專利名稱：非洛地平控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用配制品，具體地說是一種非洛地平控釋制劑。
背景技術(shù)：
非洛地平(felodipine，fel)是一種雙氫吡啶類鈣拮抗劑，具有高度的血管選擇性，有顯著降低血壓及總外周助力的作用。健康志愿者po Fel 10mg，qd，4h達(dá)藥峰濃度(Cmax)6.2nmoIL-1～7.3nmoIL-1；生物利用度為15％～25％；血漿蛋白結(jié)合率99％；體內(nèi)藥動學(xué)屬三室模型，開始為一迅速分布期，t1/2為6min；分布容積為0.6Lkg-1；重新分布時(shí)t1/2為1.5h；終末分布容積為10Lkg-1，這三期的分布難以分開，整個(gè)分布吸收達(dá)12h以上。其治療血漿濃度范圍為5nmoIL-1～20nmoIL-1非洛地平存在首過代謝，相應(yīng)的代謝產(chǎn)物為吡啶類衍生物，進(jìn)一步代謝形成至少有10種代謝產(chǎn)物，全部代謝產(chǎn)物無藥理活性。排泄半衰期為11h～17h，80％的藥物從血液經(jīng)肝臟排出。食物不影響藥物動力學(xué)性質(zhì)。年齡可影響服用Fel后的藥動學(xué)，隨著年齡的增長，血液清除率逐漸下降(由平均73Lh-1下降至40Lh-1)。肝硬化者服用本品后，Cmax，生物利用度增加，分布容積、血漿清除及蛋白結(jié)合率均降低。
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單純的高血壓固然對臟器造成損傷，但血壓波動對臟器造成的損傷危害尤其嚴(yán)重。目前，臨床上常用的非洛地平制劑為普通片劑或緩釋片，普通片劑需要一天服用2-3次，這種制劑雖然能夠達(dá)到降血壓目的，但由于血藥濃度T/P比值較高，血壓波動較大。經(jīng)科學(xué)研究證實(shí)，單純的高血壓固然可對臟器造成損傷，但血壓波動對臟器造成損傷危害更為嚴(yán)重。為避免非洛地平普通片劑服藥次數(shù)多、血壓波動大的缺點(diǎn)，人們開發(fā)研制出了非洛地平緩釋片。但是，緩釋片雖然減小了服用次數(shù)，但血藥濃度波動仍未能控制在理想的范圍之內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種可以恒定速率釋放且血藥濃度平緩穩(wěn)定的非洛地平制劑。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
將非洛地平制成控釋制劑，其有芯體和薄膜，芯體內(nèi)含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的的滲透壓調(diào)節(jié)劑、促滲劑、粘合劑；薄膜由半透膜材料和致孔劑制成。
滲透劑可選用蔗糖、山梨醇、甘露醇；硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀。
促滲劑可選用聚乙烯吡咯烷硐、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸、酒石酸、吐溫80。
粘合劑可選用聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液；半透明材料可選用在胃腸道中不溶解的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素、聚乙二酸、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯酸、乙烯基乙酸酯和乙烯一丙烯聚合物等。
致孔劑可選用鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸丁甲酯、檸檬酸三乙酯、甘油三酯、聚乙二酸1000、聚乙二酸-1500、聚乙二酸4000、聚乙二酸6000，聚乙二醇10000、聚乙醇12000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、乙二酸酯、酒石酸酯等。
本發(fā)明的非洛地平控釋制劑可以制成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑。
本發(fā)明的非洛地平控釋制劑的有效治療量為成人每日2.5--10mg/每日，一日一次。
本發(fā)明非洛地平控釋制劑優(yōu)選劑型為單室泵型片劑；滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選無機(jī)鹽、低分子糖。
本發(fā)明非洛地平控釋制劑，更優(yōu)選的無機(jī)鹽為氯化鈉，低分子糖為蔗糖，促滲劑為羥丙基纖維素，粘合劑為聚維硐，半透膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為聚乙二醇；各原料的用量優(yōu)選重量配比為非洛地平2.5～50份；氯化鈉 5～300份；蔗糖5～300份；甘露醇 5～300份；羥丙甲基纖維素 1～200份；聚維酮 0.2～50份；硬酯酸鎂0.1～25份；
醋酸纖維素 0.1～50份；聚乙二醇0.1～50份。
單室泵型片劑的制備方法是將非洛地平充分粉碎，過篩(100～200目)，將其它輔料粉碎過100目篩，按處方稱量，用普通濕法制粒工藝制粒，50～70℃干燥，整粒后，壓制片芯。
將上述制得的片芯包衣液包衣，增重至一定重量后，用激光在片劑一側(cè)打一適宜大小的孔，即得。
本發(fā)明制備的非洛地平控釋制劑，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而滲透促進(jìn)劑使膜內(nèi)溶液為高滲溶液，膜內(nèi)外存在的滲透壓差使水分進(jìn)入膜內(nèi)，從而使藥物溶液從小孔泵出，釋藥速度不受胃腸道pH值的影響及個(gè)體差異的影響，藥物釋放符合零級釋放過程，血藥濃度平穩(wěn)，消除了峰谷現(xiàn)象，從而可有效避免藥源性血壓波動所造成的機(jī)體臟器損害。
本發(fā)明制備的非洛地平控釋制劑，一日僅需服藥一次，明顯減少了非洛地平的給藥次數(shù)，提高了病人的依從性。與目前普通片劑相比，體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，藥物持續(xù)釋放，藥效可達(dá)24小時(shí)，從而保證了患者服藥期間體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)而有效，從根本上提高了藥物的安全性和有效性。
本發(fā)明的有益效果從非洛地平控釋片劑與緩釋片劑的家兔體內(nèi)吸收試驗(yàn)中以及實(shí)施例中非洛地平控釋制劑的釋放情況列表中得到證實(shí)。


圖1非洛地平控釋片劑與緩釋片劑的家兔血藥濃度時(shí)間曲線圖。
圖中ng/ml為血藥濃度 h為時(shí)間小時(shí) -◆-代表緩釋片-■-代表控釋片實(shí)驗(yàn)中的非洛地平控釋制劑為實(shí)施例1所制片劑，緩釋片為按照常規(guī)方法制備的與實(shí)施例1等同劑量的片劑。
從圖中可以看出本發(fā)明與緩釋片劑相比，可以更有效地控制非洛地平的血藥濃度波動。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
片芯1000片非洛地平5g氯化鈉 80g淀粉15g聚乙二醇10g硬脂酸鎂0.5g5％淀粉糊 適量包衣液(100ml)醋酸纖維素 20g聚乙二醇0.5g蒸餾水 適量該片劑的制備方法如下I、將非洛地平粉碎至200目，過篩，加入淀粉混合均勻；II、將氯化鈉、聚乙二醇、硬脂酸鎂分別粉碎至100目，過篩，與I制得的混合物混合均勻；III、向II制得的混合物中加入5％淀粉糊適量制軟材；IV、50～60℃干燥，整粒、壓片；制成每片含5mg非洛地平。
V、將IV制得的片劑包衣，合格后用激光在片劑的一側(cè)打一10～900μm的小孔。
非洛地平的釋放情況見表1在含有0.5％的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量(方法為中國藥典第一法，釋放度測定法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn))。
表1時(shí)間(小時(shí)) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 13 28 41 56 71 95 99 100
實(shí)施例2片芯1000片非洛地平10g蔗糖80g甘露醇 15g聚乙二醇10g硬脂酸鎂0.5g30％糖漿適量包衣液同實(shí)施例1該片劑的制備方法如下I、將非洛地平粉碎至200目，過篩；II、將蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、硬脂酸鎂分別粉碎至100目，過篩，與I制得的非洛地平混合均勻；III、向II制得的混合物中加入30％糖漿適量制軟材；IV、50～60℃干燥，整粒、壓片，制成每片含10mg非洛地平的片劑。
V、將IV制得的片劑包衣，合格后用激光在片劑的一側(cè)打一10～900μm的小孔。
實(shí)施例2非洛地平的釋放情況見表2在含有0.5％的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量。
方法為中國藥典第一法，釋放度測定法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。
表2時(shí)間(小時(shí)) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 12 27 40 55 72 96 100 100實(shí)施例3片芯1000片非洛地平5g氯化鈉 80g
聚乙二醇 10g羥丙甲基纖維素10g淀粉 15g硬脂酸鎂 0.5g5％淀粉糊 適量包衣液同實(shí)施例1該片劑的制備方法如下I、將非洛地平粉碎至200目，過篩，加入淀粉混合均勻；II、將氯化鈉粉碎至100目，過篩，與I制得的混合物及聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻；III、向II制得的混合物中加入5％淀粉糊適量制軟材；IV、50～60℃干燥，整粒、壓片，制成每片含5mg非洛地平。
V、將IV制得的片劑包衣，合格后用激光在片劑的一側(cè)打一10～900μm的小孔。
實(shí)施例3非洛地平的釋放情況見表3在含有0.5％的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量。
方法為中國藥典第一法，釋放率測定法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。
表3時(shí)間(小時(shí)) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 11 29 40 57 73 97 99 100實(shí)施例4囊芯1000粒非洛地平5g氯化鈉 80g聚乙二醇10g羥丙甲基纖維素 10g
淀粉 15g硬脂酸鎂 0.5g5％淀粉糊 適量包衣液同實(shí)施例1該膠囊的制備方法如下I.將非洛地平粉碎至200目，過篩，加入淀粉混合均勻。
II.將氯化鈉粉碎至100目，過篩，與I制得的混合物及聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻。
III.向II制得的混合物中加入5％淀粉糊適量制軟材。
IV.50～60℃干燥，整粒，裝膠囊，制成每里粒含5mg非洛地平膠囊。
V.將IV制得膠囊的包衣，合格后用激光在膠囊殼上打一10～900μm的小孔。
實(shí)施例4非洛地平的釋放情況見表4在含有0.5％的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量。
方法為中國藥典第一法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。
表4時(shí)間(小時(shí)) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 11 29 40 57 73 97 99 100
權(quán)利要求
1.一種非洛地平控釋制劑，包括有芯體和薄膜，其特征在于芯體內(nèi)含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的的滲透壓調(diào)節(jié)劑、促滲劑、粘合劑；薄膜由半透膜材料和致孔劑制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平控釋制劑，其特征在于所說的緩釋劑為單寶泵型片劑；滲透壓調(diào)節(jié)劑為無機(jī)鹽、低分子糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非洛地平控釋制劑，其特征在于所說的無機(jī)鹽為氯化鈉，低分子糖為蔗糖，促滲劑為羥丙基纖維素；粘合劑為聚維硐，半透膜材料為乙基纖維素；致孔劑為聚乙二醇；各原料的重量配比為非洛地平2.5～50份；氯化鈉 5～300份；蔗糖5～300份；甘露醇 5～300份；羥丙甲基纖維素 1～200份；聚維酮 0.2～50份；硬酯酸鎂0.1～25份；醋酸纖維素 0.1～50份；聚乙二醇0.1～50份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非洛地平控釋制劑，它包括有芯體和薄膜，芯體內(nèi)含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的的滲透壓調(diào)節(jié)劑、促滲劑、粘合劑；薄膜由半透膜材料和致孔劑制成。本發(fā)明制備的非洛地平控釋制劑，一日僅需服藥一次，明顯減少了非洛地平的給藥次數(shù)，提高了病人的依從性。與目前普通片劑相比，體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，藥物持續(xù)釋放，藥效可達(dá)24小時(shí)，從而保證了患者服藥期間體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)而有效，從根本上提高了藥物的安全性和有效性。
文檔編號A61P9/12GK1640400SQ20041001210
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者曹德英, 季俊虬, 杜青, 高美華, 齊曉丹, 王靜 申請人:曹德英