)容器盛有100ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。放入本發(fā)明藿香正氣口腔崩解片1片，于20分鐘時(shí)取2ml溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液。用上述檢測分析橙皮苷測定方法測定。結(jié)果見表5。
表5兩種藥物的溶出度比較取樣時(shí)間(min)橙皮苷含量(mg)藥物組別0.5 1 2 4 812 16 20藿香正氣片 0.0423 0.0689 0.0865 0.1198 0..1984 0.2412 0.3056 0.3512藿香正氣口腔崩解0.1892 0.2456 0.3012 0.3478 0.3710 0.3710 0.3710 0.3710片結(jié)論本發(fā)明藿香正氣口腔崩解片的30秒溶出50％，8分鐘時(shí)溶解幾乎完全。
七.藥理實(shí)施例對(duì)熱暴露大鼠的保護(hù)作用研究實(shí)驗(yàn)藥物藿香正氣片(內(nèi)蒙古烏蘭浩特中蒙制藥有限公司)；藿香正氣軟膠囊(天津中新藥業(yè)達(dá)仁堂制藥廠)藿香正氣口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康Wistar大鼠，雌雄不限(經(jīng)相同高熱條件預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)比，雌雄動(dòng)物之生理、病理反應(yīng)，存活時(shí)間、發(fā)生熱休克時(shí)間無顯著差異)，體重200～250g，共80只，分為4組。
實(shí)驗(yàn)方法將4組動(dòng)物動(dòng)物，分別灌胃給予蒸餾水、藿香正氣片、軟膠囊、口腔崩解片相同條件下熱暴露，達(dá)到休克狀態(tài)(動(dòng)物受熱過程中血壓降至9.3kPa為熱休克標(biāo)準(zhǔn))，記錄時(shí)間，繼續(xù)熱暴露，觀察死亡時(shí)間，結(jié)果見表6。
表6相同熱暴露條件大鼠發(fā)生熱休克時(shí)間及休克后存活時(shí)間的比較(min)組別 動(dòng)物數(shù)達(dá)到熱休克時(shí)間 熱休克后存活時(shí)間蒸餾水組 2079.2±3.8 18.3±5.2藿香正氣片2084.3±3.7*24.6±4.6*藿香正氣軟膠囊 2083.2±3.6*25.9±3.8*藿香正氣口腔崩解片2088.1±2.5**28.7±3.6**注**P＜0.01，*P＜0.05結(jié)論通過藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的口腔崩解片具有更好的藥理作用。
八.制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)150克，陳皮150克，厚樸(姜制)150克，白芷250克，茯苓250克，大腹皮250克，生半夏150克，甘草浸膏20克，廣藿香油1.5ml，紫蘇葉油0.8ml；(2)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用3倍、95％的乙醇提取2次，每次8分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位1.6克；(3)取厚樸，用6、60％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位1.5克；(4)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(5)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加10倍水，煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66克；(6)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以20ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶4的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間40分鐘，取出冷卻20小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥36小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物12克；(7)取白芷有效部位為1.6克，厚樸醇提有效部位1.5克，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66克，揮發(fā)油包合物12克與本發(fā)明復(fù)和崩解劑96克，進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素212.9克，制粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂10克，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例2(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)250克，陳皮250克，厚樸(姜制)250克，白芷350克，茯苓350克，大腹皮350克，生半夏250克，甘草浸膏30克，廣藿香油2.5ml，紫蘇葉油1.5ml；(2)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用5倍、95％的乙醇提取4次，每次12分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位4.5克；(3)取厚樸，用8倍、80％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位5克；(4)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；
(5)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加20倍水，煎煮2次，每次5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位151克；(6)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以30ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間80分鐘，取出冷卻24小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥48小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物44克；(7)取白芷有效部位為4.5克，厚樸醇提有效部位5克，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位151克，揮發(fā)油包合物44克與本發(fā)明復(fù)和崩解劑58克，進(jìn)行混合，加入填充劑納米微晶纖維素132.5克，制粒，加入潤滑劑滑石粉5克，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例3(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)200克，陳皮200克，厚樸(姜制)200克，白芷300克，茯苓300克，大腹皮300克；生半夏200克，甘草浸膏25克，廣藿香油2ml，紫蘇葉油1ml；(2)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次9分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位3.6克；(3)取厚樸，用7倍、65％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位4.2克；
(4)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(5)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加12倍水，煎煮2次，每次3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位121克；(6)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以25ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶8的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間40-80分鐘，取出冷卻22小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥36-48小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物35克；(7)取白芷有效部位，厚樸醇提有效部位，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，揮發(fā)油包合物與本發(fā)明復(fù)和崩解劑77克，進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素152.5克，制粒，加入潤滑劑十二烷基硫酸鎂7克，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例4(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)180克，陳皮180克，厚樸(姜制)180克，白芷280克，茯苓280克，大腹皮280克，生半夏180克，甘草浸膏24克，廣藿香油1.8ml，紫蘇葉油1.2ml；(2)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次10分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位2.6克；(3)取厚樸，用7倍、70％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位2.8克；(4)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(5)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加16倍水，煎煮2次，每次4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位88克；(6)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以22ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶5的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間50分鐘，取出冷卻22小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥38小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物24克；(7)取白芷有效部位，厚樸醇提有效部位，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，揮發(fā)油包合物與本發(fā)明復(fù)和崩解劑69克，進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素205.6克，制粒，加入潤滑劑十二烷基硫酸鎂8克，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例5(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)220克，陳皮220克，厚樸(姜制)220克，白芷320克，茯苓320克，大腹皮320克，生半夏220克，甘草浸膏28克，廣藿香油2.2ml，紫蘇葉油1.4ml；(2)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取2次，每次11分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位3.2克；
(3)取厚樸，用6倍、75％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位3.8克；(4)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(5)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加18倍水，煎煮2次，每次4小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位118克；(6)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以28ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶9的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間65分鐘，取出冷卻22小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥44小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物38克；(7)取白芷有效部位，厚樸醇提有效部位，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，揮發(fā)油包合物與本發(fā)明復(fù)和崩解劑79克，進(jìn)行混合，加入填充劑納米微晶纖維素149克，制粒，加入潤滑劑9硬脂酸鎂克，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％70％。
實(shí)施例6(1)本發(fā)明的原料藥為蒼術(shù)200克，陳皮200克，厚樸(姜制)200克，白芷300克，茯苓300克，大腹皮300克；生半夏200克，甘草浸膏25克，廣藿香油2ml，紫蘇葉油1ml；(2)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用4倍、95％的乙醇提取3次，每次10分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位4.1克；(3)取厚樸，用8倍、65％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位4.4克；(4)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(5)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加15倍水，煎煮2次，每次3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位117克；(6)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以25ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶8的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間50分鐘，取出冷卻22小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥40小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物38克；(7)取白芷有效部位，厚樸醇提有效部位，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，揮發(fā)油包合物與本發(fā)明復(fù)和崩解劑84克，進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素144.5克，制粒，加入潤滑劑滑石粉8克，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
權(quán)利要求
1.一種藿香正氣口腔崩解片，其特征在于它是由中藥蒼術(shù)、陳皮、厚樸(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏中提取的有效部位、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油和藥用輔料組成，其制劑組成為白芷有效部位為1.6-4.5重量份，厚樸醇提有效部位1.5-5重量份，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位66-151重量份，揮發(fā)油包合物12-44重量份，本發(fā)明復(fù)合崩解劑58-96重量份，填充劑為132.5-212.9重量份，潤滑劑為5-10重量份；其特征還在于所用的崩解劑為含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藿香正氣口腔崩解片其中的復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藿香正氣口腔崩解片的制備方法，其特征包括以下步驟(1)本發(fā)明的原料藥配比重量份為蒼術(shù)150-250，陳皮150-250，厚樸(姜制)150-250，白芷250-350，茯苓250-350，大腹皮250-350，生半夏150-250，甘草浸膏20-30，廣藿香油1.5-2.5ml，紫蘇葉油0.8-1.5ml；(2)本發(fā)明的原料藥配比重量份為蒼術(shù)200，陳皮200，厚樸(姜制)200，白芷300，茯苓300，大腹皮300，生半夏200，甘草浸膏25，廣藿香油2ml，紫蘇葉油1ml；(3)取白芷，粉碎，放入超聲提取罐中，用3-5倍、95％的乙醇提取2-4次，每次8-12分鐘，濾過，合并提取液，回收乙醇至盡，真空濃縮，低溫干燥，得到白芷有效部位；(4)取厚樸，用6-8倍、60％-80％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，濾過，提取殘?jiān)鼈溆?，合并提取液，回收乙醇至盡，濃縮，干燥，得到厚樸醇提有效部位；(5)取陳皮，提取揮發(fā)油，備用，藥渣備用；(6)取陳皮、厚樸藥渣與蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏加10-20倍水，煎煮2次，每次2-5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與甘草浸膏合并，真空濃縮，干燥，得到陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位；(7)取陳皮揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油、紫蘇葉揮發(fā)油，稱取2-羥丙基-β-環(huán)糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加熱溶解，冷至室溫，按揮發(fā)油2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶4-10的比例(v/g)加入上述揮發(fā)油，攪拌時(shí)間40-80分鐘，取出冷卻20-24小時(shí)，離心，過濾，濾渣常溫下干燥36-48小時(shí)，得到揮發(fā)油包合物；(8)取白芷有效部位，厚樸醇提有效部位，陳皮、厚樸、蒼術(shù)、茯苓、大腹皮、生半夏有效部位，揮發(fā)油包與復(fù)方崩解劑進(jìn)行混合，加入填充劑，制粒，加入潤滑劑，壓片，得到藿香正氣口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的崩解片，其中填充劑為為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的崩解片，其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藿香正氣口腔崩解片及其制備方法，其特征在于它是由中藥蒼術(shù)、陳皮、厚樸(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏中提取的有效部位、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油和藥用輔料組成；其特征還在于采用了含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑，采用赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例進(jìn)行組合成為復(fù)合崩解劑，赤蘚糖醇具有矯味劑的作用，減少了本發(fā)明制劑的藥用輔料的用量；藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藿香正氣口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、藥理作用更好的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1593635SQ20041004985
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍