專利名稱：含有甲巰咪唑的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有甲巰咪唑的制劑及其制備方法，特別是用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)的化學(xué)藥制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甲狀腺功能亢進(jìn)癥簡(jiǎn)稱“甲亢”，是由于甲狀腺功能增高，分泌過(guò)多的甲狀腺素，引起氧化過(guò)程加快，代謝率增高的一組常見內(nèi)分泌疾病。臨床上以彌漫性甲狀腺腫大伴甲狀腺功能亢進(jìn)和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大伴甲狀腺功能亢進(jìn)為多見，約占甲亢病人的90％左右。其主要表現(xiàn)為神經(jīng)興奮性增高，呈高代謝狀態(tài)。甲狀腺?gòu)浡阅[大主要癥狀怕熱、多汗、低熱、疲乏無(wú)力、體重減輕，常伴有眼球突出，本病多見于女性，男女之比約為1∶4-6，以20～40歲的中青年為多見。甲巰咪唑片具有抑制甲狀腺激素合成的作用。是咪唑類抗甲狀腺藥物的代表藥物。用于各種類型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，包括Graves病(伴自身免疫功能紊亂、甲狀腺?gòu)浡阅[大、可有突眼)，甲狀腺腺瘤，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺癌所引起者。但普通片半衰期較短(約3小時(shí))服用量大，服用次數(shù)多，患者服用不方便，而且血藥濃度不平穩(wěn)，長(zhǎng)期使用存在安全問(wèn)題?，F(xiàn)有技術(shù)中將甲巰咪唑制備成片劑，它存在的問(wèn)題是口感不好，患者難于接受；對(duì)于胃黏膜有刺激；易被胃酸破壞，影響有效成分的吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種含有甲巰咪唑的制劑及其制備方法，這種方法獲得的藥品是一種甲巰咪唑制劑，由于它的制作工藝比較獨(dú)特，用水不溶性高分子材料乙基纖維素對(duì)藥物進(jìn)行包裹，以高分子材料羥丙基甲基纖維素(K100M)為骨架，再以硬脂酸鎂內(nèi)外加法結(jié)合，使得易溶于水的甲巰咪唑從一天3次變成每天只須早晚各服1片即可維持平穩(wěn)的血藥濃度，服用方便、口感好且比普通片劑的生物利用度還高，還能減少藥物的毒副作用，對(duì)于胃黏膜沒(méi)有刺激；不易被胃酸破壞，是更理想的抗甲狀腺藥物用藥。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的含有甲巰咪唑的制劑，由甲巰咪唑和輔料組配制備成緩釋片、滴丸、膠囊、緩釋膠囊、顆粒、噴霧制劑。甲巰咪唑緩釋片由下述材料制作而成，每千片按重量配比為甲巰咪唑5-30克、乙基纖維素5-30克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20-70克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克、硬脂酸鎂10-30克、碳酸鈣5-35克。緩釋片的每千片配方及比例為甲巰咪唑10克、乙基纖維素10克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖20克、硬脂酸鎂20克、碳酸鈣30克。甲巰咪唑緩釋片的制備方法按照給定的比例，將甲巰咪唑、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(K100M)、硬脂酸鎂、碳酸鈣分別粉碎過(guò)100目篩備用，①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液作為包衣液備用，②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂、部分碳酸鈣混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖等混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后壓片。滴丸由下述材料制作而成，按重量配比甲巰咪唑5-30克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克；基質(zhì)包括硬脂酸或PEG6000或PEG4000之一種，按藥粉∶基質(zhì)＝1∶1-2制成。滴丸的制作如下甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克粉碎過(guò)100目篩選混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)＝1∶1-2，將以下基質(zhì)硬脂酸或PEG6000或PEG4000熔融后，加入藥物混合均勻，60-70℃保溫，以40-70滴/分加入液體石蠟或甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸取冷卻液，制成滴丸。膠囊是將甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均勻，加入10-60克β-環(huán)糊精，填充膠囊制成的。顆粒是將甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克，用40-90％濃度的乙醇制成軟材，用20目篩制成顆粒，60-80℃烘干，整粒，制得。噴霧劑是將甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均勻待用，加10-30％吐溫-80乙醇溶液10-100ml，加1，2-丙二醇50-300ml，混勻，乙醇定容至40--1000ml，按10-100ml(規(guī)格)分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷1-10克，制成。緩釋膠囊是將甲巰咪唑10克、乙基纖維素10克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖10克、硬脂酸鎂20克、碳酸鈣30克分別粉碎過(guò)100目篩備用，①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液備用，②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后，分裝入膠囊，制成。
由于甲巰咪唑溶于水，所以考慮制成不溶性骨架片，采用乙基纖維素作為阻滯劑，以乳糖為致孔劑，調(diào)節(jié)釋藥速率。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本藥物具有抑制甲狀腺激素合成的作用。是咪唑類抗甲狀腺藥物的代表藥物。用于各種類型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，包括Graves病(伴自身免疫功能紊亂、甲狀腺?gòu)浡阅[大、可有突眼)，甲狀腺腺瘤，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺癌所引起者。本品口服后由胃腸道迅吸收，吸收率約為70％-80％，廣泛分布于全身，但濃集于甲狀腺，在血液中不和蛋白質(zhì)結(jié)合，T1/2約為3小時(shí)。甲巰咪唑及代謝物75％-80％經(jīng)尿排泄。易通過(guò)胎盤并能經(jīng)乳汁分泌。普通片劑每片含甲巰咪唑5mg，而成人開始用量為每天30mg，可按病情輕重調(diào)節(jié)為15-40mg，一日最大用量60mg，分次口服；病情控制后，逐漸減量，每目維持量按病情需要介于5-15mg，療程一般為12-18個(gè)月?；谄胀ㄆ瑒┟刻烀看畏昧看蟮奶攸c(diǎn)，制成緩釋片后可以減少服藥次數(shù)及用量，服用方法口服，一次1片，一日1次。
本發(fā)明制劑可加入輔料制成滴丸、膠囊劑，緩釋膠囊劑，噴霧劑，顆粒劑等臨床可接受的劑型；所述輔料包括崩解劑，矯味劑，著色劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，基質(zhì)等。
與現(xiàn)有技術(shù)相比由于使用滴丸技術(shù)增加了藥物的穩(wěn)定性，生物利用度高，副作用少，藥效發(fā)揮迅速。使用膠囊技術(shù)可掩蓋藥物本身苦味，減少藥物的刺激性，增加了藥物的穩(wěn)定性，在胃腸道中分散快，吸收好，生物利用度高，特別適合于甲亢危象治療。使用了緩釋技術(shù)，本藥品具有用藥血藥濃度平穩(wěn)，副作用少，維持時(shí)間長(zhǎng)，減少服藥的次數(shù)。
實(shí)驗(yàn)例1甲巰咪唑緩釋片最佳處方正交設(shè)計(jì)表1 正交設(shè)計(jì)因素水平表

表2 甲巰咪唑緩釋片正交實(shí)驗(yàn)表

從上表可知，關(guān)鍵因素是形成骨架的羥丙基甲基纖維素(K100M)的用量。從2、6、12小時(shí)的釋放度數(shù)據(jù)可知，最佳方案應(yīng)為A1B2C2D2，即羥丙基甲基纖維素的用量為20克，水溶性淀粉的用量為20克，乙基纖維素的濃度為20％時(shí)，體外釋放度最為理想。
實(shí)驗(yàn)例1甲巰咪唑緩釋片動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通過(guò)建立測(cè)定狗血漿中甲巰咪唑濃度的HPLC法，以甲巰咪唑普通片為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，用面積法估算甲巰咪唑緩釋片的相對(duì)生物利用度為113.2％，緩釋片的生物利用度高于普通片，給狗10mg甲巰咪唑緩釋片后，估算的末端半衰期為9.20±1.51小時(shí)，峰時(shí)間和峰濃度分別為4.9±1.8小時(shí)和121.37±27.66ng/ml；，MRT為11.72±2.13小時(shí)，AUC為1251.3±294.1ng.h/ml。給狗10mg甲巰咪唑普通片后，估算的末端半衰期為3.10±1.09小時(shí)，峰時(shí)間和峰濃度分別為1.7±0.3小時(shí)和261.31±11.23ng/ml；，MRT為5.42±0.67小時(shí)，AUC為987.32±265.6ng.h/ml。經(jīng)t檢驗(yàn)分析顯示緩釋片t1/2、MRT顯著大于普通片(P＜0.05)，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)(P＜0.1)，峰濃度顯著低于普通片(P＜0.01)，兩制劑AUC無(wú)顯著差異(P＞0.2)。說(shuō)明緩釋片具有緩釋效果，但吸收程度無(wú)顯著性差異。
實(shí)驗(yàn)例2甲巰咪唑膠囊臨床試驗(yàn)甲組40例，每日服甲巰咪唑膠囊1粒；乙組20例每日用他巴唑普通2片。療程4～8周，甲組臨床癥狀全部緩解，心率＜90次/分，血清T3、T4降至正常，乙組全部緩解。兩組治療后的血清T3、T4和抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微?？贵w均較治療前明顯下降，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均有顯著性差異(P＜0.05～0.01＝。
實(shí)驗(yàn)例3甲巰咪唑滴丸、甲巰咪唑顆粒及甲巰咪唑噴霧劑對(duì)大鼠T3，T4及TSH值的影響取大鼠隨機(jī)分為四組，①甲巰咪唑滴丸組10mg·kg-1，25只；②甲巰咪唑顆粒組20mg·kg-1，25只；③甲巰咪唑噴霧劑20mg·kg-1，25只；④甲巰咪唑普通片2.7mg·kg-1口服給藥組，
⑤空白對(duì)照組，連續(xù)給藥物7周，股A取血5ml，分離血清，測(cè)定大鼠T3，T4及TSH值。結(jié)果見下表

注與對(duì)照組比較 **P＜0.01 *＜0.05結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，甲巰咪唑滴丸、甲巰咪唑顆粒及甲巰咪唑噴霧劑，對(duì)大鼠血清T3，T4及TSH有顯著抑制作用，P＜0.05。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1是將甲巰咪唑10克、乙基纖維素10克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖20克、硬脂酸鎂20克、碳酸鈣30克分別粉碎過(guò)100目篩備用。①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液備用。②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維(K100M)素按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂，部分碳酸鈣混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后壓制成規(guī)格為10mg的緩釋片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例2是將甲巰咪唑5克、乙基纖維素5克、羥丙基甲基纖維素(K100M)40克、水溶性淀粉10克、乳糖10克、硬脂酸鎂10克、碳酸鈣5克分別粉碎過(guò)100目篩備用。①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液備用。②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂.部分碳酸鈣混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后壓制成規(guī)格為5mg的片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3是將甲巰咪唑30克、乙基纖維素40克、羥丙基甲基纖維素(K100M)70克、水溶性淀粉30克、乳糖30克、硬脂酸鎂30克、碳酸鈣20克分別粉碎過(guò)100目篩備用。①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液備用。②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬酯酸鎂.部分碳酸鈣混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后壓制成規(guī)格為30mg的片劑。
實(shí)例4甲巰咪唑滴丸將甲巰咪唑10g、水溶性淀粉5g、乳糖5g碎過(guò)100目篩混合均勻待用，按藥粉∶基質(zhì)1∶2將基質(zhì)硬脂酸熔融后，加入藥物混合均勻，70℃保溫，以60滴/分鐘加入液體石蠟，收集滴丸，用濾紙吸除冷卻液，得滴丸，每10丸重25mg，日服10丸。
實(shí)例5甲巰咪唑膠囊按處方量將甲巰咪唑10g、水溶性淀粉10g、乳糖20g粉碎過(guò)100目篩，濾過(guò)，混合均勻；加入20g的β-環(huán)糊精，制成膠囊300粒，每次1粒，日服1次。
實(shí)例6甲巰咪唑顆粒按處方量將甲巰咪唑10g，用β-糊精20g包裹后，再加水溶性淀粉10g、乳糖20g混合均勻，用濃度90％的乙醇制軟材，制成顆粒，每次180mg，日服1次。
實(shí)例7甲巰咪唑噴霧劑制作方法如下將甲巰咪唑10克，水溶性淀粉20克，乳糖20克混合均勻待用，加10％吐溫-80乙醇溶液100ml，加1，2-丙二醇100ml，混勻，乙醇定容至1000ml，50ml/瓶分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷5克，制成噴霧劑，日用8-10ml。
實(shí)例8甲巰咪唑緩釋膠囊將甲巰咪唑10克、乙基纖維素10克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖10克、硬脂酸鎂20克、碳酸鈣30克分別粉碎過(guò)100目篩備用。①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液備用。②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后，分裝入膠囊，即得，用法用量口服，每日2次，每次1粒。
權(quán)利要求
1.一種含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于它由甲巰咪唑和輔料組配制備成緩釋片、滴丸、膠囊、緩釋膠囊、顆粒、噴霧制劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于甲巰咪唑緩釋片由下述材料制作而成，每千片按重量配比為甲巰咪唑5-30克、乙基纖維素5-30克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20-70克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克、硬脂酸鎂10-30克、碳酸鈣5-35克。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于緩釋片的每千片配方及比例為甲巰咪唑10克、乙基纖維素10克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖20克、硬脂酸鎂20克、碳酸鈣30克。
4.如權(quán)利要求2或3所述的含有甲巰咪唑的制劑的制備方法，其特征在于按照給定的比例，將甲巰咪唑、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(K100M)、硬脂酸鎂、碳酸鈣分別粉碎過(guò)100目篩備用，①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液作為包衣液備用，②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂、部分碳酸鈣混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖等混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后壓片。
5.按照權(quán)利要求1所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于滴丸由下述材料制作而成，按重量配比甲巰咪唑5-30克、水溶性淀粉10-30克、乳糖10-30克；基質(zhì)包括硬脂酸或PEG6000或PEG4000之一種，按藥粉∶基質(zhì)＝1∶1-2制成。
6.如權(quán)利要求書5所述的含有甲巰咪唑的制劑的制備方法，其特征在于滴丸的制作如下甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克粉碎過(guò)100目篩選混合均勻待用；按藥粉∶基質(zhì)＝1∶1-2，將以下基質(zhì)硬脂酸或PEG6000或PEG4000熔融后，加入藥物混合均勻，60--70℃保溫，以40-70滴/分加入液體石蠟或甲基硅油中，收集滴丸，用濾紙吸取冷卻液，制成滴丸。
7.按照權(quán)利要求1所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于膠囊是將甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均勻，加入10-60克β-環(huán)糊精，填充膠囊制成的。
8.按照權(quán)利要求1所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于顆粒是將甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克，用40-90％濃度的乙醇制成軟材，用20目篩制成顆粒，60-80℃烘干，整粒，制得。
9.按照權(quán)利要求1所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于噴霧劑是將甲巰咪唑5-30克，水溶性淀粉10-30克，乳糖10-30克混合均勻待用，加10-30％吐溫-80乙醇溶液10-100ml，加1，2-丙二醇50-300ml，混勻，乙醇定容至40--1000ml，按10-100ml(規(guī)格)分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶?jī)?nèi)壓入二氯二氟甲烷1-10克，制成。
10.按照權(quán)利要求1所述的含有甲巰咪唑的制劑，其特征在于緩釋膠囊是將甲巰咪唑10克、乙基纖維素10克、羥丙基甲基纖維素(K100M)20克、水溶性淀粉20克、乳糖10克、硬脂酸鎂20克、碳酸鈣30克分別粉碎過(guò)100目篩備用，①將乙基纖維素用乙醇配成20％的溶液備用，②將甲巰咪唑與羥丙基甲基纖維素(K100M)按等量遞增法混合均勻，用適量的包衣液將之包裹后，再與硬脂酸鎂混合均勻后用余下的包衣液進(jìn)行包裹，最后與碳酸鈣、水溶性淀粉、乳糖混合均勻，20目篩制粒、烘干、18目篩整粒，再外加2％硬脂酸鎂混合均勻后，分裝入膠囊，制成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療甲狀腺功能亢進(jìn)的抗甲狀腺藥物甲巰咪唑緩釋片及其制備工藝。其采用現(xiàn)代獨(dú)特的緩釋技術(shù)，利用高分子材料對(duì)藥物進(jìn)行包裹，以減緩藥物的釋藥速率，維持平穩(wěn)的血藥濃度。本品服用方便、安全有效，是目前治療甲狀腺功能亢進(jìn)的一線用藥，本發(fā)明提供的制備方法工藝簡(jiǎn)便、容易實(shí)施，生產(chǎn)成本低廉，產(chǎn)品能為廣大的患者所接受。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1562004SQ20041002220
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者丁林洪 申請(qǐng)人:貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司