專利名稱：鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球及制備方法。具體的說是將鎮(zhèn)痛藥物包埋在高分子微球中，制成鎮(zhèn)痛藥高分子微球，將其植入硬膜外腔或手術(shù)切口處，鎮(zhèn)痛藥物緩慢釋放，從而達(dá)到長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛的作用。可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及各種疼痛的治療。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代鎮(zhèn)痛技術(shù)的迅速發(fā)展，病人自控鎮(zhèn)痛—PCA技術(shù)的問世是疼痛治療方法學(xué)上的一個(gè)里程碑，自控鎮(zhèn)痛(PCA)包括靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)和硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PCEA)。雖然叫做自控鎮(zhèn)痛，但仍存在一些弊端，如儀器穩(wěn)定性欠佳、使用費(fèi)用較高以及易感染、活動(dòng)不便等問題，而且需要有專門的人員來處理這些問題，造成人力和物力的浪費(fèi)。因此，有待于開發(fā)更經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的方法來解決這個(gè)問題。
癌性鎮(zhèn)痛目前主要采用世界衛(wèi)生組織推薦的三階梯療法。隨著病程延長(zhǎng)，一部分口服鴉片類鎮(zhèn)痛藥的病人會(huì)出現(xiàn)耐受、成癮現(xiàn)象，其付作用如頭昏、呼吸抑制、體位性低血壓、便秘、尿潴留等也嚴(yán)重困擾著癌痛患者。由于癌痛病人需長(zhǎng)期服藥，另外其他一些頑固性疼痛患者也需要服用鴉片類鎮(zhèn)痛藥物，全世界鴉片類鎮(zhèn)痛藥每年的消耗量是驚人的。因此，對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的耐受、成癮、付作用及巨大消耗是慢性頑固性疼痛藥物治療的難點(diǎn)。
鑒于上述問題的考慮，我們發(fā)明了鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球，采用乳化交聯(lián)法、熱固化法及溶劑揮發(fā)法，將不同鎮(zhèn)痛藥物如羅哌卡因、嗎啡、曲馬多、可樂定、高烏甲素、氯胺酮、新斯的明等，包埋在明膠、白蛋白及聚乳酸中，制成鎮(zhèn)痛藥高分子微球。將其植入硬膜外腔或置于手術(shù)切口皮下，隨著高分子微球的降解，鎮(zhèn)痛藥物緩慢釋放，從而達(dá)到長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛作用，可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及各種疼痛的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，它是由高分子骨架材料、鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)乳化交聯(lián)法、熱凝固法及溶劑揮發(fā)法結(jié)合而成，其特征是它是由以下原料組成的藥物微球高分子骨架材料 鎮(zhèn)痛藥物明膠局麻藥如羅哌卡因、利多卡因等或白蛋白或阿片類藥物如嗎啡、蘇芬太尼等或聚乳酸或高烏甲素或氯胺酮或曲馬多或新斯的明或可樂定其特征在于所述的高分子骨架材料為明膠或白蛋白或聚乳酸。
其特征還在于所述鎮(zhèn)痛藥物為局麻藥如羅哌卡因、利多卡因等；或阿片類藥物如嗎啡、蘇芬太尼等；或高烏甲素；或氯胺酮；或曲馬多；或新斯的明；或可樂定。
其特征還在于所述高分子微球包埋的藥物為一種或幾種上述鎮(zhèn)痛藥。
鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球的制備方法，其特征在于1鎮(zhèn)痛藥物明膠微球采用乳化交聯(lián)法。
2鎮(zhèn)痛藥物白蛋白微球采用熱固化法。
3鎮(zhèn)痛藥物聚乳酸微球采用溶劑揮發(fā)法。
4乳化交聯(lián)法將明膠液與鎮(zhèn)痛藥物充分混合，混合液徐徐滴入不斷攪拌的分散劑中(含1-5％表面活性劑)，分散均勻后，溫度降至4℃以下，繼續(xù)攪拌，加入固化交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌，有機(jī)溶劑進(jìn)行脫水、清洗，干燥。
5熱固化法取人血白蛋白與鎮(zhèn)痛藥物充分混合，加入精制棉籽油中，超聲勻化處理；另取一定量精制棉籽油加熱致100℃以上，再加上述混勻的蛋白-藥物油液，持續(xù)攪拌，冷卻致室溫，用乙醚洗滌3-4次后離心，棄除上清液(乙醚)，其沉淀物置暗處揮發(fā)乙醚，干燥。
6溶劑揮發(fā)法將一定量鎮(zhèn)痛藥物超聲混懸于聚乳酸(PLA)有機(jī)相中，分散制成初乳，然后將該乳液在一定攪拌速度下緩慢加至少量鎮(zhèn)痛藥飽和的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，室溫下分散乳化一定時(shí)間，再緩慢注入鎮(zhèn)痛藥飽和的PVA溶液即外水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)相揮發(fā)完全，過濾，一定量去離子水洗滌，抽干，真空干燥既得鎮(zhèn)痛藥物聚乳酸微球。
本發(fā)明制作的緩釋高分子微球，平均直徑在10-120uM之間，藥物含量0.1-20％。將鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球植入硬膜外腔或手術(shù)切口處，高分子微球逐漸降解，鎮(zhèn)痛藥物緩慢釋放，從而達(dá)到長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛作用，可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及各種頑固性疼痛的治療。本發(fā)明與現(xiàn)有鎮(zhèn)痛技術(shù)相比，具有以下優(yōu)勢(shì)1)經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，造價(jià)低。2)臨床操作簡(jiǎn)單，不需要特殊儀器，易廣泛開展。3)操作帶來的創(chuàng)傷小，適合年老體弱及不宜行其他鎮(zhèn)痛療法患者應(yīng)用。4)鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)，只注射一次即可達(dá)長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)痛。5)無并發(fā)癥。因此是一種安全、有效的鎮(zhèn)痛藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、乳化交聯(lián)法將250mg明膠在55℃溶于去離子水中，與20mg嗎啡進(jìn)行超聲混合，取20ml液體石蠟(含3％表面活性劑)，將混合液用微量泵以100ml/h滴入不斷攪拌的液體石蠟中，攪拌速度為1800rpm，溫度為60℃，分散10min后，改為冰浴，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，加入0.2ml甲醛，再攪拌1小時(shí)，加入20ml異丙醇，攪拌10min，2000rpm離心，棄上清液，再20ml異丙醇，攪拌10min，2000rpm離心，棄上清液，然后用10ml乙醚和丙酮清洗4次，真空干燥，篩分稱重，分裝壓蓋，60Co照射滅菌，即得直徑約為5uM的本發(fā)明的嗎啡明膠微球。
實(shí)施例2、熱固化法取人血白蛋白200mg與30mg羅哌卡因濕法充分混合，加入30ml精制棉籽油中，超聲勻化處理；另取100mg精制棉籽油加熱致115℃，再加上述混勻的蛋白-藥物油液，1800rpm持續(xù)攪拌10min，冷卻致室溫，用乙醚洗滌3-4次后離心，棄除上清液(乙醚)，其沉淀物置暗處揮發(fā)乙醚，干燥，篩分稱重，分裝壓蓋，60Co照射滅菌，即得直徑約為6.5uM的本發(fā)明的羅哌卡因白蛋白微球。
實(shí)施例3、溶劑揮發(fā)法將250ug蘇芬太尼與200mg聚乳酸(PLA)超聲混懸于CH2CL2中，分散制成初乳，然后將該乳液在1500rpm攪拌速度下緩慢加至1ml蘇芬太尼飽和的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，室溫下分散乳化3min，再緩慢注入30ml蘇芬太尼飽和的PVA溶液中，繼續(xù)攪拌使CH2CL2揮發(fā)完全，過濾，一定量去離子水洗滌，抽干，真空干燥，篩分稱重，分裝壓蓋，60Co照射滅菌既得直徑約為56uM的本發(fā)明的蘇芬太尼聚乳酸微球。
將上述實(shí)施例1制成的嗎啡明膠微球植入家兔硬膜外腔，采用CO2激光刺激足底，結(jié)果表明，可明顯提高疼痛閾值，鎮(zhèn)痛效應(yīng)維持72h以上。注藥后，喂養(yǎng)動(dòng)物一個(gè)月，未見異常變化。因此，本發(fā)明的鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球是一種安全有效的長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛藥物，可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及各種頑固性疼痛的治療。
權(quán)利要求
1一種鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球。它是由高分子骨架材料、鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)乳化交聯(lián)法、熱凝固法及溶劑揮發(fā)法結(jié)合而成，其特征是它是由以下原料組成的藥物微球高分子骨架材料鎮(zhèn)痛藥物明膠 局麻藥如羅哌卡因、利多卡因等或白蛋白 或阿片類藥物如嗎啡、蘇芬太尼等或聚乳酸 或高烏甲素或氯胺酮或曲馬多或新斯的明或可樂定
2根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球，其特征還在于所述的高分子骨架材料為明膠或白蛋白或聚乳酸。
3根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球，其特征還在于所包埋的鎮(zhèn)痛藥物為局麻藥如羅哌卡因、利多卡因等；或阿片類藥物如嗎啡、蘇芬太尼等；或高烏甲素；或氯胺酮；或曲馬多；或新斯的明；或可樂定。
4根據(jù)權(quán)利要求1所述鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球，其特征還在于所包含的藥物為一種或幾種上述鎮(zhèn)痛藥。
5鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球的制備方法，其特征在于乳化交聯(lián)法、熱固化法和溶劑揮發(fā)法。1)乳化交聯(lián)法包括以下步驟將明膠液與鎮(zhèn)痛藥物充分混合，混合液徐徐滴入不斷攪拌的分散劑中(含1-5％表面活性劑)，分散均勻后，溫度降至4℃以下，繼續(xù)攪拌，加入固化交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌，有機(jī)溶劑進(jìn)行脫水、清洗，干燥。2)熱固化法包括以下步驟取人血白蛋白與鎮(zhèn)痛藥物充分混合，加入精制棉籽油中，超聲勻化處理；另取一定量精制棉籽油加熱致100℃以上，再加上述混勻的蛋白-藥物油液，持續(xù)攪拌，冷卻致室溫，用乙醚洗滌3-4次后離心，棄除上清液(乙醚)，其沉淀物置暗處揮發(fā)乙醚，干燥。3)溶劑揮發(fā)法包括以下步驟將一定量鎮(zhèn)痛藥物超聲混懸于聚乳酸(PLA)有機(jī)相中，分散制成初乳，然后將該乳液在一定攪拌速度下緩慢加至少量鎮(zhèn)痛藥飽和的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，室溫下分散乳化一定時(shí)間，再緩慢注入鎮(zhèn)痛藥飽和的PVA溶液即外水相中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)相揮發(fā)完全，過濾，一定量去離子水洗滌，抽干，真空干燥既得鎮(zhèn)痛藥物聚乳酸微球。
6根據(jù)權(quán)利要求5，鎮(zhèn)痛藥物明膠微球采用乳化交聯(lián)法；鎮(zhèn)痛藥物白蛋白微球采用熱固化法；鎮(zhèn)痛藥物聚乳酸微球采用溶劑揮發(fā)法。
7根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物高分子微球作為鎮(zhèn)痛用。
8根據(jù)權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛藥物高分子微球用于植入硬膜外腔和皮下。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛藥物緩釋高分子微球及其制備方法，它是由高分子材料和鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)乳化交聯(lián)法、熱凝固法及溶劑揮發(fā)法結(jié)合而成。將藥物微球植入硬膜外腔或手術(shù)切口皮下，隨著高分子微球的降解，鎮(zhèn)痛藥物緩慢釋放，從而達(dá)到長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛作用，可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及各種疼痛的治療。它經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，造價(jià)低；臨床操作簡(jiǎn)單，不需要特殊儀器，易廣泛開展；臨床操作帶來的創(chuàng)傷小，適合年老體弱及不宜行其他鎮(zhèn)痛療法患者應(yīng)用；鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)。是一種安全、長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛劑。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1679515SQ200410030690
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2004年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月6日
發(fā)明者孫永海 申請(qǐng)人:孫永海