專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶為催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)化為氨基酸殘基，例如蛋白上的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或者組氨酸。這些蛋白激酶的調(diào)節(jié)對控制廣泛的細(xì)胞活動(dòng)包括增殖和遷移是必需的。特異性蛋白激酶參與多種疾病，包括癌癥[Blume-Jensen，P.，Nature，411，355(2001)]Traxler，P.M.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)；Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998)]、再狹窄[Mattsson，E.，Trends Cardiovascular Medicine 5，200(1995)]、動(dòng)脈粥樣硬化[Raines，E.W.，Bioessays，18，271(1996)]、血管形成[Shawver，L.K.，Drug Discovery Today，2，50(1997)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27(1995)]、中風(fēng)[Paul，R.，Nature Medicine 7，222(2001)]和骨質(zhì)疏松癥[Boyce，J.Clin.Invest，90，1622(1992)]。
酪氨酸激酶(TK)為一類蛋白激酶。胞質(zhì)蛋白TKs的主要家族為由至少8個(gè)成員(Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck和Blk)組成的Src家族，它們參與各種信號傳導(dǎo)途徑[(Schwartzberg，P.L.，Oncogene，17，1463(1998))。酪氨酸激酶家族的原型成員為Src，后者參與許多細(xì)胞類型中的增殖和遷移應(yīng)答[Sawyer，T.，Expert Opin.Investig.Drugs，10，1327(2001)]。已顯示在乳腺、結(jié)腸(～90％)、胰腺(＞90％)和肝癌(＞90％)中Src活性升高。大大增加的Src活性也與腫瘤轉(zhuǎn)移(＞90％)和差的預(yù)后有關(guān)。反義Src信使阻抑裸鼠體內(nèi)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長[Staley，C.A.，Cell Growth Differentiation，8，269(1997)]，提示Src抑制劑可減慢腫瘤生長。除了它在細(xì)胞增殖中的作用，Src也作用于應(yīng)激反應(yīng)途徑，包括低氧應(yīng)答。帶有表達(dá)反義Src信使的結(jié)腸癌細(xì)胞的裸鼠研究已經(jīng)減少了血管形成[Ellis，L.M.，J.Biol.Chem.，273，1052(1998)]，其提示Src抑制劑可以抗新血管生成以及抗增殖。
Src干擾與E-鈣粘著蛋白有關(guān)的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用[E.Avezienyte，Nature Cell Bio.，4，632(2002)]。低分子量Src抑制劑防止這種干擾，因而減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[Nam，J.S.，Clinical Cancer Res.，8，2340(2002)]。
Src抑制劑可以防止VEGF介導(dǎo)的例如在中風(fēng)后觀察到的血管通透性增加引起的繼發(fā)性損傷[Eliceiri，B.P.，Mol.Cell.，4，915(1999)，Paul，R.，Nat.Med.7，222(2001)]。
Src也在骨質(zhì)疏松癥中起作用。通常被基因改造為Src產(chǎn)生缺乏的小鼠被發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松，不能重吸收骨[Soriano，P.，Cell，64，693(1991)；Boyce，B.F.，J.Clin.，Invest.，90，1622(1992)]。這一缺損的特征在于缺乏成骨細(xì)胞活性。由于破骨細(xì)胞正常表達(dá)高水平的Src，抑制Src激酶活性可以用于治療骨質(zhì)疏松癥[Missbach，M.，Bone，24，437(1999)]。
NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體的抑制劑可提供慢性神經(jīng)痛的治療[Urban，L.Drug Dev.Res.，54，159(2002)]。通過Src家族激酶(SFKs)調(diào)節(jié)NMDA受體的活性(Yu，X.M.，Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.，96，7697(1999)并且低分子量SFK抑制劑PP2減少NMDA受體NR2亞基的磷酸化[Guo，W.J.Neuro.，22(14)，6208(2002)]。因此，SFK抑制劑在治療神經(jīng)痛上具有效果。
酪氨酸激酶(TKs)分為兩類非跨膜TKs和跨膜生長因子受體TKs(RTKs)[Blume-Jensen，P.，Nature，411，355(2001)]。生長因子例如表皮生長因子(EGF)，結(jié)合于細(xì)胞表面上它們的配偶體RTK的胞外結(jié)構(gòu)域，后者激活RTK，引發(fā)控制各種包括增殖和遷移在內(nèi)的細(xì)胞應(yīng)答的信號傳導(dǎo)級聯(lián)。EGF和表皮生長因子受體(EGFr)家族，包括EGF-r、erbB-2、erbB-3和erbB-4的成員的過度表達(dá)與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[Rusch，V.，Cytokine Growth Factor Rev.，7，133(1996)，Davies，D.E.，Biochem.Pharmacol.，51，1101(1996)和Modjtahedi，E.，Int.J.Oncol.，4，277(1994)]。具體地說，erbB-2癌基因受體激酶產(chǎn)物的過度表達(dá)與人乳腺癌和卵巢癌有關(guān)[Slamon，D.J.，Science，244，707(1989)和Slamon，D.J.，Science，235，177(1987)]。EGFr激酶活性的向上調(diào)節(jié)與表皮癌[Reiss，M.，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳腺癌[Macias，A.，Anticancer Res.，7，459(1987)]及涉及其它主要器官的腫瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.47，87(1991)]有關(guān)。
也已知EGF受體的失調(diào)為描述為多囊化腎病的疾病的上皮囊腫生長的因素[Du，J.，Amer.J.Physiol.，269(2Pt1)，487(1995)；Nauta，J.，Pediatric Res.，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.，Developmental Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。因此，抑制EGF受體的催化功能的本發(fā)明化合物可用于治療這種疾病。
除EGFr以外，存在其它幾種RTKs，包括FGFr，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體；flk-1(也稱作KDR)和flt-1(血管內(nèi)皮生長因子的受體)(VEGF)和PDGFr(血小板衍化生長因子的受體(PDGF))。新生血管的形成，稱作新血管生成的過程，對腫瘤生長是必要的。兩個(gè)天然血管生成抑制劑、制管張素和內(nèi)皮素意想不到地抑制多種實(shí)體瘤的生長[O’Reilly，M.S.，Cell，79，315(1994)；O’Reilly，M.S.，NatureMedicine，2，689(1996)；O’Reilly，M.S.，Cell，88，277(1997)]。由于已知FGF和VEGF刺激血管生成，抑制它們的受體激酶活性應(yīng)阻斷這些生長因子的血管生成作用。另外，受體型酪氨酸激酶tie-1和tie-2也在血管生成中起重要作用[Sato，T.N.，Nature，376，70(1995)]。通過它們在血管生成上的作用，抑制FGFr、flk-1、flt-1、tie-1或者tie-2的激酶活性的本發(fā)明的化合物可以抑制腫瘤生長。
PDGF為強(qiáng)效生長因子和平滑肌細(xì)胞(SMCs)的化學(xué)吸引物。血管成形術(shù)后冠狀動(dòng)脈的再狹窄部分是由于對增加的PDGF水平的反應(yīng)引起的SMCs的增殖增強(qiáng)。因此，抑制PDGFr激酶活性的化合物可以用于治療再狹窄。另外，由于PDGF和PDGFr在幾種類型的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤中過度表達(dá)，能夠抑制PDGFr活性的小分子作為抗癌療法具有潛在的用途[Nister，M.，J.Biol.Chem.266，16755(1991)；Strawn，L.M.，J.Biol.Chem.269，21215(1994)]。
本發(fā)明的化合物能夠有效抑制的其它RTKs包括集落刺激因子受體、神經(jīng)生長因子受體(trkA、trkB和trkC)、胰島素受體、胰島素樣生長因子受體、肝細(xì)胞生長因子受體和促紅細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞受體(EPH)。
除了RTKs以外，還有另一個(gè)家族的TKs稱之為胞質(zhì)蛋白或者非受體型TKs。胞質(zhì)蛋白TKs具有內(nèi)在的激酶活性，存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，并且參與各種信號途徑。存在大量非受體型TKs，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk。Abl激酶抑制劑用于治療慢性骨髓樣白血病，如作為格列衛(wèi)上市的STI-571所證明的[Kantarjian，H.，N.Engl.J.Med.，346(9)，645(2110)]。
胞質(zhì)蛋白TKs的兩個(gè)成員lck和ZAP-70主要在T細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞中表達(dá)。這些激酶的抑制劑可抑制免疫系統(tǒng)，因此對治療自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒癥和移植排斥具有可能的治療潛力[Kamens，J.S.，Current Opin.Investig.Drugs，2，1213(2001)；Myers，M.，Current Pharm.Design，3，473(1997)]。低分子量lck抑制劑在預(yù)防同種異體移植物排斥中是有效的[Waegell，W.Transplant.Proceed.34.1411(2002)]。
除了TKs以外，其它的激酶包括那些使蛋白上的絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的激酶。細(xì)胞信號傳導(dǎo)級聯(lián)的主要途徑是促分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)途徑，其由MAP激酶激酶(MAPKK)組成，包括mek和它們的底物、MAP激酶(MAPK)，包括erk[Seger，R.，F(xiàn)ASEB，9，726(1995)]。當(dāng)上游激酶，例如raf家族的成員，在兩個(gè)絲氨酸殘基上被磷酸化激活時(shí)，mek催化erk上的蘇氨酸和酪氨酸殘基的磷酸化。然后激活的erk在胞核和其它的細(xì)胞靶中使兩種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化和激活。Mek或erk過度表達(dá)和/過度激活與各種人類癌癥有關(guān)[Sivaraman，V.S.，J.Clin.Invest.，99，1478(1997)]。
如上所述及的，激酶的raf家族成員使mek上的絲氨酸殘基磷酸化。raf家族存在三種稱作a-raf、b-raf和c-raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶成員。而raf基因中的突變在人類癌癥中罕見，通過在各廣泛的人類腫瘤中突變的ras癌基因激活c-raf。因此，抑制c-raf的激酶活性可以提供防止ras介導(dǎo)的腫瘤生長的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶(cdks)，包括cdc2/細(xì)胞周期蛋白B、cdk2/細(xì)胞周期蛋白A、cdk2/細(xì)胞周期蛋白E和cdk4/細(xì)胞周期蛋白D等，為調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶。這些激酶的增加的活性或者激活與人類腫瘤的發(fā)展有關(guān)[Garrett，M.D.，Current Opin.Genetics Devel.，9，104(1999)；Webster，K.R.，Exp.Opin.Invest.Drugs，7，865(1998)]。另外的絲氨酸/蘇氨酸激酶包括蛋白激酶A、B和C。這些激酶稱之為PKA或者細(xì)胞周期AMP依賴型蛋白激酶PKB(Akt)和PKC，并且所有三種激酶在負(fù)責(zé)腫瘤發(fā)生的信號傳導(dǎo)途徑中起作用[Glazer，R.I.，Current Pharm.Design，4(3)，277(1998)]。能夠抑制mek、erk、raf、cdc2/細(xì)胞周期蛋白B、cdk2/細(xì)胞周期蛋白A、cdk2/細(xì)胞周期蛋白E、cdk 4/細(xì)胞周期蛋白D、PKA、PKB(Akt)或者PKC的激酶活性的化合物可以用于治療其特征在于異常細(xì)胞增殖的疾病，例如癌癥。
絲氨酸/蘇氨酸激酶UL97為與病毒體有關(guān)的蛋白激酶，其為復(fù)制人巨細(xì)胞病毒所必需[Wolf，D.G.，Arch.Virology 143(6)，1223(1998)and He，Z.，J.Virology，71，405(1997)]。能夠抑制UL97激酶活性的化合物可以是有用的抗病毒治療藥物。由于某些細(xì)菌需要用于增殖的組氨酸激酶的作用[Loomis，W.F.，J.Cell Sci.，110，1141(1997)]，抑制這樣組氨酸激酶活性的化合物可以為有用的抗菌藥物。
噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶和某些吡啶與嘧啶衍生物已經(jīng)被稱為激酶抑制劑。與本發(fā)明的化合物比較，這些化合物在性質(zhì)和在多個(gè)位置取代基的置換上是不同的。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及式Ia和Ib的噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈和噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為-NH-、-NR4、-O-、-S(O)m-、-NHCH2-；m為0-2的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)；q為0-5的整數(shù)；R1為用1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、-R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4、-R5NR4C(O)NR4R4或者YR7；R2為-H、-R3、-J、-C(O)XR3、-CHO，其中R3基團(tuán)可用一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-C(O)XR8、-CHO、-C(O)Q、1，3-二氧戊環(huán)、-R8、-(C(R9)2)qXR8、-(C(R9)2)qQ、-X(C(R9)2)nXR8、-X(C(R9)2)nQ或-X(C(R9)2)qR8；R3為1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；
R4為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基或者2-6個(gè)碳原子的鏈炔基；R5為包括1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基和2-6個(gè)碳原子的鏈炔基的二價(jià)基團(tuán)；R6為2-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基；R7為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)、稠合于1-3個(gè)芳基或雜芳基環(huán)的芳基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基或雜芳基環(huán)的任何一個(gè)可由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4-、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4或-R5NR4C(O)NR4R4；R8為-H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；R9為-R4或-F；Y為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-X(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)qX-、-C≡C-、順式和反式--CH＝CH-和3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，并且可包括嗎啉、哌嗪、哌啶，它們可在碳或氮上被-R4任選取代，或者在氮上被基團(tuán)-(C(R9)2)nXR3、-(C(R9)2)nNZ”Z任選取代，或者在碳上被基團(tuán)-(C(R9)2)qXR3、-(C(R9)2)qNZ”Z任選取代，Z”和Z與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)；Z和Z”可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和J為氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明也涉及式Ic、Id、Ie和If的化合物 其中X為-NH-、-NR4-、-O-、-S(O)m-、-NHCH2-；m為0-2的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)；q為0-5的整數(shù)；R1為由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、-R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4、-R5NR4C(O)NR4R4或者YR7；R2為-H、-R3、-J、-C(O)XR3、-CHO，其中R3基團(tuán)可由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-C(O)XR8、-CHO、-C(O)Q、1，3-二氧戊環(huán)、-R8、-(C(R9)2)qXR8、-(C(R9)2)qQ、-X(C(R9)2)nXR8、-X(C(R9)2)nQ或-X(C(R9)2)qR8；R3為1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；R4為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基或者2-6個(gè)碳原子的鏈炔基；R5為包括1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基和2-6個(gè)碳原子的鏈炔基的二價(jià)基團(tuán)；R6為2-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基；R7為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)、稠合于1-3個(gè)芳基或雜芳基環(huán)的芳基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基或雜芳基環(huán)的任何一個(gè)可由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4-、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4或-R5NR4C(O)NR4R4；R8為-H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；R9為-R4或-F；
Y為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-X(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)qX-、-C≡C-、順式和反式--CH＝CH-和3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，并且可包括嗎啉、哌嗪、哌啶，它們可在碳或氮上被-R4任選取代，或者在氮上被基團(tuán)-(C(R9)2)nXR3、-(C(R9)2)nNZ”Z任選取代，或者在碳上被基團(tuán)-(C(R9)2)qXR3、-(C(R9)2)qNZ”Z任選取代，Z”和Z與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)；Z和Z”可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和J為氟、氯、溴和碘。
R1可以為例如由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4和YR7；和R7為由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的芳基或雜芳基環(huán)-H、-J、-CF3、-OCF3、-R4和OR4。
特別是R1可以為例如由1-4個(gè)選自-Cl、-R4和-OR4的取代基任選取代的苯環(huán)。
X的一個(gè)實(shí)例為NH。
R4可以為例如1-6個(gè)碳原子的烷基。
R2的一個(gè)實(shí)例為取代的芳基或雜芳基，其中取代基可以為一個(gè)或更多個(gè)選自-(C(R9)2)qQ的基團(tuán)，其中q為1-3和/或其中R9為H。Q可以為例如NZZ’，其中Z和Z’可以為相同或不同的并且可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基；或者Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮和氧的雜原子的雜環(huán)，所述環(huán)可在氮或碳上被R4取代或者在碳上被(CH2)2OH取代。
在一些實(shí)施方案中，R2和R3的一個(gè)實(shí)例，其中R3為2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，其基團(tuán)可被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-R8、-(CH2)qOR8、-(CH2)qNHR8、-(CH2)qNR4R8、-(CH2)qQ、-O(CH2)nOR8、-NH(CH2)nOR8、-NR4(CH2)nOR8、-O(CH2)nNHR8、-NH(CH2)nNHR8、-NR4(CH2)nNHR8、-O(CH2)nNR4R8、-NH(CH2)nCR8、-NR4(CH2)nNR4R8、-O(CH2)nQ、-NH(CH2)nQ、-NR4(CH2)nQ、-O(CH2)qR8、-NH(CH2)qR8或-NR4(CH2)qR8；R4為H、1-6個(gè)碳原子的烷基；R8為-H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；Y為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-S-、-O-、-NR4-；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，并且可包括嗎啉、哌嗪、哌啶，它們可在碳或氮上被-R4任選取代，或者在氮上被基團(tuán)-(CH2)nOR3、-(CH2)nNHR3、-(CH2)nNR4R3、-(CH2)nNZ”Z任選取代，或者在碳上被基團(tuán)-(CH2)qOR3、-(CH2)qNHR3、-(CH2)qNR4R3、-(CH2)qNZ”Z任選取代，Z和Z”可為相同或不同的并且選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基，Z”和Z與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括1.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3.2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；6.4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；7.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；8.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；9.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；10.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；11.7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；12.7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；13.7-[(2，4-二氯芐基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；14.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；15.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；16.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；17.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；18.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；19.4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸；20.4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺；21.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；22.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；23.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；24.2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；25.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；26.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；27.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；28.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；29.4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯；30.2-(4-羥基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；31.2-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；32.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；33.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；34.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；35.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；36.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；37.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；38.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；39.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；40.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；41.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；42.2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；43.2-(4-甲?；交?-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；44.2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；45.2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；46.2-[4-(羥基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；47.2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；48.2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；49.7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
50.(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯；51.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；52.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；53.(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯；54.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；55.2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；56.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；57.2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；58.2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；59.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；60.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；61.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；62.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；63.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
64.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；65.7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；66.7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；67.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；68.7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；69.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；70.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；71.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；72.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；73.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)呋喃-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；74.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]呋喃-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；75.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；76.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；77.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
78.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；79.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；和80.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
81.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；82.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；83.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(嗎啉-4-基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；84.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；85.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；86.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；87.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；88.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；89.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-呋喃基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；90.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；91.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
92.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；93.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；94.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；95.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；96.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；97.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；98.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；99.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；100.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；绶?2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；101.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；102.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；103.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；104.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；105.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
106.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；107.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；108.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；109.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；110.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；111.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；112.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；113.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；114.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；115.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；116.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；117.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；118.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；119.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；120.2-{4-(丁基氨基)甲基}苯基}-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；121.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1-氧(oxido)硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；122.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；123.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；124.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；125.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；126.7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；127.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；128.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；129.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；130.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4{[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；131.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；132.7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；133.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；134.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；135.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；136.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；137.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；138.7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；139.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；140.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；141.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；142.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；143.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；144.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；145.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；146.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；147.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；148.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；149.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；150.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；151.4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；152.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；和153.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；?3-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
對于本發(fā)明的目的，雜芳基為1-3個(gè)稠合環(huán)的芳族雜環(huán)系統(tǒng)。雜芳基部分為包含1-4個(gè)選自S、N和O的雜原子的5或6元環(huán)，例如，雜芳基可具有5-14個(gè)環(huán)原子。環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)環(huán)可為完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。雜芳基部分包括(但不限于)噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、1，3，5-三嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S，S-二氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、1-氮雜環(huán)丙烷、環(huán)氧乙烷、四氫噻吩、四氫呋喃、1，2-吡喃、1，4-吡喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、萘、1，2，3，4-四氫化萘、茚滿、茚、異茚、吲哚、2，3-二氫吲哚、2-吲唑、異吲唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、1，2-苯并吡喃、噌啉、2，3-二氮雜萘、喹唑啉、1，8-二氮雜萘、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、嘌呤和蝶啶。雜芳基可以在氮原子上被氧化以得到相應(yīng)的N-氧化物，例如吡啶-N-氧化物或喹啉-N-氧化物。雜芳基也可以在三取代的氮原子上被氧化以得到相應(yīng)的N-氧化物，例如N-乙基哌嗪-N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基在其中一個(gè)碳原子上含有羰基，例如吡咯烷酮、1，3，4-噁二唑-2-酮或2-二氫茚酮。
對于本發(fā)明的目的，“烷基”包括直形和分支烷基部分兩者，優(yōu)選為1-6個(gè)碳原子的烷基部分并且包括異丙基、正丁基等。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“環(huán)烷基”指3-7個(gè)碳原子的脂環(huán)烴基團(tuán)并且包括簡單的碳環(huán)以及含有烷基取代基的碳環(huán)例如環(huán)丙基、環(huán)己基、金剛烷基(adamantyl)等。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“芳基”定義為芳族烴部分并且可以為取代或未取代的且可以包含例如6-14個(gè)碳原子和具有1-3個(gè)環(huán)。芳基可選自(但不限于)苯基或聯(lián)苯基并且可任選由選自以下的取代基單-、二-、三-或四-取代，所述取代基包括(但不限于)烷基、?；?、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、鹵素、羥基或硝基。
對于本發(fā)明的目的，“鏈烯基”定義為包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵和包含2-6個(gè)碳原子的以所有可能的構(gòu)型異構(gòu)體例如順式和反式異構(gòu)體存在的直形和分支碳鏈的脂族烴基團(tuán)，并且包括乙烯基、3-己烯-1-基等。
對于本發(fā)明的目的，“鏈炔基”包括包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的2-6個(gè)碳原子的直形或分支碳鏈并且包括丙烯基等。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，烷基、鏈烯基和鏈炔基可由例如苯基、取代的苯基、羥基、鹵素、烷氧基、硫代烷基、羧基、烷氧基羰基和?；@樣的取代基取代。
對于本發(fā)明的目的，“烷氧基”包括具有連接于氧原子的烷基的1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)并且包括甲氧基、叔丁氧基以及包括聚醚類例如-O-(CH2)2OCH3。1-6個(gè)碳原子的硫代烷基定義為連接于硫原子的烷基并且包括甲硫基等。羧基定義為-C(O)OH，和烷氧基羰基定義為-C(O)OR，其中R為1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)并且包括甲氧基羰基、烯丙氧基羰基等。?；x為基團(tuán)-C(O)R，其中R為脂族(例如烷基)或芳族基團(tuán)并且包括乙?；?、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
本發(fā)明的化合物可包括在此定義為連接基團(tuán)的“二價(jià)基團(tuán)”，例如CH2CH2。
本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或更多個(gè)不對稱碳原子并且可因此得到立體異構(gòu)體，例如對映體和非對映體。當(dāng)顯示與式(Ia)-(If)的立體化學(xué)無關(guān)時(shí)，本發(fā)明包括所有的各個(gè)可能的立體異構(gòu)體以及外消旋混合物和其它的R和S立體異構(gòu)體的混合物(為對映體的不等量混合物的成比例的(scalemic)混合物)及其藥學(xué)上可接受的鹽。然而應(yīng)該指出在手性中心具有相同的相對構(gòu)型的本發(fā)明的立體異構(gòu)體可具有不同的R和S標(biāo)記，依在所指明的手性中心的取代情況而定。一些本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或更多個(gè)雙鍵；在這樣的情況中，本發(fā)明的化合物包括每一種可能的構(gòu)型異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。
可以自有機(jī)和無機(jī)堿形成包含酸性部分的式(Ia)-(If)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。例如堿金屬鹽鈉、鋰或鉀和N-四烷基銨鹽例如N-四丁基銨鹽。類似地，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含堿性部分時(shí)，可以自有機(jī)和無機(jī)酸形成鹽。例如可自乙酸、丙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸形成鹽。
本發(fā)明也提供用于制備如在此定義的式(1a)或(1b)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，方法包括以下方法之一a)使下式的化合物或其S-氧化物或者S-二氧化物，其中R2如在此定義， 或 與式R1XH的化合物反應(yīng)，其中R1和X如在此定義，得到式(1a)或(1b)的化合物；或者b)使式1a或1b的化合物或其S-氧化物或者S-二氧化物反應(yīng)，其中R2為反應(yīng)活性取代基，得到式1a或1b的化合物，其中R2為如在此定義的不同的取代基；或者c)將式(1a)或(1b)的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供制備式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法， 其中R2為碘，該方法包括a.在降低的溫度下，于惰性溶劑中，用堿處理式(a)或(a’)的化合物； b.向步驟(a)的化合物中加入碘，形成式(b)或(b’)的化合物；和
c.向步驟(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2為碘。
本發(fā)明包括式(b)或(b’)的化合物 本發(fā)明也提供制備式(Ia)或(Ib)的化合物的方法， 其中R2為溴，方法包括a.在降低的溫度下，于惰性溶劑中，用堿處理式(a)或(a’)的化合物；
b.向步驟(a)的化合物中加入溴或1，1-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，形成式(z)或(z’)的化合物；和 c.向步驟(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2為溴。
本發(fā)明包括式(z)或(z’)的化合物 在“本發(fā)明的詳細(xì)描述”中將更詳細(xì)地解釋以上給出的方法。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，惰性溶劑為與本發(fā)明的化合物不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的化合物。優(yōu)選的惰性溶劑包括例如四氫呋喃(THF)。
對于本發(fā)明的目的，降低的溫度為溫度≤-78℃。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，這個(gè)溫度為-78℃。
對于本發(fā)明的目的，升高的溫度為約50℃-150℃的溫度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)病理學(xué)疾病或紊亂的方法。本發(fā)明因此向哺乳動(dòng)物提供包含與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合或組合的本發(fā)明化合物的藥用組合物。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與其它治療有效的化合物或者療法聯(lián)合提供用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物體內(nèi)的病理學(xué)疾病或紊亂。
優(yōu)選口服或皮下提供這些化合物。通過損傷區(qū)(interlesional)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射；輸注；脂質(zhì)體介導(dǎo)的傳遞；局部；鼻；肛門；陰道；舌下；尿道；經(jīng)皮；鞘內(nèi)；眼或耳傳遞可提供這些化合物。為了穩(wěn)定提供本發(fā)明化合物，本發(fā)明的化合物以單位劑量形式存在是優(yōu)選的。合適的單位劑量形式包括片劑、膠囊劑和在小藥囊或小瓶中的粉劑。這樣的單位劑量形式可包含0.1-100mg的本發(fā)明化合物，并且優(yōu)選為2-50mg。仍然進(jìn)一步優(yōu)選的單位劑量形式包含5-25mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以在約0.01-100mg/kg的劑量范圍下，或者優(yōu)選在0.1-10mg/kg的劑量范圍下口服給藥。這樣的化合物可以每天給藥1-6次，更通常每天給藥1-4次。有效量對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，也與化合物的形式有關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)實(shí)施活性實(shí)驗(yàn)以測定化合物在生物實(shí)驗(yàn)中的生物活性并因此確定什么劑量是給藥的有效量。
本發(fā)明的化合物可用常規(guī)賦形劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、著色添加劑或載體配制。載體可為例如稀釋劑、氣霧劑、局部載體、含水溶液、非水溶液或固體載體。載體可為聚合物或牙膏。本發(fā)明中的載體包括任何標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)上可接受的載體，例如磷酸緩沖鹽溶液、乙酸緩沖鹽溶液、水，乳劑例如油/水乳劑或甘油三酯乳劑，多種類型的濕潤劑、片劑、包衣片劑和膠囊劑。
當(dāng)口服或局部提供時(shí)，通過以在不同的藥用載體中的傳遞將這樣的化合物提供給受治療者。一般地，這樣的載體包含賦形劑例如淀粉、乳、糖、某些類型的粘土、明膠、硬脂酸、滑石粉、植物油脂、樹膠或二醇。需要基于所需的傳遞方法選擇具體的載體，例如磷酸緩沖鹽水(PBS)可用于靜脈或全身傳遞并且植物脂肪、霜?jiǎng)?、油膏劑、軟膏劑或凝膠劑可用于局部傳遞。
本發(fā)明的化合物可與合適的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑和/或載體一起傳遞。這樣的組合物為液體或凍干或者干燥的制劑并且包括多種緩沖內(nèi)容物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)的稀釋劑、pH和離子濃度，添加劑例如白蛋白或明膠以防止吸收到表面上，崩解劑(例如TWEEN 20、TWEEN 80、PLURONIC F68、膽汁酸鹽)、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、偏亞硫酸鈉(sodium metabisulfate))、防腐劑(例如乙基汞硫代水楊酸鈉、芐醇、對羥基苯甲酸酯)、增量物或張度修飾劑(例如乳糖、甘露糖醇)、共價(jià)連接的聚合物例如聚乙二醇，與金屬離子的絡(luò)合物，或者化合物摻和到水凝膠或脂質(zhì)體的顆粒制備中，微乳劑、膠粒、單層或多層囊泡、紅細(xì)胞影或球粒體。這樣的組合物將影響化合物或組合物的物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。依據(jù)能夠治療或抑制病理學(xué)疾病或紊亂的化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)選擇組合物。
本發(fā)明的化合物可借助使得化合物在一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放的膠囊劑局部傳遞。控制或持續(xù)釋放組合物包括以親脂性貯庫(例如脂肪酸、蠟、油類)形式存在的制劑。
對于本發(fā)明的目的，病理學(xué)疾病或紊亂與激酶分子有關(guān)并抑制由這些分子產(chǎn)生的信號。產(chǎn)生的信號調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能例如細(xì)胞生長、分化和細(xì)胞死亡。由這些分子產(chǎn)生的信號與激發(fā)組織水平應(yīng)答有關(guān)，在“發(fā)明背景”中得到詳細(xì)討論。組織水平應(yīng)答引起細(xì)胞損害或?qū)?xì)胞生長失調(diào)。細(xì)胞生長的失調(diào)是由于調(diào)節(jié)或改變細(xì)胞行為或功能的擾亂的信號引起的。治療病理學(xué)疾病或紊亂的方法之一是在它到達(dá)組織之前阻斷產(chǎn)生的信號。如先前詳細(xì)描述的，特異性激酶與病理學(xué)疾病或紊亂有關(guān)的細(xì)胞過程相關(guān)，病理學(xué)疾病或紊亂包括(但不限于)癌癥、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、多囊性腎病、自身免疫疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛和移植排斥。
當(dāng)與如上描述的激酶分子有關(guān)時(shí)，病理學(xué)疾病或紊亂在哺乳動(dòng)物體內(nèi)被介導(dǎo)。對于本發(fā)明的目的，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)介導(dǎo)的疾病或紊亂是起作用以改變哺乳動(dòng)物的正常狀態(tài)的疾病或紊亂。
對于本發(fā)明的目的，癌癥是細(xì)胞腫瘤。癌癥的自然過程是致命的。轉(zhuǎn)移因?yàn)槟[瘤細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮而發(fā)展。隨著腫瘤生長，細(xì)胞被脫落到循環(huán)中并產(chǎn)生大量的獨(dú)立的小瘤狀物稱做遷移。
貫穿本申請書，結(jié)構(gòu)用化學(xué)名表示。當(dāng)對命名法產(chǎn)生任何疑問時(shí)，結(jié)構(gòu)為主。
以下實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)被闡述以助于理解本發(fā)明，并且不打算和不應(yīng)該以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制，本發(fā)明在隨后的權(quán)利要求中得到闡述。
本發(fā)明的詳細(xì)描述按照以下流程便利地制備本發(fā)明的化合物(1)從市售可得到的起始原料或(2)從可如文獻(xiàn)方法中描述的那樣制備的已知起始原料或(3)從在流程和實(shí)驗(yàn)方法中描述的新中間體。例如通過拆分外消旋衍生物或通過不對稱合成可制備光學(xué)活性異構(gòu)體。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如在拆分劑存在下，通過層析或它們的組合可實(shí)施拆分。
在適合于所使用的試劑和材料和適合于所影響的轉(zhuǎn)化的溶劑中實(shí)施反應(yīng)。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解存在于分子中的多種官能團(tuán)必須與打算的化學(xué)轉(zhuǎn)化一致。這使得關(guān)于合成步驟的順序、保護(hù)基團(tuán)(如果要求)和脫保護(hù)條件的判斷成為必要。起始原料上的取代基可以與一些反應(yīng)條件不相容。這樣的對與反應(yīng)條件相容的取代基的限制對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在惰性氣氛下(合適時(shí))進(jìn)行反應(yīng)。
如下描述由式Ia和Ib包含的本發(fā)明的化合物和中間體的制備。
如在流程1中顯示的那樣，用在N-甲基吡咯烷酮中的N-甲基哌嗪將式1的3-氨基-2-噻吩羧酸酯脫羧基，得到式2的3-氨基噻吩。在升高的溫度下，于堿例如氫氧化鈉水溶液中也可實(shí)施這個(gè)脫羧基化。在溶劑例如甲苯中，向式2的化合物中加入(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯，得到中間體丙烯酸酯。將這些中間體丙酸酯在溶劑系統(tǒng)例如聯(lián)苯和二苯醚中熱環(huán)合，得到式3的7-氧代-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。通過在流程1中描述的另一個(gè)途徑也可制備式3的化合物。用二甲基甲酰胺的縮二甲醇處理式1的3-氨基-2-噻吩羧酸酯，得到式4的脒。將這些脒加入到在低溫下，優(yōu)選在-78℃通過正丁基鋰與乙腈在溶劑例如四氫呋喃中作用產(chǎn)生的乙腈的陰離子中，得到式3的7-氧代-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
用氯化劑，優(yōu)選用磷酰氯處理式3的化合物，得到式5的化合物。在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式5的化合物中，得到本發(fā)明式Ia的化合物?；蛘咴诠踩軇├缫掖贾?，于升高的溫度下，用氫氧化鈉水溶液將6，7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯[Thompson，M.；Forbes，I.F.EP 126970]的乙基水解為相應(yīng)的6-羧酸7。通過用試劑例如亞硫酰氯或者N，N-羰基二咪唑等處理7，隨后加入氫氧化銨水溶液或者氨氣，制備相應(yīng)的6-甲酰胺類似物8。用試劑例如氰尿酰氯將8脫水，得到關(guān)鍵中間體7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈5，其中R2為氫。
流程1 按照在流程2中描述的途徑也可制備本發(fā)明式Ia的化合物。通過在共溶劑例如乙醇中，于60-70℃的升高的溫度下，用氫氧化鈉水溶液處理，將2-溴-7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯9[Elliott，R.；O’Hanlon，P.J.；Rodgers，N.B.Tetrahedron，43(14)，3295(1987)]轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸10。通過用試劑例如亞硫酰氯或者N，N-羰基二咪唑等處理10，隨后加入氫氧化銨水溶液或者氨氣，制備相應(yīng)的6-甲酰胺類似物11。用試劑例如磷酰氯處理11，得到關(guān)鍵中間體2-溴-7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈12。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式12的化合物中，得到本發(fā)明式Ia的化合物，其中R2為Br。
流程2也描述了用于制備關(guān)鍵中間體12的另一個(gè)途徑。
任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到化合物13中，得到本發(fā)明式Ia的化合物，其中R2為I。
于惰性溶劑中，優(yōu)選在四氫呋喃，但是也包括在乙醚中，任選在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的溫度下，優(yōu)選在約-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)，但是也包括正丁基鋰、叔丁基鋰或氫化鈉，處理噻吩5，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，隨后溫?zé)嶂潦覝?，得?2。
于惰性溶劑中，優(yōu)選為四氫呋喃，但是也包括在乙醚中，任選在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的溫度下，優(yōu)選在約-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)，但是也包括正丁基鋰、叔丁基鋰或氫化鈉，處理噻吩5，隨后加入碘，隨后溫?zé)嶂潦覝?，得?3。
流程2 流程3描述了具有另外的R2基團(tuán)的本發(fā)明式Ia化合物的制備。
于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選在約-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氧化鋰(LDA)處理噻吩5，隨后加入式R2LG的化合物，其中LG為離去基團(tuán)，優(yōu)選為碘，和R2優(yōu)選為烷基，得到式5的化合物，其中R2為烷基。任選于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下伴隨加入吡啶鹽酸鹽，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式5的化合物中，得到本發(fā)明式Ia的化合物，其中R2為烷基?；蛘哂诙栊匀軇├缢臍溥秽校诮档偷臏囟认?，優(yōu)選在約-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理噻吩5，隨后加入甲?；噭瑑?yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，得到式5的化合物，其中R2為甲?；?。5的甲酰基與維悌希試劑例如(叔丁氧基羰基亞甲基)-三苯基正膦于惰性溶劑優(yōu)選于二氯甲烷中反應(yīng)，得到式14的α，β-不飽和酯。優(yōu)選在鈀催化的偶合條件下，包括使用三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和(2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))聯(lián)苯，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在升高的溫度例如90℃下，把式R1XH的化合物加入到式14的化合物中，得到本發(fā)明式Ia的化合物，其中R2為不飽和酯。任選在共溶劑例如乙醇或甲醇存在下，通過用堿水溶液處理，其中R2為不飽和酯的式Ia的化合物可被轉(zhuǎn)化為其中R2為不飽和酸的本發(fā)明的式Ia的化合物。通過用試劑例如N，N-羰基二咪唑處理其中R2為α，β-不飽和酸的本發(fā)明的式Ia的化合物，隨后加入式R3R3’NH的胺，其中R3R3’N或NR3R3’＝Q，可得到其中R2為α，β-不飽和酰胺的本發(fā)明的式Ia的化合物。
流程3 如在流程4中描述的那樣，自式Ia的化合物，其中R2為I或Br，可制備另外的式Ia的本發(fā)明化合物，其中R2為鏈烯基、鏈炔基、雜芳基或芳基。在鈀催化劑存在下，用式R9-H的鏈烯基或鏈炔基處理式Ia的化合物，其中R2為I或Br，得到式Ia的化合物，其中R2為鏈烯基或鏈炔基。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。
為了加入式R9-H的鏈烯基，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R9-H的鏈炔基，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，用式R9-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理式Ia的化合物，其中R2為I或Br，得到式Ia的化合物，其中R2為芳基或雜芳基。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基。化合物R9-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；Ⅳ人狨?、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，通過其中R2為I或Br的式Ia的化合物與式R9-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式Ia的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及尤其是甲酰基、羧酸酯、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。化合物R9-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。
通過在流程4中顯示的另一個(gè)途徑可制備其中R2為鏈炔基的式Ia的化合物。在溶劑系統(tǒng)例如三乙胺和苯中，在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下，伴隨催化量的碘化銅(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔處理式Ia的化合物，其中R2為Br或I，得到式Ia的化合物，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)。在四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中，在三苯膦、碳酸鉀和碘化銅(I)存在下，在鈀催化劑優(yōu)選為雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Ia的化合物與芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)，得到式Ia的化合物，其中R2為2-(芳基)乙炔基或2-(雜芳基)乙炔基。另外，通過用在甲醇中的碳酸鉀處理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)，得到式Ia的化合物，其中R2為乙炔基。
流程4 在流程5中顯示式Ia的本發(fā)明化合物的一些另外的途徑。通過還原性氨基化，其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ia的化合物可被轉(zhuǎn)化為其中基團(tuán)R2為R9-CH2NR3R3’的式Ia的化合物。任選在乙酸存在下，于包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑系統(tǒng)中，在還原劑，優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，用式HNR3R3’的胺處理其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ia的化合物，得到式Ia的化合物，其中基團(tuán)R2為R9-CH2NR3R3’。通過還原其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ia的化合物的甲?；鳛檫@個(gè)反應(yīng)的副產(chǎn)物可得到其中基團(tuán)R2為R9-CH2OH的式Ia的化合物。
通過在共溶劑例如四氫呋喃存在下，優(yōu)選用鹽酸水溶液，水解其中基團(tuán)R2為R9-縮醛的式Ia化合物的縮醛基團(tuán)，可制備其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ia的化合物。
流程5也描述了自其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2R4的式Ia的化合物制備其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2H和(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ia的化合物。通過在共溶劑例如乙醇中，于升高的溫度下，用氫氧化鈉水溶液處理，可將其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2R4的式Ia的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2H的式Ia的酸。通過用N，N-羰基二咪唑或者亞硫酰氯等處理酸，隨后加入式HNR3R3’的胺，制備其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ia的相應(yīng)的酰胺。
流程5 流程6描述了本發(fā)明式Ib化合物的制備。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式15的化合物[Khan，M.A.；Guarconi，A，E.，J.Heterocyclic Chem.，14，807(1977)]中，得到本發(fā)明式Ib的化合物，其中R2為H?；蛘咴谌軇├缫叶级酌阎?，于優(yōu)選為90℃的升高的溫度下，在鈀催化劑例如三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和配體例如2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯和磷酸鉀存在下，把式R1XH的化合物加入到式15的化合物中，得到本發(fā)明式Ib的化合物，其中R2為H。
流程6也描述了用于制備式16的關(guān)鍵中間體的途徑。于惰性溶劑中，優(yōu)選為四氫呋喃，但是也包括在乙醚中，任選在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的溫度下，優(yōu)選在約-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)，但是也包括正丁基鋰、叔丁基鋰或氫化鈉，處理噻吩15，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，隨后溫?zé)嶂潦覝?，得?2。
于惰性溶劑中，優(yōu)選為四氫呋喃，但是也包括在乙醚中，任選在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的溫度下，優(yōu)選在約-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)，但是也包括正丁基鋰、叔丁基鋰或氫化鈉，處理噻吩5，隨后加入碘，隨后溫?zé)嶂潦覝?，得到Ib。
任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式16的化合物中，得到本發(fā)明式Ib的化合物，其中R2為Br或I。流程6也描述了自化合物17[Khan，M.A.；Guarconi，A，E.，J.HeterocyclicChem..14，807(1977)]開始，用于制備關(guān)鍵中間體15的另一個(gè)途徑。在共溶劑例如乙醇中，于升高的溫度下，用氫氧化鈉水溶液將4-氯代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯17的乙基水解為相應(yīng)的5-羧酸18。通過用試劑例如亞硫酰氯或者N，N-羰基二咪唑等處理18，隨后加入氫氧化銨水溶液或者氨氣，制備相應(yīng)的5-甲酰胺類似物19。用試劑例如氰尿酰氯將19脫水，得到關(guān)鍵中間體4-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-5-腈15。
流程6也描述了本發(fā)明式Ib的化合物的制備，其中R2為烷基。于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選在-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理15，隨后加入R2LG，其中LG為離去基團(tuán)，優(yōu)選為碘，得到其中R2為烷基的關(guān)鍵中間體20。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式20的化合物中，得到本發(fā)明式Ib的化合物，其中R2為烷基?；蛘咴阝Z催化劑例如三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和配體例如2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯和磷酸鉀存在下，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在優(yōu)選為90℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式20的化合物中，得到本發(fā)明式Ib的化合物，其中R2為烷基。
流程6 流程7描述了用于制備本發(fā)明式Ib化合物的另一個(gè)途徑。優(yōu)選在降低的溫度下，用在乙酸酐中的硝酸硝化適宜取代的式21的噻吩，得到式22的2-硝基噻吩。在包括甲醇的溶劑中，在催化劑，優(yōu)選為氫氧化鈀存在下，用還原劑，優(yōu)選為氫氣，還原式22的化合物的硝基，得到式23的化合物。加入在溶劑例如在甲苯中的(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯，隨后在高的溫度下，優(yōu)選在聯(lián)苯和二苯醚的溶劑系統(tǒng)中，在回流下環(huán)合，隨后優(yōu)選伴隨催化量的N，N-二甲基甲酰胺，用磷酰氯氯代，得式24的化合物。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式24的化合物中，得到本發(fā)明式Ib的化合物。或者在鈀催化劑例如三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和配體例如2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯和磷酸鉀存在下，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在優(yōu)選為90℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到式24的化合物中，得到本發(fā)明式Ib的化合物。
流程7 如在流程8中描述的那樣，可從其中R2為I或Br的式Ib的化合物制備另外的其中R2為鏈烯基、鏈炔基、雜芳基或芳基的本發(fā)明式Ib的化合物。在鈀催化劑存在下，用式R9-H的鏈烯基或鏈炔基處理其中R2為I或Br的式Ib的化合物，得到其中R2為鏈烯基或鏈炔基的式Ib的化合物。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。這個(gè)芳基或雜芳基也可被基團(tuán)例如烷氧基、烷基氨基等取代。為了加入式R9-H的鏈烯基，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N’-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R9-H的鏈炔基，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，用式R9-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理式Ib的化合物，其中R2為I或Br，得到式Ib的化合物，其中R2為芳基或雜芳基。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。化合物R9-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，通過其中R2為I或Br的式Ib的化合物與式R9-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式Ib的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；?、羧酸酯、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。
通過在流程8中顯示的另一個(gè)途徑可制備其中R2為鏈炔基的式Ib的化合物。在溶劑系統(tǒng)例如三乙胺和苯中，在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下，伴隨催化量的碘化銅(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔處理式Ib的化合物，其中R2為Br或I，得到式Ib的化合物，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)。在四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中，在三苯膦、碳酸鉀和碘化銅(I)存在下，在鈀催化劑優(yōu)選為雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Ib的化合物與芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)，得到式Ib的化合物，其中R2為2-(芳基)乙炔基或2-(雜芳基)基乙炔。另外，通過用在甲醇中的碳酸鉀處理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)，得到式Ib的化合物，其中R2為乙炔基。
流程8 在流程9中顯示本發(fā)明式Ib化合物的一些另外的途徑。通過還原性氨基化，其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ib的化合物可被轉(zhuǎn)化為其中基團(tuán)R2為R9-CH2NR3R3’的式Ib的化合物。于包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的溶劑系統(tǒng)中，在還原劑，優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，用式HNR3R3’的胺處理其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ib的化合物，得到式Ib的化合物，其中基團(tuán)R2為R9-CH2NR3R3’。通過還原其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ib的化合物的甲酰基，作為這個(gè)反應(yīng)的副產(chǎn)物可得到其中基團(tuán)R2為R9-CH2OH的式Ib的化合物。
通過在共溶劑例如四氫呋喃存在下，優(yōu)選用鹽酸水溶液水解其中基團(tuán)R2為R9-縮醛的式Ib的化合物的縮醛基團(tuán)，可制備其中基團(tuán)R2為R9-CHO的式Ib的化合物。
流程9也描述了自其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2R4的式Ib的化合物制備其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2H和(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ib的化合物。通過在共溶劑例如乙醇中，于升高的溫度下，用氫氧化鈉水溶液處理，可將其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2R4的式Ib的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CO2H的式Ib的酸。通過用N，N-羰基二咪唑或者亞硫酰氯等處理酸，隨后加入式HNR3R3’的胺，制備其中基團(tuán)R2為(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ib的相應(yīng)的酰胺。流程9 流程10描述了關(guān)鍵中間體亞砜25的制備。用氧化劑例如間-氯過氧苯甲酸、過乙酸或oxaziridine氧化12或13，得到亞砜衍生物25。必須控制反應(yīng)條件以防止過氧化為砜。如果在反應(yīng)中得到亞砜和砜兩者，通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可將它們分離。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到化合物25中，得到本發(fā)明式Ic的化合物，其中R2為Br或I。
如在流程10中描述的那樣，可從其中R2為I或Br的式Ic的化合物制備其中R2為鏈烯基、鏈炔基、雜芳基或芳基的本發(fā)明式Ic的化合物。在鈀催化劑存在下，用式R9-H的烯或炔處理其中R2為I或Br的式Ic的化合物，得到其中R2為鏈烯基或鏈炔基的式Ic的化合物。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。
為了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，用式R9-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理式Ic的化合物，其中R2為I或Br，得到式Ic的化合物，其中R2為芳基或雜芳基。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基。化合物R9-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；?、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，通過其中R2為I或Br的式Ic的化合物與式R9-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式Ic的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；?、羧酸酯、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。
通過在流程10中顯示的途徑也可制備其中R2為鏈炔基的式Ic的化合物。在溶劑系統(tǒng)例如三乙胺和苯中，在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下，伴隨催化量的碘化銅(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔處理式Ic的化合物，其中R2為Br或I，得到式Ic的化合物，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)。在四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中，在三苯膦、碳酸鉀和碘化銅(I)存在下，在鈀催化劑優(yōu)選為雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Ic的化合物與芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)，得到式Ic的化合物，其中R2為2-(芳基)乙炔或2-(雜芳基)乙炔。另外，通過用在甲醇中的碳酸鉀處理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)，得到其中R2為乙炔基的式Ic的化合物。
流程10 流程11描述了關(guān)鍵中間體砜26的制備。用過量的氧化劑例如間-氯過氧苯甲酸、過乙酸或oxiziridine氧化12或13，得到砜衍生物26。如果在反應(yīng)中得到亞砜和砜兩者，通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可將它們分離。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到化合物26中，得到其中R2為Br或I的本發(fā)明式Id的化合物。
如在流程11中描述的那樣，可從其中R2為I或Br的式Id的化合物制備其中R2為鏈烯基、鏈炔基、雜芳基或芳基的本發(fā)明式Id的化合物。在鈀催化劑存在下，用式R9-H的烯或炔處理其中R2為I或Br的式Id的化合物，得到其中R2為鏈烯基或鏈炔基的式Id的化合物。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。
為了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，用式R9-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理其中R2為I或Br的式Id的化合物，得到其中R2為芳基或雜芳基的式Id的化合物。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基。化合物R9-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；Ⅳ人狨?、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，通過其中R2為I或Br的式Id的化合物與式R9-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式Id的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；Ⅳ人狨?、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。
通過在流程11中顯示的途徑也可制備其中R2為鏈炔基的式Id的化合物。在溶劑系統(tǒng)例如三乙胺和苯中，在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下，伴隨催化量的碘化銅(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔處理其中R2為Br或I的式Id的化合物，得到其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Id的化合物。在四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中，在三苯膦、碳酸鉀和碘化銅(I)存在下，在鈀催化劑優(yōu)選為雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Id的化合物與芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)，得到式Id的化合物，其中R2為2-(芳基)乙炔基或2-(雜芳基)乙炔基。另外，通過用在甲醇中的碳酸鉀處理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)，得到式Id的化合物，其中R2為乙炔基。
流程11 在流程12中顯示用于制備關(guān)鍵中間體25和26的另一個(gè)途徑。用氧化劑氧化5，得到亞砜27或砜28。期望使用過量的氧化劑，通過中間體亞砜得到砜。于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理亞砜27，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，得到25，其中LG＝Br。類似地，于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理27，隨后加入碘，得到25，其中LG＝I。以類似的方法，于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理砜28，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，得到26，其中LG＝Br。類似地，于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理28，隨后加入碘，得到26，其中LG＝I。
流程12 流程13描述了關(guān)鍵中間體亞砜29的制備。用氧化劑例如間-氯過氧苯甲酸、過乙酸或oxiziridine氧化16，得到亞砜衍生物29?？刂品磻?yīng)條件以防止過氧化為砜。如果在反應(yīng)中得到亞砜和砜兩者，通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可將它們分離。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到化合物29中，得到其中R2為Br或I的本發(fā)明式Ie的化合物。
如在流程13中描述的那樣，可從其中R2為I或Br的式Ie的化合物制備其中R2為鏈烯基、鏈炔基、雜芳基或芳基的本發(fā)明式Ie的化合物。在鈀催化劑存在下，用式R9-H的烯或炔處理其中R2為I或Br的式Ie的化合物，得到其中R2為鏈烯基或鏈炔基的式Ie的化合物。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。
為了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，用式R9-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理其中R2為I或Br的式Ie的化合物，得到其中R2為芳基或雜芳基的式Ie的化合物。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，通過其中R2為I或Br的式Ie的化合物與式R9-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式Ie的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。化合物R9-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。
通過在流程13中顯示的途徑也可制備其中R2為鏈炔基的式Ie的化合物。在溶劑系統(tǒng)例如三乙胺和苯中，在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下，伴隨催化量的碘化銅(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔處理其中R2為Br或I的式Ie的化合物，得到其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Ie的化合物。在四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中，在三苯膦、碳酸鉀和碘化銅(I)存在下，在鈀催化劑優(yōu)選為雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式Ie的化合物與芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)，得到其中R2為2-(芳基)乙炔或2-(雜芳基)乙炔的式Ie的化合物。另外，通過用在甲醇中的碳酸鉀處理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)，得到其中R2為乙炔基的式Ie的化合物。
流程13 流程14描述了關(guān)鍵中間體砜30的制備。用過量的氧化劑例如間-氯過氧苯甲酸、過乙酸或oxaziridine氧化16，得到砜衍生物30。如果在反應(yīng)中得到亞砜和砜兩者，通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可將它們分離。任選在吡啶鹽酸鹽存在下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，把式R1XH的化合物加入到化合物30中，得到其中R2為Br或I的本發(fā)明式If的化合物。
如在流程14中描述的那樣，可從其中R2為I或Br的式If的化合物制備其中R2為鏈烯基、鏈炔基、雜芳基或芳基的本發(fā)明式If的化合物。在鈀催化劑存在下，用式R9-H的烯或炔處理其中R2為I或Br的式If的化合物，得到其中R2為鏈烯基或鏈炔基的式If的化合物。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。
為了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，用式R9-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理其中R2為I或Br的式If的化合物，得到其中R2為芳基或雜芳基的式If的化合物。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基?；衔颮9-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。化合物R9-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
在鈀催化劑存在下，通過其中R2為I或Br的式If的化合物與式R9-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式If的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；?、羧酸酯、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮9-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R9-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。
通過在流程14中顯示的途徑也可制備其中R2為鏈炔基的式If的化合物。在溶劑系統(tǒng)例如三乙胺和苯中，在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)存在下，伴隨催化量的碘化銅(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔處理式If的化合物，其中R2為Br或I，得到式If的化合物，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)。在四氫呋喃和甲醇的溶劑混合物中，在三苯膦、碳酸鉀和碘化銅(I)存在下，在鈀催化劑優(yōu)選為雙(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，其中R2為2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)的式If的化合物與芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)，得到式If的化合物，其中R2為2-(芳基)乙炔基或2-(雜芳基)乙炔基。另外，通過用在甲醇中的碳酸鉀處理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基團(tuán)，得到其中R2為乙炔基的式If的化合物。
流程14 在流程15中顯示用于制備關(guān)鍵中間體29和30的另一個(gè)途徑。用氧化劑氧化15，得到亞砜31或砜32。期望使用過量的氧化劑，通過中間體亞砜得到砜。于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理亞砜31，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，得到29，其中LG＝Br。類似地，于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理31，隨后加入碘，得到29，其中LG＝I。以類似的方法，于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理砜32，隨后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，得到30，其中LG＝Rr類似地，于惰性溶劑例如四氫呋喃中，在降低的溫度下，優(yōu)選為-78℃下，用堿，優(yōu)選為二異丙基氨化鋰(LDA)處理32，隨后加入碘，得到30，其中LG＝I。
流程15 如在流程16中描述的那樣，可制備另外的其中R2為鏈烯基或鏈炔基的本發(fā)明的式Ia的化合物。在鈀催化劑存在下，用式R3-H的鏈烯基或鏈炔基試劑處理中間體12或13，得到其中R3為鏈烯基或鏈炔基的中間體33。這個(gè)鏈烯基或鏈炔基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。這個(gè)芳基或雜芳基也可被基團(tuán)例如烷氧基、烷基氨基等取代。為了加入式R3-H的鏈烯基，在包括三乙胺或優(yōu)選為三乙胺與N，N’-二甲基甲酰胺的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選的鈀催化劑為在配體，優(yōu)選為三-鄰-甲苯基膦存在下的乙酸鈀。為了加入式R3-H的鏈炔基，在包括三乙胺和苯的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為與催化量的碘化銅(I)一起的四(三苯膦)鈀(0)。任選在加入吡啶鹽酸鹽的情況下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，或者在鈀催化的偶合條件下，包括使用三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和(2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))聯(lián)苯，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在升高的溫度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式33的化合物中，得到式Ia的化合物。
在鈀催化劑存在下，用式R3-BL1L2的芳基或雜芳基有機(jī)硼化合物處理式12或13的中間體，得到式33的中間體，其中R3為芳基或雜芳基。在式R3-BL1L2的化合物中，L1L2基團(tuán)表示配體并包括這樣的基團(tuán)例如低級烷氧基或優(yōu)選為羥基?；衔颮3-BL1L2的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲?；?、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代?；衔颮3-BL1L2的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R3-BL1L2的化合物，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和乙二醇二甲醚的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。任選在加入吡啶鹽酸鹽情況下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，或者在鈀催化的偶合條件下，包括使用三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和(2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))聯(lián)苯，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在升高的溫度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式33的化合物中，得到式Ia的化合物。
在鈀催化劑存在下，通過式12或13的中間體與式R3-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應(yīng)，也可制備其中R2為芳基或雜芳基的式Ia的化合物。在式R3-SnR3的化合物中，R基團(tuán)為低級烷基例如丁基或甲基?；衔颮3-SnR3的芳基或雜芳基可被包括芳基和雜芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、縮醛、烷基和烷基氨基的基團(tuán)取代。化合物R3-SnR3的芳基或雜芳基也可稠合于第二個(gè)芳基或雜芳基。為了加入式R3-SnR3的化合物，在溶劑例如二噁烷中，優(yōu)選的鈀催化劑為雙(三苯膦)氯化鈀(II)。任選在加入吡啶鹽酸鹽情況下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，或者在鈀催化的偶合條件下，包括使用三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和(2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))聯(lián)苯，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在升高的溫度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式33的化合物中，得到式Ia的化合物。
流程16 在流程17中顯示本發(fā)明式Ia的化合物的一些另外的途徑。于包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮的溶劑系統(tǒng)中，任選在乙酸存在下，通過用式HNR8R8’的胺和還原劑優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉還原性氨基化，式34的中間體可被轉(zhuǎn)化為式35的中間體。任選在加入吡啶鹽酸鹽情況下，于溶劑例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的溫度下，或者在氫化鈉存在下，于溶劑例如四氫呋喃中，在60-70℃的升高的溫度下，或者在鈀催化的偶合條件下，包括使用三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和(2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))聯(lián)苯，于溶劑例如乙二醇二甲醚中，在升高的溫度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式35的化合物中，得到式Ia的化合物。
流程17 如在流程18中描述的那樣，從其中R2為鏈炔基的式Ia的化合物與在環(huán)中包含NH基團(tuán)的雜芳基化合物的反應(yīng)，可制備另外的其中R2為鏈烯基的本發(fā)明式Ia的化合物。這樣的雜芳基化合物包括1，2，3-三唑、咪唑、吡咯等。于溶劑例如1-甲基-2-吡咯烷酮中，在氫氧化銫存在下實(shí)施反應(yīng)。
流程18
如在流程19中描述的那樣，從其中R3為包含NH的雜芳基的式Ia的化合物與式LG-(C(R9)2)q-X-R8或LG-(C(R9)2)q-Q的試劑反應(yīng)，其中LG為離去基團(tuán)例如Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，可制備另外的其中R2為取代的雜芳基的本發(fā)明的式Ia的化合物。這樣的試劑包括4-(2-氯乙基)嗎啉、2-氯乙醇、2-(二甲基氨基)乙基氯化物等。包含NH基團(tuán)的雜芳基包括吡唑、吡咯等。于溶劑例如二甲基甲酰胺中，在稍微升高的溫度例如50℃下，在堿例如碳酸銫存在下實(shí)施反應(yīng)。
流程19 參考實(shí)施例17-氧代-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(18.3g，116.5mmol)和80mL的N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇的混合物在回流下加熱90分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到深棕色的油。把該物料與乙醚一起攪拌。加入己烷，形成小量的棕色固體，經(jīng)過濾除去固體。濃縮濾液，得到10.65g為亮黃色油的中間體脒。
在-78℃下，向40mL在四氫呋喃中的2.5M正丁基鋰溶液中加入乙腈(6.3mL)。攪拌10分鐘后，于40分鐘內(nèi)滴加所述脒在100mL四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后加入6.3mL乙酸。使混合物恢復(fù)到室溫并繼續(xù)攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，在水和乙酸乙酯之間分配殘余物。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。把殘余物在回流下于60mL乙酸中加熱3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)快速柱層析純化粗品產(chǎn)物，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的10％甲醇的梯度液洗脫。把產(chǎn)物部分與甲醇一起攪拌并過濾，得到為橙色固體的7-氧代-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 265-275℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝6Hz，1H)，8.16(d，J＝6Hz，1H)，8.67(s，1H)；MS 177.0(M+H)+.
分析C8H4N2OS-0.10H2O計(jì)算值C，53.98；H，2.38；N，15.74。
實(shí)測值C，54.04；H，2.38；N，15.85。
參考實(shí)施例27-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氧代-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(3.00g，17.0mmol)和25mL磷酰氯的混合物在回流下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)過濾除去深色固體。把濾液傾入到己烷中并在室溫下攪拌。傾析溶劑并把殘余的油溶于乙酸乙酯中，用水洗滌溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并通過硅膠柱。真空濃縮濾液。得到770mg為深橙色固體的所需產(chǎn)物。把該物料的一部分經(jīng)快速柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到為褐色結(jié)晶的7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 110-110℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，J＝5Hz，1H)，8.59(d，J＝5Hz，1H)，9.12(s，1H)；MS 194.9(M+H)+.
分析C8H3ClN2S計(jì)算值C，49.37；H，1.55；N，14.39。
實(shí)測值C，49.57；H，1.44；N，14.48。
參考實(shí)施例2的另一種制備7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈向7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺(10.8g，51mmol)在80.0mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氰尿酰氯(5.72g，31mmol)。30分鐘后，把懸浮液傾入到冰水中。過濾固體，用冰水洗滌，真空干燥，得到9.0g為灰白色固體的7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 105-107℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，8.61(s，1H)，9.12(s，1H)；MS 195.0，197.0(M+H)+.
分析C8H3ClN2S計(jì)算值C，49.37；H，1.55；N，14.39。
參考實(shí)施例35-苯基-3-噻吩基胺將3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(2.50g，10.7mmol)、3.5mL的N-甲基哌嗪和12mL的N-甲基吡咯烷酮的混合物在160℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入到100mL水中。經(jīng)過濾收集固體，用50mL水洗滌。加入乙酸乙酯和己烷，從膠質(zhì)黑色殘余物中傾析濾液。濃縮濾液，得到850mg為黃色固體的5-苯基-3-噻吩基胺，mp 76-78℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.87(s，2H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(t，J＝7Hz，2H)，7.53(d，J＝7Hz，2H)；MS 176.2(M+H)+.
分析C8H3ClN2S計(jì)算值C，68.53；H，5.18；N，7.99。
實(shí)測值C，68.73；H，4.79；N，7.86。
參考實(shí)施例42-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯將5-苯基-3-噻吩基胺(1.00g，5.7mmol)和(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(950mg，5.7mmol)在20mL甲苯中的混合物在回流下加熱45分鐘。過濾反應(yīng)混合物，同時(shí)溫?zé)幔靡颐严礈焓占墓腆w，得到198mg為白色結(jié)晶的2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯，mp 190-193℃；MS 296.9(M-H)-.
分析C16H14N2O2S計(jì)算值C，64.41；H，4.73；N，9.39。
實(shí)測值C，64.32；H，4.67；N，9.21。
冷卻后，從濾液中收集另外705mg的2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯。
參考實(shí)施例57-氧代-2-苯基-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯(696mg，2.33mmol)在15mL的道氏熱載體-A中的混合物在回流下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)過濾收集固體，用己烷洗滌，得到170mg的淺棕色固體。將固體懸浮于熱甲醇和乙酸乙酯中，過濾混合物，同時(shí)溫?zé)幔玫綖樽厣腆w的7-氧代-2-苯基-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.55(m，3H)，7.63(s，1H)，7.83(d，J＝7Hz，2H)，8.67(s，1H)，13.3(s，1H)；MS 253.1(M+H)+.
分析C14H8N2OS-0.1H2O計(jì)算值C，66.17；H，3.23；N，11.02。
實(shí)測值C，66.14；H，3.42；N，11.00。
參考實(shí)施例62-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2-溴-7-羥基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(1.3g，4.3mmol)[Elliott，R.；O’Hanlon，P.J.；Rodgers，N.B.Tetrahedron，43(14)，3295(1987)]在20mL乙醇和6mL 2.5N氫氧化鈉中的混合物在回流下加熱4小時(shí)。把混合物傾入到冰水中，通過加入乙酸把pH調(diào)節(jié)至5-6。在室溫下攪拌混合物，經(jīng)過濾收集生成的沉淀，用水洗滌，得到840mg 2-溴-7-羥基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸。將2-溴-7-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(810mg，2.95mmol)和N，N-羰基二咪唑(1.0g，6.17mmol)在15mL的N，N’-二甲基甲酰胺中的混合物在65℃下加熱2小時(shí)。將混合物傾入到50mL冰冷的氫氧化銨水溶液中并攪拌14小時(shí)。經(jīng)過濾收集生成的固體，用水洗滌，得到800mg的2-溴-7-羥基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。將2-溴-7-羥基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺(273mg，1.0mmol)和3mL磷酰氯的混合物在回流下加熱1小時(shí)。真空除去溶劑，把殘余物傾入到冰水中，用碳酸氫鈉處理。經(jīng)過濾收集生成的固體，用水洗滌。經(jīng)快速柱層析純化固體，用氯仿洗脫，得到240mg為黃色結(jié)晶的2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 198-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，9.11(s，1H)；MS 273.1，275.1，277.1(M+H)+分析C8H2BrClN2S計(jì)算值C，35.13；H，0.74；N，10.24。
實(shí)測值C，34.98；H，0.80；N，10.24。
參考實(shí)施例6的另一種備選制備方法2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在-78℃下，于5分鐘內(nèi)向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)在四氫呋喃(5.0mL)中的溶液中緩慢加入二異丙基氨化鋰(0.7mL，1.40mmol，2M在四氫呋喃中)。30分鐘后，向該陰離子溶液中緩慢加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(0.16mL，1.3mmol)。把溫度維持在-78℃下4小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到冰水中，用二氯甲烷提取，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到深色固體殘余物。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在己烷中的2％乙酸乙酯-在己烷中的8％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到103mg為灰白色固體的2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 190-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，9.12(s，1H)；MS 272.8，274.8，276.9(M+H)+.
分析C8H2BrClN2S-0.3H2O計(jì)算值C，34.45；H，0.94；N，10.04。
實(shí)測值C，34.51；H，1.01；N，10.04。
參考實(shí)施例6的第二種備選制備方法2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在-78℃下，于10分鐘內(nèi)向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)在四氫呋喃(9.0mL)中的溶液中緩慢加入二異丙基氨化鋰(0.62mL，1.24mmol，2M在四氫呋喃中)。40分鐘后，向該陰離子溶液中緩慢加入溴(198mg，1.24mmol)在1.5mL四氫呋喃中的溶液。把溫度維持在-78℃下反應(yīng)5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝胤磻?yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到冰水中，用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。把殘余物經(jīng)制備型薄層層析純化，用在己烷中的90％二氯甲烷展開，得到48mg為桃紅色固體的2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，9.12(s，1H)；MS 272.8，274.8，276.8(M+H)+.
參考實(shí)施例77-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸將7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2.98g，12.3mmol)[Thompson，M；Forbes，I.F.EP 126970]在40mL乙醇和15mL 2.5N氫氧化鈉中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。把混合物冷卻至0℃，通過加入4N鹽酸把pH調(diào)節(jié)至4。在室溫下攪拌混合物，經(jīng)過濾收集生成的沉淀，用水洗滌，得到2.47g為白色固體的7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸，
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝6Hz，1H)，8.44(d，J＝6Hz，1H)，9.07(s，1H).
參考實(shí)施例87-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺將7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(13.8g，65mmol)和亞硫酰氯(234mL)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯。把殘余物懸浮于丙酮(350mL)中并在冰浴中冷卻生成的懸浮液。逐漸加入氨水溶液(S.G.0.880，62mL)，保持溫度低于10℃。濃縮混合物后，濾除生成的懸浮液，用水洗滌并空氣干燥，得到10.9g為米色固體的7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，mp 180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.89(s，1H)，8.14(s，1H)，8.35(s，1H)，8.73(s，1H)；MS 213.0，215.0(M+H)+.
分析C8H5ClN2OS計(jì)算值C，45.18；H，2.37；N，13.17。
實(shí)測值C，45.38；H，2.26；N，13.11。
實(shí)測值C，49.32；H，1.50；N，14.41。
參考實(shí)施例97-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(735mg，3.78mmol)在20mL四氫呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的2.0M二異丙基氨化鋰(2.2mL，4.40mmol)。攪拌20分鐘后，于20分鐘內(nèi)滴加碘(1.15g，4.53mmol)在4mL四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5小時(shí)，然后加入20mL氯仿和10mL水。把混合物在室溫下攪拌過夜，然后在水和氯仿之間分配。先后用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到750mg為黃色結(jié)晶的6-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-7-腈，mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，9.05(s，1H).
分析C8H2ClIN2S計(jì)算值C，29.98；H，0.63；N，8.74。
實(shí)測值C，29.61；H，0.87；N，8.68。
參考實(shí)施例104-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈在-78℃下，向4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(1.2g，6.16mmol)[Khan，M.A；Guarconi，A.E，J.Heterocyclic Chem.，14，807(1977)]在72mL四氫呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的2.0M二異丙基氨化鋰(3.7mL，7.40mmol)。攪拌35分鐘后，于20分鐘內(nèi)滴加碘(1.9g，7.40mmol)在8mL四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌4小時(shí)，然后加入85mL二氯甲烷和20mL水。使混合物溫?zé)嶂潦覝?。在水和二氯甲烷之間分配反應(yīng)混合物。用硫代硫酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，得到1.0g為無色結(jié)晶的4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 181-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，8.88(s，1H)；MS 320.8(M+H)+.
分析C8H2ClIN2S計(jì)算值C，29.98；H，0.63；N，8.74。
實(shí)測值C，30.12；H，0.83；N，8.35。
參考實(shí)施例114-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸將4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(800mg，3.31mmol)[Khan，M.A.；Guarconi，A.E.，J.Heterocyclic Chem.，14，807(1977)]在15mL乙醇和5mL 2.5N氫氧化鈉中的混合物在回流下加熱90分鐘。把混合物冷卻至0℃并通過加入2N鹽酸把pH調(diào)節(jié)至4。在室溫下攪拌混合物，經(jīng)過濾收集生成的沉淀，用水洗滌，得到250mg為白色固體的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸，mp 172-174℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝6Hz，1H)，8.14(d，J＝6Hz，1H)，8.94(s，1H)；MS212.0(M-H)-.
分析C8H4ClNO2S計(jì)算值C，44.98；H，1.89；N，6.56。
實(shí)測值C，44.99；H，2.14；N，6.43。
從濾液中得到另外230mg的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸。
參考實(shí)施例124-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺將4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(250mg，1.16mmol)和5mL亞硫酰氯的混合物在回流下加熱2小時(shí)。真空濃縮混合物并干燥。向殘余物中加入丙酮，把溶液冷卻至0℃。緩慢加入氫氧化銨水溶液(15mL)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入水。經(jīng)過濾收集生成的固體，用水洗滌，得到175mg為白色固體的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，mp 159-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.11(s，1H)，8.12(d，J＝6Hz，1H)，8.61(s，1H)；MS 213.0，214.9(M+H)+.
分析C8H5ClN2OS計(jì)算值C，45.18；H，2.37；N，13.17。
實(shí)測值C，44.88；H，2.35；N，12.77。
參考實(shí)施例134-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(145mg，0.68mmol)和氰尿酰氯(200mg，1.08mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰，經(jīng)過濾收集生成的固體，用水洗滌，得到84mg為白色固體的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 100-103℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.66(d，J＝6Hz，1H)，8.26(d，J＝6Hz，1H)，9.03(s，1H)；MS195.0(M+H)+.
分析C8H3ClN2S-0.4H2O計(jì)算值C，47.60；H，1.90；N，13.88。
實(shí)測值C，47.65；H，1.55；N，13.90。
參考實(shí)施例144-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈在-78℃下，向4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.3g，1.54mmol)在15mL四氫呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的2.0M二異丙基氨化鋰(0.93mL，1.85mmol)。攪拌45分鐘后，滴加碘甲烷(0.115mL，1.85mmol)在1mL四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌4小時(shí)，然后加入二氯甲烷和水。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在水和二氯甲烷之間分配。用硫代硫酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.1g為無色結(jié)晶的4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 101-102℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，7.39(s，1H)，8.92(s，1H)；MS 209.0(M+H)+.
分析C9H5ClN2S計(jì)算值C，51.80；H，2.42；N，13.42。
實(shí)測值C，52.11；H，2.14；N，13.08。
參考實(shí)施例157-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，2.57mmol)在15mL四氫呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的2.0M二異丙基氨化鋰(1.6mL，3.21mmol)。攪拌40分鐘后，于7分鐘內(nèi)滴加碘甲烷(616mg，0.27mL，4.34mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5小時(shí)，然后在20mL二氯甲烷和10mL水之間分配混合物。先后用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到274mg為白色固體的7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 163-164℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.73(s，3H)，7.55(s，1H)，9.03(s，1H)；MS 209.0，211.1(M+H)+.
分析C9H5ClN2S計(jì)算值C，51.80；H，2.42；N，13.42。
實(shí)測值C，51.56；H，2.25；N，13.43。
參考實(shí)施例164-噻吩-2-基-丁酸甲酯將4-(2-噻吩基)丁酸(4.25g，25.0mmol)和3mL濃硫酸在25mL甲醇中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層并通過短的硅膠柱。濃縮濾液，經(jīng)快速柱層析純化，用1∶5乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到4.02g為黃色油的4-噻吩-2-基-丁酸甲酯，1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(quintet，J＝7Hz，2H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)，2.81(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.32(dd，J＝5,1Hz，1H)；MS 185.0(M+H)+分析C9H12O2S
計(jì)算值C，58.67；H，6.56；N，0.00。
實(shí)測值C，58.87；H，6.57；N，0.02。
參考實(shí)施例174-(5-硝基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯在-20℃下，向8mL乙酸酐中加入1.2mL硝酸(d＝1.5)。把混合物保持在-20℃下，滴加4-噻吩-2-基-丁酸甲酯(1.84g，10.0mmol)在12mL乙酸酐中的溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，傾入到冰水混合物中。用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，用10N氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到1.32g為黃色油的4-(5-硝基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯，1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(quintet，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，8.01(d，J＝5Hz，1H)；MS 229.0(M)+分析C9H11NO4S計(jì)算值C，47.15；H，4.84；N，6.11。
實(shí)測值C，47.17；H，4.91；N，6.36。
參考實(shí)施例184-(5-氨基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯將4-(5-硝基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯(2.29g，10.0mmol)和氫氧化鈀(500mg，20％在炭上)在30mL乙酸乙酯和30mL甲醇中的混合物在50psi下氫化48小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到1.32g為深色油的4-(5-氨基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯，1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(m，2H)，2.38(m，2H)，2.54(m，2H)，3.59(s，3H)，5.66(d，J＝3Hz，1H)，6.24(d，J＝3Hz，1H)；MS200.2(M+H)+.
參考實(shí)施例19
4-(4-氯-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-丁酸甲酯將4-(5-氨基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯(1.00g，5.0mmol)和(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(930mg，5.5mmol)在50mL甲苯中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并加入50mL道氏熱載體-A。把混合物在回流下加熱3小時(shí)，冷卻至室溫。使粗品反應(yīng)混合物通過短的硅膠柱，先后用二氯甲烷和在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫。經(jīng)快速柱層析進(jìn)一步純化粗品產(chǎn)物，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，隨后經(jīng)過另一次快速柱層析，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫，得到136mg為褐色固體的4-(5-氰基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丁酸甲酯。
將4-(5-氰基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丁酸甲酯(136mg)和2滴N，N-二甲基甲酰胺在5mL磷酰氯中的混合物在回流下加熱10分鐘并濃縮。向殘余物中加入二氯甲烷并用1％碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。干燥有機(jī)層并濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，得到126mg為褐色固體的4-(4-氯-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-丁酸甲酯，mp 55-57℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(quintet，J＝7Hz，2H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，3.04(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，7.42(s，1H)，8.94(s，1H)；MS 295.1(M+H)+分析C13H11ClN2O2S計(jì)算值C，52.97；H，3.76；N，9.50。
實(shí)測值C，52.80；H，3.90；N，9.25。
參考實(shí)施例207-氯-2-甲?；绶圆3，2-b]吡啶-6-腈在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)在6mL四氫呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的2.0M二異丙基氨化鋰(0.645mL，1.29mmol)。攪拌40分鐘后，于5分鐘內(nèi)滴加N，N-二甲基甲酰胺(99mg，1.35mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌4小時(shí)，然后加入二氯甲烷，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入水，分離有機(jī)相，用二氯甲烷提取水相。合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)制備型薄層層析純化殘余物，用在己烷中的30％乙酸乙酯展開，得到62mg為白色固體的7-氯-2-甲?；绶圆3，2-b]吡啶-6-腈，mp 188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，9.26(s，1H)，10.28(s，1H)；MS 221.9，223.9(M-H)-分析C9H3ClN2OS計(jì)算值C，48.55；H，1.36；N，12.58。
實(shí)測值C，48.69；H，1.48；N，12.30。
參考實(shí)施例21(2E)-3-(7-氯-6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(100mg，0.45mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中分批加入(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(0.645mL，1.29mmol)。攪拌2.5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，把混合物濃縮至其1/2體積，經(jīng)快速柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到126mg為白色固體的(2E)-3-(7-氯-6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯，mp 193-194℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H)，6.46(d，J＝16Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.70(s，1H)，7.77(d，J＝16Hz，1H)，8.84(s，1H)；MS 321.1，323.2(M+H)+分析C15H13ClN2P2S計(jì)算值C，56.16；H，4.08；N，8.73。
實(shí)測值C，55.76；H，3.76；N，8.50。
參考實(shí)施例22
7-氯-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(321mg，1.0mmol)、4-(二甲基氨基)苯基硼酸(248mg，1.5mmol)和58mg四(三苯膦)鈀(0)在13mL乙二醇二甲醚和11mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱6小時(shí)。加入4-(二甲基氨基)苯基硼酸(105mg)和四(三苯膦)鈀(0)(29mg)并將反應(yīng)混合物在回流下加熱6小時(shí)。用水處理混合物，用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用二氯甲烷-在二氯甲烷中的2％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到187mg(60％)為橙色固體的7-氯-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp270-272℃；1H NMR(CDCl3)δ3.07(s，6H)，6.73(d，J＝5Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.63(d，J＝5Hz，2H)，8.74(s，1H)；HRMS實(shí)測值314.05127。
參考實(shí)施例237-氯-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氯-2-碘-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(1.00g，3.12mmol)、4-甲?；交鹚?936mg，6.24mmol)和108mg四(三苯膦)鈀(0)在30mL乙二醇二甲醚和25mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱4小時(shí)。冷卻混合物，經(jīng)過濾收集沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到818mg為黃色固體的7-氯-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 300-305℃；1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.87(s，1H)，10.1(s，1H)，MS298.0，300.0(M-H)-H.
參考實(shí)施例24
7-氯-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氯-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(700mg，2.34mmol)和6.0mL在四氫呋喃中的2.0M二甲胺于30mL二氯甲烷和5mL二甲基甲酰胺中的混合物冷卻至0-5℃。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.5g，11.7mmol)并在5分鐘后加入0.10mL乙酸。把混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后通過加入水猝滅，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用二氯甲烷-在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度液洗脫，得到496mg(65％)為黃色固體的7-氯-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，3.52(s，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.28(s，1H)，9.11(s，1H)；MS 328.1，330.1(M+H)+；HRMS實(shí)測值328.06622。
分析C17H14ClN3S-0.3H2O計(jì)算值C，61.27；H，4.42；N，12.61。
實(shí)測值C，61.22；H，4.13；N，12.50。
實(shí)施例17-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(336mg，1.75mmol)和60％氫化鈉(70mg，1.75mmol)在10mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱30分鐘。冷卻溶液并加入7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3.5小時(shí)，使之在室溫下攪拌過夜。在乙酸乙酯和水之間分配生成的黑色溶液。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。加入乙醚，經(jīng)過濾收集不溶性物料，得到131mg為褐色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 216-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.40(3，1H)，7.46(d，J＝5Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.11(d，J＝5Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.71(s，1H)；MS 350.2(M+H)+.
分析C15H9Cl2N3OS-0.25H2O計(jì)算值C，50.79；H，2.70；N，11.85。
實(shí)測值C，50.79；H，2.48；N，11.56。
實(shí)施例27-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氧代-2-苯基-4，7-二氫噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(878mg，3.48mmol)和10mL磷酰氯的混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入己烷。經(jīng)過濾收集固體，與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌。經(jīng)過濾收集固體，先后用水、乙酸乙酯和甲醇洗滌，得到751mg未經(jīng)純化的7-氯-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(336mg，1.75mmol)和60％氫化鈉(69mg，1.73mmol)在10mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱40分鐘。冷卻溶液并加入7-氯-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(270mg，1.0mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5.5小時(shí)，然后使之在室溫下攪拌過夜。在乙酸乙酯和水之間分配生成的黑色溶液。用1N鹽酸酸化水層并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯和己烷處理殘余物，經(jīng)過濾收集不溶性物料。將固體懸浮于熱甲醇和乙酸乙酯中，過濾混合物，同時(shí)溫?zé)?，得?0mg為淺棕色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.73(d，J＝7Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.94(s，1H)，8.63(s，1H)，9.78(s，1H)；MS426.1(M+H)+.
分析C21H13Cl2N3OS-0.25H2O計(jì)算值C，58.54；H，3.16；N，9.75。
實(shí)測值C，58.50；H，3.07；N，9.49。
實(shí)施例32-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(221.8mg，1.16mmol)和60％氫化鈉(46.2mg，1.16mmol)在6mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻溶液并加入2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(150mg，0.55mmol)。把生成的反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時(shí)，冷卻至室溫，然后在二氯甲烷和水之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)制備型薄層層析純化殘余物，用在己烷中的40％乙酸乙酯展開，得到114.6mg為白色固體的2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 228-229℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.71(s，1H)，7.80(s，1H)，8.61(s，1H)，9.80(s，1H)；MS 426.0，428.0(M-H)-.
分析C15H8BrCl2N3OS計(jì)算值C，41.98；H，1.88；N，9.79。
實(shí)測值C，42.08；H，2.09；N，9.62。
實(shí)施例47-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(380mg，2.0mmol)和60％氫化鈉(80mg，2.0mmol)在20mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻溶液并加入7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(320mg，1.0mmol)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在氯仿中的2％甲醇洗脫，得到240mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 233-234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 475.9(M+H)+.
分析C15H8Cl2N3OS計(jì)算值C，37.84；H，1.69；N，8.83。
實(shí)測值C，37.44；H，1.75；N，8.80。
實(shí)施例54-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(300mg，1.57mmol)和60％氫化鈉(70mg，1.75mmol)在10mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱30分鐘。冷卻溶液并加入4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(150mg，0.8mmol)[Khan，M.A.；Guarconi，A.E.，J.Heterocyclic Chem.，14，807(1977)]。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3.5小時(shí)。在乙酸乙酯和水之間分配生成的黑色溶液。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用2∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。加入乙醚，經(jīng)過濾收集不溶性物料，得到60mg為褐色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 197-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.68(d，J＝5.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.80(s，1H)；MS348.2(M-H)-.
分析C15H9Cl2IN3OS計(jì)算值C，51.44；H，2.59；N，12.00。
實(shí)測值C，51.57；H，2.99；N，11.60。
實(shí)施例64-[(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺(135mg，0.57mmol)、吡啶鹽酸鹽(66mg，0.57mmol)和4-氯代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.1g，0.52mmol)在4mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻溶液并蒸發(fā)溶劑。用最小量的甲醇處理生成的殘余物并經(jīng)快速柱層析純化產(chǎn)物，用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。加入乙酸乙酯并經(jīng)過濾收集不溶性物料，得到55mg為褐色固體的4-[(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp＞240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.17(s，1H)，7.44(m，1H)，7.52(s，1H)，7.54(s，1H)，7.81(d，J＝6Hz，1H)，8.53(s，1H)，9.76(s，1H)；MS 396.2(M-H)-.
分析C18H12ClN5S2-0.05H2O計(jì)算值C，54.33；H，3.04；N，17.60。
實(shí)測值C，54.21；H，3.06；N，17.56。
實(shí)施例74-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(1.1g，5.7mmol)和60％氫化鈉(285mg，9.9mmol)在30mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻溶液并加入4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(1.0g，3.12mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。在乙酸乙酯和水之間分配生成的黑色溶液。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用0.5∶9.5甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到0.28g為灰白色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 231-233℃。通過將未反應(yīng)的起始原料和產(chǎn)物的混合物層析化，使用9∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到另外0.09g的產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.36(s，1H)，7.76(s，1H)，8.11(s，1H)，8.39(s，1H)，9.76(s，1H)；MS 473.8(M-H)-.
分析C15H8Cl2IN3OS-0.05H2O
計(jì)算值C，37.84；H，1.69；N，8.83。
實(shí)測值C，37.77；H，1.71；N，8.81。
實(shí)施例84-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(0.15g，0.73mmol)和60％氫化鈉(50mg，1.25mmol)在15mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻溶液并加入4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.06g，0.29mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。在乙酸乙酯和水之間分配生成的黑色溶液。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。加入乙醚并經(jīng)過濾收集不溶性物料，得到79mg為褐色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 179-181℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H)，3.85(s，3H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，7.74(s，1H)，8.35(s，1H)，9.61(s，1H)；MS 362.1(M-H)-分析C16H11Cl2N3OS計(jì)算值C，52.76；H，3.04；N，11.54。
實(shí)測值C，52.46；H，3.22；N，11.14。
實(shí)施例97-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(507mg，2.64mmol)和60％氫化鈉(105.6mg，2.64mmol)在15mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻溶液并加入7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(275.3mg，1.32mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱6小時(shí)，冷卻至室溫并在二氯甲烷和水之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脫，隨后經(jīng)制備型薄層層析，用在二氯甲烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到108mg為灰白色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 213-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.85(s，3H)，7.20(s，1H)，7.35(s，1H)，7.75(s，1H)，8.55(s，1H)，9.56(s，1H)；MS362.1，364.3(M+H)+.
分析C16H11Cl2N3OS計(jì)算值C，52.76；H，3.04；N，11.54。
實(shí)測值C，52.86；H，2.95；N，11.56。
實(shí)施例107-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2，4-二氯苯胺(333.8mg，2.06mmol)和60％氫化鈉(82.4mg，2.06mmol)在10mL四氫呋喃中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻溶液并加入7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)。把生成的反應(yīng)混合物在回流下加熱7小時(shí)，冷卻至室溫，真空濃縮。把殘余物用水處理1小時(shí)。過濾沉淀，用水洗滌，空氣干燥。經(jīng)快速柱層析純化生成的固體，用在己烷中的1％乙酸乙酯-在己烷中的8％乙酸乙酯洗脫，得到173.1mg為白色固體的7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.54(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，8.12(d，J＝4Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.67(s，1H)；MS 318.1，320.2(M+H)+.
分析C14H7Cl2N3S-0.3H2O計(jì)算值C，51.64；H，2.35；N，12.91。
實(shí)測值C，51.64；H，2.08；N，12.86。
實(shí)施例11
7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)、碳酸鉀(194.9mg，1.41mmol)和2，4-二氯苯酚(218.3mg，1.34mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下攪拌4小時(shí)，使之冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物用水處理，在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。經(jīng)過濾收集粗品固體，用水洗滌，真空干燥，然后經(jīng)快速柱層析純化，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到244mg為白色固體的7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 158-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.68(d，J＝4Hz，1H)，7.74(d，J＝6Hz，1H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，8.33(d，J＝4Hz，1H)，9.03(s，1H)；MS 320.9，322.9(M+H)+.
分析C14H6Cl2N2OS計(jì)算值C，52.35；H，1.88；N，8.72。
實(shí)測值C，52.28；H，1.69；N，8.49。
實(shí)施例127-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)和2，4-二氯苯硫酚(202.9mg，1.13mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。用水處理生成的殘余物并攪拌1小時(shí)。過濾沉淀，用水洗滌，空氣干燥，然后經(jīng)快速柱層析純化，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到249.0mg為白色固體的7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.54(d，J＝6Hz，1H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝4Hz，1H)，9.09(s，1H)；MS 336.9，339.0(M+H)+.
分析C14H6Cl2N2S2計(jì)算值C，49.86；H，1.79；N，8.31。
實(shí)測值C，49.87；H，1.67；N，8.18。
實(shí)施例137-[(2，4-二氯芐基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)、2，4-二氯芐基胺(217.6mg，0.17mL，1.24mmol)、N，N-二異丙基乙胺在5mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加熱4小時(shí)。冷卻后，真空濃縮混合物，把殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理1小時(shí)。經(jīng)過濾收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，然后經(jīng)快速柱層析純化，用在二氯甲烷中的2％甲醇-在二氯甲烷中的4％甲醇的梯度液洗脫，得到261.2mg為白色固體的7-[(2，4-二氯芐基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 215-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(d，J＝5Hz，2H)，7.28(d，J＝6Hz，1H)，7.40(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.46(dd，J＝4,2Hz，1H)，7.69(d，J＝2Hz，1H)，8.12(d，J＝5Hz，1H)，8.16(m，1H)8.47(d，J＝6Hz，1H)；MS 334.0，335.8(M+H)+.
分析C15H9Cl2N3S計(jì)算值C，53.90；H，2.71；N，12.57。
實(shí)測值C，53.58；H，2.43；N，12.49。
實(shí)施例147-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(240mg，0.50mmol)、4-甲?；交鹚?150mg，1.0mmol)和4mg四(三苯膦)鈀(0)在20mL乙二醇二甲醚和16mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用氯仿洗脫，得到160mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 261-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)，7.90-8.03(m，4H)，8.15(s，1H)，8.65(s，1H)，9.83(s，1H)，10.05(s，1H)；MS 454.0(M+H)+.
分析C22H13Cl2N3O2S-1.0H2O計(jì)算值C，55.94；H，3.20；N，8.90。
實(shí)測值C，56.24；H，2.87；N，9.02。
實(shí)施例157-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將嗎啉(16mg，0.18mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(66mg，0.15mmol)在5mL二氯甲烷和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(85mg，0.40mmol)。在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，加入乙酸(0.02mL)并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柽^夜。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在水和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，得到48mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 244-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(m，4H)，3.50(s，2H)，3.57(m，4H)，3.85(s，3H)，7.31(s，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.73(s，1H)；MS 525.2(M+H)+.
實(shí)施例167-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將N-甲基哌嗪(177μL，1.6mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(560mg，1.23mmol)在12mL二氯甲烷和3mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.3g，6.13mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入3滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?.5小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并真空濃縮。用乙醚洗滌殘余物，得到215mg為白色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 226-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.37(br s，8H)，3.49(s，2H)，3.85(s，3H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.73(s，1H)；MS 538.2(M+H)+.
分析C27H25Cl2N5OS-0.25H2O計(jì)算值C，59.72；H，4.73；N，12.90。
實(shí)測值C，59.60；H，4.51；N，12.88。
實(shí)施例177-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將4-(2-羥基乙基)哌嗪(104mg，0.80mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(227mg，0.50mmol)在15mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(800mg，3.8mmol)。在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，加入2滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柽^夜。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脫，得到100mg為白色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 189-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.44(m，10H)，3.41-3.50(m，4H)，3.85(s，3H)，4.36(s，1H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 566.3(M-H)-.
實(shí)施例187-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將哌啶(50mg，0.59mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.44mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(500mg，2.4mmol)。在0℃下攪拌1.5小時(shí)后，加入幾滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柽^夜。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度液洗脫，得到41mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.33(m，4H)，3.46(m，2H)，3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.72(s，1H)；MS521.3(M-H)-.
實(shí)施例194-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、4-羧基苯基硼酸(350mg，2.12mmol)和100mg四(三苯膦)鈀(0)在50mL乙二醇二甲醚和35mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用氯仿-在氯仿中的10％甲醇的梯度液洗脫，得到為黃色結(jié)晶的4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸，mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.08(s，1H)，8.64(s，1H)，9.80(s，1H)，13.14(s，1H)；MS 470.2(M+H)+.
實(shí)施例204-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺將1，1’-羰基二咪唑(100mg，0.61mmol)加入到4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸(130mg，0.28mmol)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。在60℃下攪拌2小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并把氨氣鼓泡通過混合物15分鐘。把混合物在室溫下攪拌另外60分鐘并傾入到50g冰中，攪拌30分鐘。用濃鹽酸把混合物調(diào)節(jié)至pH 4并攪拌60分鐘。經(jīng)過濾收集生成的沉淀，用水洗滌并減壓干燥。經(jīng)快速柱層析純化生成的固體，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的20％甲醇的梯度液洗脫，得到12.3mg為灰色固體的4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺，mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.06(s，2H)，8.08(s，1H)，8.63(s，1H)，9.78(s，1H)；MS 468.9，471.1(M+H)+.
實(shí)施例21
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(134mg，0.28mmol)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(50μL，0.39mmol)、3mg四(三苯膦)鈀(0)和5mg碘化銅(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。加入另外1mL三乙胺和4mL苯并把反應(yīng)物在回流下加熱6小時(shí)。把混合物冷卻至室溫并加入2mL甲醇。真空除去溶劑并用10mL乙酸乙酯處理殘余物。經(jīng)過濾除去不溶性物料，用乙酸乙酯洗滌。先后用10％鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到92mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 249-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，7.01(d，J＝7Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.79(s，1H)，8.65(s，1H)，9.81(s，1H)；MS 477.9，479.9(M-H)-.
分析C24H15Cl2N3O2S-0.1(C2H4)2O-0.2C6H14計(jì)算值C，60.71；H，3.70；N，8.30。
實(shí)測值C，60.60；H，3.45；N，8.08。
實(shí)施例227-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(300mg，0.63mmol)、2-乙炔基吡啶(90μL，0.82mmol)、7.3mg四(三苯膦)鈀(0)和3mg碘化銅(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加熱過夜。把混合物冷卻至室溫并加入5mL甲醇。真空除去溶劑并用10mL乙酸乙酯處理殘余物。經(jīng)過濾除去不溶性物料，用乙酸乙酯洗滌。先后用10％鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，用二氯甲烷提取合并的水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。把水層調(diào)節(jié)至pH 6并用氯仿提取。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。合并殘余物并經(jīng)快速柱層析純化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。把生成的固體從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到92mg為淺棕色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 237-239℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.35-7.52(m，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.83-7.92(m，2H)，8.60-8.72(m，2H)，9.89(s，1H)；MS 449.1，450.9(M-H)-.
實(shí)施例237-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(300mg，0.63mmol)、1-二甲基氨基-2-丙炔(90μL，0.84mmol)、7.5mg四(三苯膦)鈀(0)和3mg碘化銅(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加熱過夜。把混合物冷卻至室溫并加入2mL甲醇。真空除去溶劑并用10mL氯仿處理殘余物。經(jīng)過濾除去不溶性物料，用氯仿洗滌。先后用10％鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液。通過加入2N氫氧化鈉把合并的水層調(diào)節(jié)至pH 8。用氯仿提取水層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到225mg為紅色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 164-166℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，3.53(s，2H)，3.85(s，3H)，7.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H)，9.77(s，1H)；MS 429.3，431.2(M-H)-.
實(shí)施例24
2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、2-苯并呋喃硼酸(340mg，2.10mmol)和65mg四(三苯膦)鈀(0)在70mL乙二醇二甲醚和40mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱2.5小時(shí)。加入另外50mg四(三苯膦)鈀(0)并把反應(yīng)物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并真空濃縮。用乙醚洗滌殘余物，得到160mg為黃色結(jié)晶的2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 281-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.29-7.45(m，3H)，7.61(s，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.81(s，1H)，8.02(s，1H)，8.65(s，1H)，9.82(s，1H)；MS 464.2，465.9(M-H)-.
分析C23H13Cl2N3O2S-0.25H2O計(jì)算值C，58.67；H，2.89；N，8.92。
實(shí)測值C，58.56；H，2.82；N，8.69。
實(shí)施例257-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、3-甲?；交鹚?330mg，2.2mmol)和65mg四(三苯膦)鈀(0)在70mL乙二醇二甲醚和40mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并真空濃縮。把殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到62mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 262-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.39(s，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.98(s，1H)，8.03-8.14(m，2H)，8.23(s，1H)，8.64(s，1H)，9.80(s，1H)，10.08(s，1H)；MS 452.0，453.9(M-H)-.
分析C22H13Cl2N3O2S計(jì)算值C，58.16；H，2.88；N，9.25。
實(shí)測值C，57.80；H，2.85；N，9.16。
實(shí)施例267-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將嗎啉(100μL，1.15mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(400mg，0.88mmol)在8mL二氯甲烷和2mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.0g，4.73mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，加入2滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度液洗脫，得到154mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(m，4H)，3.51(s，2H)，3.59(m，4H)，3.86(s，3H)，7.32-7.48(m，3H)，7.64-7.70(m，2H)，7.77(s，1H)，7.91(s，1H)，8.61(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 523.1，525.0(M-H)-.
分析C26H22Cl2N4O2S-0.50H2O計(jì)算值C，58.43；H，4.34；N，10.48。
實(shí)測值C，58.49；H，4.10；N，10.39。
實(shí)施例274-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.25g，0.52mmol)、4-甲?；交鹚?0.16mg，1.05mmol)和30mg四(三苯膦)鈀(0)在45mL乙二醇二甲醚中的混合物被制備。向混合物中加入20mL的飽和碳酸鈉溶液并將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時(shí)。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谒投燃淄橹g分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。用乙酸乙酯研磨殘余物，過濾生成的固體，用乙醚洗滌，得到0.16g為灰白色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp＞240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.42(s，1H)，7.79(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.47(s，1H)，9.92(s，1H)，10.06(s，1H)；MS 452.0(M-H)-.
分析C22H13Cl2N3O2S計(jì)算值C，58.16；H，2.88；N，9.25。
實(shí)測值C，58.09；H，2.53；N，9.00。
實(shí)施例284-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈制備4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.1g，0.24mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺和4mL二氯甲烷中的懸浮液。向混合物中加入嗎啉(0.03mL，0.32mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.26g，1.2mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，加入1滴乙酸并把混合物在0℃下攪拌另外4小時(shí)。加入另外的嗎啉(0.01mL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柽^夜。在二氯甲烷和水之間分配生成的淺棕色溶液。用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用丙酮和水研磨生成的殘余物，得到86mg為白色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 106-108℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(br s，4H)，3.51(br s，2H)，3.59(br s，4H)，3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.19(s，1H)，8.42(s，1H)，9.80(s，1H)；MS 525.0(M+H)+.
分析C26H22Cl2N4O2S計(jì)算值C，59.43；H，4.22；N，10.66。
實(shí)測值C，59.34；H，4.02；N，10.26。
實(shí)施例294-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯將4-(4-氯-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-丁酸甲酯(60mg，0.20mmol)、3，4，5-三甲氧基苯胺(92mg，0.50mmol)和吡啶鹽酸鹽(10mg，0.09mmol)在10mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻溶液并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到62mg為褐色固體的4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯，mp 101-103℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(quintet，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.67(s，3H)，3.75(s，6H)，6.60(s，2H)，7.28(s，1H)，8.40(s，1H)，9.62(s，1H)；MS 442.1(M+H)+.
分析C22H23N3O5S計(jì)算值C，59.85；H，5.25；N，9.52。
實(shí)測值C，59.72；H，5.41；N，9.40。
實(shí)施例302-(4-羥基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈在室溫下，向4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯(1.10g，2.5mmol)在15mL四氫呋喃中的溶液中滴加在四氫呋喃中的硼氫化鋰(10mL，2.0M，20mmol)。把混合物在回流下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫。加入甲醇(20mL)，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。在飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配反應(yīng)混合物。干燥有機(jī)層，濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到563mg為白色固體的2-(4-羥基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 125-127℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.72(m，2H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(s，6H)，4.42(t，J＝5Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.44(s，1H)，8.45(s，1H)，10.23(s，1H)；MS 414.4(M+H)+.
實(shí)施例312-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈伴隨攪拌下，向2-(4-羥基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(413mg，1.0mmol)和四溴化碳(464mg，1.4mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入三苯膦(314mg，1.2mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液。把混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用9∶1己烷∶乙酸乙酯-1∶2己烷∶乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到粗品2-(4-溴丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈。于70℃下，在碘化鈉(100mg，0.67mmol)存在下，將粗品2-(4-溴丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈在2mL嗎啉中加熱1小時(shí)。濃縮混合物，經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的10％甲醇的梯度液洗脫，得到為黃色油的2-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(quintet，J＝7Hz，2H)，1.68(quintet，J＝7Hz，2H)，2.31(m，6H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，3.55(m，4H)，3.67(s，3H)，3.74(s，6H)，6.59(s，2H)，7.23(s，1H)，8.37(s，1H)，9.46(s，1H)；MS 483.5(M+H)+.
實(shí)施例327-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(237μL，1.67mmol)、12.5mg四(三苯膦)鈀(0)和5mg碘化銅(I)在3.5mL三乙胺和12mL苯中的混合物在回流下加熱20小時(shí)。把混合物冷卻至室溫，加入50mL氯仿。用飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過硅藻土墊過濾并真空濃縮。把生成的棕色固體懸浮于乙醚中。經(jīng)過濾收集固體并用乙醚洗滌，得到為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 169-171℃；1H NMR(CDCl3)δ0.26(s，9H)，3.88(s，3H)，6.79(s，1H)，6.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，8.65(s，1H)；MS 444.1，446.1(M-H)-.
分析C20H17Cl2N3OSSi-0.15 CHCl3計(jì)算值C，52.12；H，3.72；N，9.05。
實(shí)測值C，52.23；H，3.41；N，9.12。
實(shí)施例337-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈向7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(97mg，0.22mmol)在10mL甲醇中的懸浮液中加入碳酸鉀(46mg，0.33mmol)。把混合物在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮，然后在水和乙酸乙酯之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到38mg為白色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，5.01(s，1H)，7.38(s，1H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，8.63(s，1H)，9.85(s，1H)；MS372.0(M-H)-.
分析C17H9Cl2N3OS-0.60C4H10O計(jì)算值C，55.64；H，3.61；N，10.03。
實(shí)測值C，55.34；H，3.45；N，9.64。
實(shí)施例347-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(365mg，0.82mmol)、4-碘代吡啶(252mg，1.23mmol)、碳酸鉀(565mg，4.09mmol)、30mg的雙(三苯膦)氯化鈀(II)、43mg的三苯膦和8mg碘化銅(I)在10mL四氫呋喃和2mL甲醇中的混合物在回流下加熱過夜。把混合物冷卻至室溫并加入50mL氯仿。先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)兩次快速柱層析純化殘余物，首先用在二氯甲烷中的5％甲醇洗滌，然后用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到174mg為橙色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 221-223℃；1HNMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，7.43(s，1H)，7.59(d，J＝5Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.89(s，1H)，8.61-8.71(m，3H)，9.89(s，1H)；MS 451.2(M-H)+.
分析C22H12Cl2N4OS-0.11CHCl3計(jì)算值C，57.17；H，2.62；N，12.06。
實(shí)測值C，57.42；H，2.65；N，11.68。
實(shí)施例357-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(160mg，0.33mmol)、3-乙炔基吡啶(45mg，0.43mmol)、5mg四(三苯膦)鈀(0)和20mg碘化銅(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加熱過夜。把混合物冷卻至室溫并加入5mL甲醇。真空除去溶劑，用50mL氯仿處理殘余物。經(jīng)過濾除去不溶性物料，用氯仿洗滌。用水洗滌濾液。把殘余物懸浮于丙酮中，與氯仿相合并并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇-在二氯甲烷中的10％甲醇和1％氫氧化銨的梯度液洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮，得到99mg為淺棕色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 249-250℃；MS 451.0(M+H)+.
分析C22H12Cl2N4OS計(jì)算值C，58.55；H，2.68；N，12.41。
實(shí)測值C，58.49；H，2.65；N，12.11。
實(shí)施例367-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(564mg，1.18mmol)、三丁基-(5-[1，3-二氧戊環(huán)-2-基-噻吩-3-基]-錫烷(680mg，1.52mmol)和微量雙(三苯膦)氯化鈀(II)在15mL二噁烷中的混合物在回流下加熱5小時(shí)。加入另外的雙(三苯膦)氯化鈀(II)并把反應(yīng)物在回流下加熱過夜。加入另外的雙(三苯膦)氯化鈀(II)和10mL二噁烷并把反應(yīng)物在回流下加熱5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物并在水和氯仿之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并真空濃縮，得到447mg為白色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 219-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，3.92-4.10(m，4H)，6.08(s，1H)，7.36(s，1H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)，7.80(s，1H)，7.97(s，1H)，8.60(s，1H)，9.69(s，1H)；MS 502.1(M-H)-.
分析C22H15Cl2N3O3S2計(jì)算值C，52.39；H，3.00；N，8.33。
實(shí)測值C，52.58；H，3.21；N，7.93。
實(shí)施例377-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；绶?3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈向7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(337mg，0.67mmol)在10mL四氫呋喃中的懸浮液中加入5mL 2N鹽酸。把混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物緩慢傾入到30mL飽和碳酸氫鈉水溶液中并用氯仿提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到271mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 259-261℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.76(s，1H)，7.93(s，1H)，8.42(s，1H)，8.50(s，1H)，8.63(s，1H)，9.76(s，1H)，9.98(s，1H)；MS 458.1(M-H)-.
分析C20H11Cl2N3O2S2+0.05CH2Cl2+0.10CHCl3計(jì)算值C，50.78；H，2.37；N，8.82。
實(shí)測值C，50.59；H，2.21；N，8.74。
實(shí)施例387-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將1-甲基哌嗪(70μL，0.63mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(225mg，0.49mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(520mg，2.45mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入2滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分并真空濃縮。用乙醚洗滌殘余物，得到133mg為白色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.25-2.55(m，8H)，3.68(s，2H)，3.85(s，3H)，7.35(s，1H)，7.37(s，1H)，7.74(s，1H)，7.75(s，1H)，7.82(s，1H)，8.58(s，1H)，9.68(s，1H)；MS 523.1，544.2(M+H)+.
分析C25H23Cl2N5OS2-0.50H2O計(jì)算值C，54.24；H，4.37；N，12.65。
實(shí)測值C，54.57；H，4.34；N，12.30。
實(shí)施例397-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將嗎啉(50μL，0.57mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；绶?3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.43mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(460mg，2.17mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入2滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化粗品殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到169mg為白色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 209-212℃；MS 531.0(M+H)+.
分析C24H20Cl2N4O2S2計(jì)算值C，54.24；H，3.79；N，10.54。
實(shí)測值C，54.16；H，3.43；N，10.40。
實(shí)施例40&417-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈和7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將4-羥基哌啶(100mg，0.99mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(165mg，0.36mmol)在5mL二氯甲烷和2mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.55g，2.60mmol)。在0℃下攪拌4小時(shí)后，加入3滴乙酸并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?.5小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度液洗脫，得到98mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 149-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.45(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，3.47(s，3H)，3.85(s，3H)，4.54(d，J＝4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.59(s，1H)，9.72(s，1H)；MS 536.9(M-H)-.
分析C27H24Cl2N4O2S-2.00H2O+0.1C4H8O2+0.15C6H14計(jì)算值C，56.90；H，5.21；N，9.38。
實(shí)測值C，56.61；H，4.85；N，8.99。
從以上快速柱層析也分離到61mg為黃色結(jié)晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 239-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.54(d，J＝6Hz，2H)，5.29(t，J＝6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.90(s，1H)，8.61(s，1H)，9.72(s，1H)；MS 456.1(M+H)+.
分析C22H15Cl2N3O2S-0.70H2O計(jì)算值C，56.34；H，3.52；N，8.96。
實(shí)測值C，56.73；H，3.65；N，8.55。
實(shí)施例422-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將4-苯氧基苯胺(1.05g，5.67mmol)、吡啶鹽酸鹽(100mg，0.76mmol)和4-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(1g，3.12mmol)在50mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。把溶液傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，經(jīng)過濾收集生成的固體，用水洗滌，減壓干燥。經(jīng)快速柱層析純化固體，用氯仿洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。加入乙醚，經(jīng)過濾收集不溶性物料，得到1.38g為白色結(jié)晶的2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-6-腈，
mp 260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.09(t，J＝8Hz，4H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.43(t，J＝8Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.53(s，1H)，9.56(s，1H)；MS 468.0(M-H)-.
分析C20H12IN3OS-0.10CHCl3計(jì)算值C，50.16；H，2.54；N，8.73。
實(shí)測值C，50.15；H，2.31；N，8.55。
實(shí)施例432-(4-甲?；交?-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(600mg，1.28mmol)、4-甲?；交鹚?380mg，2.53mmol)和75mg四(三苯膦)鈀(0)在53mL乙二醇二甲醚和40mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為黃色結(jié)晶的2-(4-甲?；交?-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.20(m，5H)，7.36-7.45(m，4H)，7.92-8.05(m，4H)，8.11(s，1H)，8.63(s，1H)，9.67(s，1H)，10.05(s.1H)；MS446.2(M-H)-.
分析C27H17N3O2S-0.40H2O計(jì)算值C，71.31；H，3.95；N，9.24。
實(shí)測值C，70.97；H，3.48；N，9.16。
實(shí)施例442-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將1-甲基哌嗪(65μL，0.59mmol)加入到2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(474mg，2.24mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入3滴乙酸，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到138mg為白色結(jié)晶的2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.37(br s，8H)，3.50(s，2H)，7.05-7.18(m，5H)，7.35-7.44(m，6H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.59(s，1H)，9.58(s，1H)；MS 532.3(M+H)+.
分析C32H29N5OS計(jì)算值C，72.29；H，5.50；N，13.17。
實(shí)測值C，72.14；H，5.61；N，13.11。
實(shí)施例45&462-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈2-[4-(羥基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將嗎啉(51μL，0.58mmol)加入到2-(4-甲?；交?-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在8mL二氯甲烷和2mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(474mg，2.24mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入2滴乙酸，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到79mg為白色結(jié)晶的2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，4H)，3.51(s，2H)，3.58(s，4H)，7.04-7.18(m，5H)，7.34-7.45(m，6H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.59(s，1H)，9.58(s，1H)；MS 519.2(M+H)+.
分析C31H26N4O2S計(jì)算值C，71.79；H，5.05；N，10.80。
實(shí)測值C，71.96；H，4.97；N，10.60。
從以上快速柱層析也分離到37mg為黃色結(jié)晶的2-[4-(羥基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.54(d，J＝6Hz，2H)，5.31(t，J＝6Hz，1H)，7.06-7.19(m，5H)，7.35-7.43(m，6H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.59(s，1H)，9.58(s，1H)；MS 450.3(M+H)+.
分析C27H19N3O2S-0.50H2O計(jì)算值C，70.71；H，4.39；N，9.16。
實(shí)測值C，70.53；H，4.02；N，9.03。
實(shí)施例472-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將3，4，5-三甲氧基苯胺(964mg，5.26mmol)、吡啶鹽酸鹽(100mg，0.76mmol)和4-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(937mg，2.92mmol)在50mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加熱過夜。把溶液傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，經(jīng)過濾收集生成的固體，用水洗滌，減壓干燥。經(jīng)快速柱層析純化生成的固體，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫。合并含有產(chǎn)物的流分并濃縮。得到1.17g為白色結(jié)晶的2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.70-3.78(m，9H)，6.66(s，2H)，7.72(s，1H)，8.53(s，1H)，9.56(s，1H)；MS 468.1(M+H)+.
分析C17H14IN3O3S計(jì)算值C，43.70；H，3.02；N，8.99。
實(shí)測值C，43.96；H，2.91；N，8.98。
實(shí)施例482-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將4-苯氧基苯胺(430mg，2.32mmol)、吡啶鹽酸鹽(244mg，2.11mmol)和2-溴-4-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(578mg，2.11mmol)在10mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在125℃下加熱4小時(shí)。把混合物傾入到乙醚中，經(jīng)過濾收集固體。將固體用飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌1小時(shí)。經(jīng)過濾收集固體，用水和乙醚洗滌，得到717mg為褐色固體的2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.01-7.19(m，5H)，7.23-7.47(m，4H)，7.66(s，1H)，8.57(s，1H)，9.62(s，1H)；MS 422.1，424.1(M+H)+.
分析C20H12BrN3OS-0.2H2O計(jì)算值C，56.40；H，2.93；N，9.87。
實(shí)測值C，56.34；H，2.66；N，9.91。
實(shí)施例497-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.47mmol)、4-乙烯基吡啶(79.7mg，0.75mmol)、乙酸鈀(21.1mg，0.094mmol)和三-鄰-甲苯基膦(7.2mg，0.024mmol)在4mL N，N-二甲基甲酰胺和2.3mL三乙胺中的混合物在125℃下加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，真空濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷稀釋殘余物。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。
把反應(yīng)重復(fù)第二次，但有改變，即這次將反應(yīng)混合物在125℃下僅加熱60分鐘。合并粗品產(chǎn)物，經(jīng)制備型薄層層析純化，用在二氯甲烷中的7％甲醇展開。進(jìn)行第二次制備型薄層層析，用在二氯甲烷中的5％甲醇展開，得到16mg為黃色固體的7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 240-241℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.02-7.21(m，6H)，7.32-7.47(m，4H)，7.57-7.62(m，2H)，7.67(s，1H)，7.83(d，J＝16Hz，1H)，8.56-8.62(m，3H)，9.60(s，1H)；MS 446.9(M+H)+.
分析C27H18N4OS-0.5H2O計(jì)算值C，71.19；H，4.20；N，12.30。
實(shí)測值C，71.06；H，3.85；N，12.09。
實(shí)施例50(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯將(2E)-3-(7-氯-6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯(1.29g，3.74mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(862mg，4.49mmol)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(343mg，0.37mmol)、磷酸鉀(1.29g，5.61mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(456mg，1.16mmol)在36mL乙二醇二甲醚中的混合物在90℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。用另外的乙酸乙酯提取水層，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用己烷-在己烷中的40％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到974mg為淺褐色固體的(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯，mp 224℃分解；1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.85(s，3H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.75(d，J＝16Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.91(s，1H)，8.62(s，1H)，9.80(s，1H)；MS 476.0，478.0(M+H)+.
分析C22H19Cl2N3O3S-0.4H2O計(jì)算值C，54.64；H，4.13；N，8.69。
實(shí)測值C，54.51；H，3.96；N，8.50。
實(shí)施例514-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(160mg，0.34mmol)、1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(70mg，0.5mmol)、15mg四(三苯膦)鈀(0)和碘化銅(8mg，0.016mmol)在7mL苯和2mL三乙胺中的混合物在回流下加熱7小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。用乙醚和己烷研磨殘余物，得到110mg為灰白色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 175℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.37(bs，4H)，2.54(bs，4H)，3.62(s，2H)，3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.76(s，1H)，7.91(s，1H)，8.47(bs，1H)，9.83(bs，1H)；MS 486.2(M+H)+.
分析C23H21Cl2N5OS計(jì)算值C，56.79；H，4.35；N，14.40。
實(shí)測值C，56.39；H，4.33；N，14.06。
實(shí)施例524-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈將4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(220mg，0.50mmol)、3-乙炔基哌啶(72mg，0.7mmol)、20mg四(三苯膦)鈀(0)和碘化銅(6mg，0.22mmol)在7mL苯和2mL三乙胺中的混合物在回流下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，出現(xiàn)固體。用熱的乙酸乙酯研磨固體，過濾，用己烷洗滌，真空干燥，得到100mg為褐色固體的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 191℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ3.88(s，3H)，7.37(s，1H)，7.43(s，1H)，7.78(s，1H)，7.85(bs，1H)，8.16(s，1H)，8.39(bs，1H)，8.54(s，1H)，10.02(bs，1H)；MS 451.0(M+H)+.
分析C22H12Cl2N4OS-0.1H2O計(jì)算值C，58.55；H，2.68；N，12.41。
實(shí)測值C，58.31；H，2.71；N，12.36。
實(shí)施例53(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯將(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯(910.8mg，1.91mmol)、三氟乙酸(2.18g，19.1mmol)在27mL二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌3天，然后真空濃縮。用乙醚研磨殘余物，得到741mg為米色固體的(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸，mp＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，6.28(d，J＝16Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.70-7.88(m，2H)，7.90(s，1H)，8.62(s，1H)，9.81(s，1H)，12.50(s，1H)；MS 420.1，422.0(M+H)+.
分析C18H11Cl2N3O3S計(jì)算值C，51.44；H，2.64；N，10.00。
實(shí)測值C，51.52；H，2.81；N，9.68。
實(shí)施例547-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(443.2mg，0.93mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-咪唑-2-甲醛(743.1mg，1.86mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(33.0mg，0.047mmol)和三乙胺(103.2mg，1.02mmol)在8.0mL 1，4-二噁烷中的混合物在110℃下加熱3小時(shí)。冷卻后，把混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯-在二氯甲烷中的50％乙酸乙酯的梯度液洗脫，得到222.7mg為黃色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.08(d，3H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)，7.77(s，1H)，7.90(s，1H)，8.67(s，1H)，9.77(s，1H)，9.87(s，1H)；MS 458.1，460.1(M+H)+.
分析C20H13Cl2N5O2S-0.5H2O計(jì)算值C，51.40；H，3.02；N，14.98。
實(shí)測值C，51.43；H，2.88；N，14.60。
實(shí)施例552-(4-甲?；交?-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.07mmol)、4-甲?；交鹚?240.7mg，1.61mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(61.8mg，0.054mmol)在16mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20mL乙二醇二甲醚中的混合物在回流下加熱3小時(shí)。冷卻后，用水處理混合物。過濾沉淀，先后用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌，然后真空干燥，得到447.2mg為黃色固體的2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp268-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(s，3H)，3.75(s，6H)，6.69(s，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.64(s，1H)，9.64(s，1H)，10.00(s，1H)；HRMS 446.11691(M+H)+.
實(shí)施例567-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在氮?dú)庀拢瑢?2E)-3-{6-氰基-7-[2，4-二氯-5-甲氧基苯基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸(68.6mg，0.16mmol)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(109.3mg，0.21mmol)、二異丙基乙胺(103.4mg，0.80mmol)、1-甲基哌嗪(16mg，0.1mmol)在2.5mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。分離有機(jī)相，用二氯甲烷提取水相。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)制備型薄層層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的7％甲醇展開，得到43.8mg為灰白色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.19s，3H)，2.31(s，4H)，3.55(s，2H)，3.62(s，2H)，3.84(s，3H)，7.16(d，J＝15Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.62(d，J＝15Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.92(s，1H)，8.58(s，1H)，9.77(s，1H)；MS 502.2，504.2(M+H)+.
分析C23H21Cl2N5O2S計(jì)算值C，54.98；H，4.21；N，13.94。
實(shí)測值C，54.67；H，4.28；N，13.55。
實(shí)施例572-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.43mmol)、1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(89.1mg，0.65mmol)、9.9mg四(三苯膦)鈀(0)和2.1mg碘化銅(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加熱7小時(shí)。把混合物冷卻至室溫，加入2mL甲醇。真空除去溶劑，用10mL氯仿處理殘余物。經(jīng)過濾除去不溶性物料，用氯仿洗滌。真空濃縮濾液，經(jīng)制備型薄層層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的10％甲醇展開，得到112.1mg為米色固體的2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.50(s，2H)，2.56(s，6H)，3.62(s，2H)，3.71(s，3H)，3.74(s，6H)，6.68(s，2H)，7.59(s，1H)，8.61(s，1H)，9.62(s，1H)；MS478.2，(M+H)+.
分析C25H27N5O3S-0.5H2O計(jì)算值C，61.71；H，5.80；N，14.39。
實(shí)測值C，61.84；H，5.58；N，14.53。
實(shí)施例582-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將1-甲基哌嗪(135.2mg，1.35mmol)加入到2-(4-甲?；交?-7-[3，4，5-三甲氧基苯基]氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在8mL二氯甲烷和1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(572.2mg，2.70mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入0.13mL乙酸，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)制備型薄層層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的12％甲醇展開，得到固體，用乙醚和乙酸乙酯(1∶1)研磨，得到125.2mg為米色固體的2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 189-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.35(s，8H)，3.47(s，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，6H)，6.67(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.60(s，1H)，9.55(s，1H)；MS 530.2(M+H)+.
分析C29H31N5O3S-1.0H2O計(jì)算值C，63.60；H，6.07；N，12.79。
實(shí)施例597-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在0-5℃下，向7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200.6mg，0.44mmol)、1-甲基哌嗪(132.2mg，1.32mmol)在4.3mL二氯甲烷和1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(559.5mg，2.64mmol)，隨后加入0.13mL乙酸。把生成的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，使之溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇-在二氯甲烷中的20％甲醇的梯度液洗脫，得到145.2mg為灰白色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.41(s，8H)，3.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，7.14(s，1H)，7.37(s，1H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)，8.60(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 542.2，544.1(M+H)+.
分析C25H25Cl2N7OS-0.9H2O計(jì)算值C，53.74；H，4.83；N，17.55。
實(shí)測值C，53.39；H，4.61；N，17.45。
實(shí)施例607-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.42mmol)、1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(87.0mg，0.65mmol)、9.7mg四(三苯膦)鈀(0)和2.0mg碘化銅(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加熱5小時(shí)。把混合物冷卻至室溫，加入2mL甲醇，真空除去溶劑，經(jīng)制備型薄層層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的12％甲醇展開，得到固體，用含有幾滴二氯甲烷中的乙醚研磨，得到89.6mg為黃色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 172-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.37(s，4H)，2.49(s，4H)，3.59(s，2H)，3.85(s，3H)，7.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H)，9.82(s 1H)；MS 486.1，488.1(M+H)+.
分析C23H21Cl2N5OS計(jì)算值C，56.79；H，4.35；N，14.40。
實(shí)測值C，56.39；H，4.28；N，14.19。
實(shí)施例612-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將在四氫呋喃中的2M二甲胺(1.13mL，2.25mmol)和2-(4-甲?；交?-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在4.5mL二氯甲烷和1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(572.2mg，2.70mmol)。在0℃下攪拌5分鐘后，加入0.13mL乙酸，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?7小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的1％甲醇-在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度液洗脫，得到147.2mg為黃色固體的2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，3.41(s，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，6H)，6.67(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.60(s，1H)，9.54(s，1H)；MS 475.2(M+H)+.
分析C26H26N4O3S-0.6H2O計(jì)算值C，64.34；H，5.65；N，11.54。
實(shí)測值C，64.19；H，5.68；N，11.49。
實(shí)施例627-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈在0℃下，向2-(4-甲?；交?-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(312mg，0.69mmol)和1.73mL在四氫呋喃中的2M二甲胺(3.45mmol)在6.9mL二氯甲烷和1.7mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(877mg，4.14mmol)。在0℃下攪拌5分鐘后，加入0.20mL乙酸，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?7小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的1％-10％甲醇的梯度液洗脫，得到固體，用己烷洗滌，得到222mg為褐色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 224-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，3.44(s，2H)，3.86(s，3H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H)，9.73(s，1H)；MS 483.1，485.1(M+H)+.
分析C24H20Cl2N4OS-0.5H2O計(jì)算值C，58.54；H，4.30；N，11.38。
實(shí)測值C，58.45；H，4.20；N，11.27。
用幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)(harmacological)實(shí)驗(yàn)方法評價(jià)本發(fā)明代表性化合物表明本發(fā)明化合物具有顯著的抗增殖活性并且為蛋白酪氨酸激酶的抑制劑?；谠跇?biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法中顯示的活性，因此，本發(fā)明的化合物用作抗腫瘤藥物。尤其是這些化合物用于治療、抑制腫瘤的生長或根除腫瘤，所述腫瘤包括例如乳腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮膚癌等。
除了具有抗腫瘤性質(zhì)，本發(fā)明的化合物被期望用于治療多種與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病，包括(但不限于)骨關(guān)節(jié)炎、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維組織形成、血管纖維瘤、血管瘤、糖尿病、急性和慢性腎病、卡波濟(jì)氏肉瘤、動(dòng)脈粥樣化、新生血管性青光眼、與斑疹退化有關(guān)的新血管生成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、移植排斥、T-細(xì)胞介導(dǎo)的過敏性疾病，包括谷膠敏感的腸疾病(腹腔疾病)、接觸和延遲型過敏、牛皮癬、接觸性皮炎、避免局部缺血或再灌注損傷例如器官移植期間遭受的損傷，中風(fēng)或心肌梗塞形成、移植耐受感應(yīng)、狼瘡、移植物抗宿主疾病、腎小球性腎炎、血清病、呼吸和皮膚變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性脫發(fā)、惡性貧血、橋本氏甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、阿狄森氏病、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病、急性炎性應(yīng)答(例如急性呼吸窘迫綜合征)、貝切特氏綜合征、特應(yīng)性皮炎、全身性硬化和濕疹。
實(shí)施例63N-(6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(332mg，0.95mmol)、乙酸酐(976mg，9.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(140mg，1.14mmol)在3mL吡啶中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。把混合物冷卻至室溫，真空濃縮。加入二氯甲烷和水，提取有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮濾液，經(jīng)層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脫，得到280mg為白色固體的N-(6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺，mp 202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.95(s，3H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)，7.84(s，2H)，8.35(d，J＝6Hz，1H)，9.11(s，1H)；MS 392.0(M+H)+.
分析C17H11Cl2N3O2S計(jì)算值C，52.05；H，2.83；N，10.71。
實(shí)測值C，52.44；H，2.93；N，10.45。
實(shí)施例647-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-5-腈(250mg，0.53mmol)、E-苯乙烯基硼酸(90mg，0.60mmol)、20mg四(三苯膦)鈀(0)、390mg磷酸鉀和0.1mL水在3mL甲苯中的混合物在110℃下加熱過夜。把混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水。經(jīng)過濾收集固體，溶于甲醇和二氯甲烷的熱混合物中并通過硅藻土。真空濃縮濾液并干燥，得到48mg為淺黃色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮濾液，經(jīng)層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇的梯度液洗脫。濃縮流分，用熱乙醚研磨固體，過濾并干燥，得到另外49mg產(chǎn)物，
mp 236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.31-7.42(m，4H)，7.54(d，J＝16Hz，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.77(s，1H)，8.58(s，1H)，9.66(s，1H)；HRMS 452.0.3872(M+H)+.
實(shí)施例657-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈將7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(57mg，0.13mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(24mg，0.13mmol)和碳酸銫(42mg，0.13mmol)在1mL二甲基甲酰胺中的混合物在50℃下加熱過夜。把混合物冷卻至室溫，然后加入到水中。經(jīng)過濾收集生成的沉淀。經(jīng)快速柱層析純化收集的固體，用1∶7甲醇∶乙酸乙酯洗脫，得到50mg為黃色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp大于200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(br s，4H)，2.62(t，2H)，3.53(br s，4H)，3.81(s，3H)，4.23(br s，2H)，6.77(s，1H)，7.57(s，1H)，7.71(s，1H)，7.80(br，1H)，8.24(br，1H)，8.37(s，1H)，13.36(br s，1H)；MS 553.1(M+H)+.
實(shí)施例667-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈向1，2，3-三唑(50□L，0.81mmol)和氫氧化銫單水合物(18mg，0.11mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的混合物中緩慢加入7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.54mmol)。把混合物加熱至120℃反應(yīng)12小時(shí)，冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。經(jīng)快速柱層析純化殘余物，用在二氯甲烷中的甲醇(0-2％)的梯度液洗脫，得到90mg(38％)為黃色固體的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 315-316℃；1H NMR(DMSO-d6-TFA)δ3.88(s，3H)，7.50(s，1H)，7.65(d，J＝14Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)，8.15(s，2H)，8.32(d，J＝14Hz，1H)，9.01(s，1H)；MS 443.0(M+H)+.
分析C19H12Cl2N6OS-0.1CH2Cl2計(jì)算值C，50.77；H，2.72；N，18.60。
實(shí)測值C，50.54；H，2.32；N，18.25。
實(shí)施例677-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例37那樣制備，MS 441.1，446.1(M+H)+，mp＞250。
實(shí)施例687-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-呋喃基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 488.1，490.1 mp 187-189。
實(shí)施例697-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 527.9，529.9(M+H)+，mp 215-217。
實(shí)施例707-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 552.0(M+H)+，mp 198-200。
實(shí)施例717-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，HRMS 452.0387 mp230分解。
實(shí)施例727-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 540(M+H)+，mp＞245。
實(shí)施例737-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 469.0，471.1(M+H)+，mp 255-258。
實(shí)施例747-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 538.0，540.0(M+H)+，mp 178-180。
實(shí)施例757-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 483.0，485.0(M+H)+，mp 204-206。
實(shí)施例767-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 473.0，475.0(M+H)+，mp 200-202。
實(shí)施例777-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 503.8，505.8(M+H)+，mp 213-217。
實(shí)施例787-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；绶?3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 459.9(M+H)+，mp 128-130。
實(shí)施例797-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；绶?2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例37那樣制備，MS 459.9，461.8(M+H)+，mp＞245。
實(shí)施例807-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 488.9，490.9(M+H)+，mp 184-186。
實(shí)施例817-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 544.0，546.0(M+H)+，軟化182，mp200-202。
實(shí)施例827-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例47那樣制備，MS 523.8(M+H)+，mp 290-291。
實(shí)施例837-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 573.3(M+H)+，mp 150-152。
實(shí)施例847-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 544.2(M+H)+，mp 218-219。
實(shí)施例857-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 554.3(M+H)+，mp 205分解。
實(shí)施例867-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(嗎啉-4-基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例21那樣制備，MS 535.3，537.2(M+H)+，mp 195-200。
實(shí)施例877-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例21那樣制備，MS 508.2，510.2(M+H)+，mp 190-191。
實(shí)施例887-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 486.8，488.8(M+H)+，mp 210-212。
實(shí)施例897-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 546.1(M+H)+，mp 128-130。
實(shí)施例907-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-‘6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 415.0(M+H)+，mp＞245。
實(shí)施例917-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例21那樣制備，MS 479.0，481.1(M+H)+，mp 204-207。
實(shí)施例927-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 513.0(M+H)+，mp 162-164。
實(shí)施例937-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 527.0(M-H)-，mp 154-156。
實(shí)施例947-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 541.0(M+H)+，mp 198-201。
實(shí)施例957-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 524.1(M+H)+，mp 218-220。
實(shí)施例967-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 511.0，513.0(M+H)+，mp＞250。
實(shí)施例977-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 502.0(M+H)+，mp 279-281。
實(shí)施例987-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 559.0(M+H)+，mp 200-203。
實(shí)施例997-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 585.0(M+H)+，mp 221-224。
實(shí)施例1007-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例21那樣制備，MS 508.0(M+H)+，mp 215-217。
實(shí)施例1017-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例34那樣制備，MS 440.0(M+H)+，mp+200分解。
實(shí)施例1027-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例1那樣制備，MS 445.8，447.8(M+H)+，mp 230-233。
實(shí)施例1037-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 539.0(M+H)+，mp 229-232。
實(shí)施例1042-{4-[(丁基氨基)甲基]苯基}-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 511.0(M+H)+，mp 167-169。
實(shí)施例1057-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1-氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 557.0(M+H)+，mp 242-245。
實(shí)施例1067-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 511.0(M+H)+，mp 160-162。
實(shí)施例1077-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 513.1(M+H)+，mp 141-143。
實(shí)施例1087-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 526.0，528.0(M+H)+，mp 227-229。
實(shí)施例1097-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 512.1，514.1(M+H)+，mp 225-227。
實(shí)施例1107-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例1那樣制備，MS 489.9，491.9(M+H)+，mp 232-233。
實(shí)施例1117-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 573.1(M+H)+，mp＞245。
實(shí)施例1127-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 601.2(M+H)+，mp 245-247。
實(shí)施例1137-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 600.2(M+H)+，mp 238-240。
實(shí)施例1147-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 552.2(M+H)+，mp 165-168。
實(shí)施例1157-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 424.0，426.1(M+H)+，mp 170-171。
實(shí)施例1167-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 468.1，470.1(M+H)+，mp＞245。
實(shí)施例1177-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例20那樣制備，MS 552.1，554.1(M+H)+，mp 240-243分解。
實(shí)施例1187-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例21那樣制備，MS 507.1，509.2(M+H)+，mp 190-194。
實(shí)施例1197-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 508.1，510.1(M+H}+，mp 245-247。
實(shí)施例1207-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 630.1(M+H)+，mp 176-179。
實(shí)施例1217-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 525.1(M+H)+，mp 195-197。
實(shí)施例1227-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 602.1(M+H)+，mp 211-213。
實(shí)施例1237-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 552.2，554.2(M+H)+，mp 227-229。
實(shí)施例1247-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 615.1(M+H)+，mp 105-107。
實(shí)施例1257-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例65那樣制備，MS 486.2(M+H)+，mp 230分解。
實(shí)施例1267-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例50那樣制備，MS 439.2，441.1(M+H)+，mp 239-241。
實(shí)施例1277-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例21那樣制備，MS 454.1(M+H)+，mp＞260。
實(shí)施例1287-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 484.1，486.1(M+H)+，mp 221-223。
實(shí)施例1297-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 416.0(M+H)+，mp+250分解。
實(shí)施例1307-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例65那樣制備，MS 484.0(M+H)+，mp 172.5。
實(shí)施例1317-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例65那樣制備，MS 529.1(M+H)+，mp 155.2。
實(shí)施例1327-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 484.0，486.0(M+H)+，mp 229-231。
實(shí)施例1337-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例36那樣制備，MS 512.0，514.0(M+H)+，mp 192-193。
實(shí)施例1347-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 497.0，499.0(M+H)+，mp 196-197。
實(shí)施例1357-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例60那樣制備，MS 460.0(M+H)+，mp+250分解。
實(shí)施例1364-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺如實(shí)施例14那樣制備，MS 497.1，499.0(M+H)+，mp 246-249。
實(shí)施例1377-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例15那樣制備，MS 528.1，530.1(M+H)+，mp 189-192。
實(shí)施例1387-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-3-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈如實(shí)施例14那樣制備，MS 444.0，446.0(M+H)+，mp 223-224。
所采用的試驗(yàn)方法和得到的結(jié)果顯示如下不依賴貼壁Src轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞增殖試驗(yàn)用含控制v-Src/Huc-Src融合基因的CMV啟動(dòng)子的質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)化Rat2成纖維細(xì)胞被用于測量Src依賴懸浮液生長，其中人c-Src的催化結(jié)構(gòu)域被插入以替代v-Src基因中的v-Src催化結(jié)構(gòu)域。第1天用10000細(xì)胞/每孔接種Ultra-低群集板(cluster plates(Costar#3474)。第二天以10微摩爾-0.009微摩爾兩倍系列的稀釋液加入化合物并在第5天加入MTS試劑(Promega)(100微升的MTS/培養(yǎng)基混合液+100微升已存在于細(xì)胞上的培養(yǎng)基)并在490nm下測量吸收度。如下分析結(jié)果，按照下面得到增殖(微摩爾單位)的IC50。％抑制率＝(Abs490nm樣品組-空白組)/(Abs490nm無化合物對照組-空白組)×100％。對本發(fā)明代表性化合物得到的結(jié)果列于表1。所給出化合物的多個(gè)紀(jì)錄表明對其進(jìn)行了多次試驗(yàn)。
表1
表1
表1
不依賴貼壁Lck轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞增殖試驗(yàn)用含控制v-Src/Huc-Lck融合基因的CMV啟動(dòng)子的質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)化Rat2成纖維細(xì)胞被用于測量Src依賴懸浮液生長，其中人Lck的催化結(jié)構(gòu)域被插入以替代v-Src基因中的v-Src催化結(jié)構(gòu)域。第1天用10000細(xì)胞/每孔接種Ultra-低群集板(Costar#3474)。第二天以10微摩爾-0.009微摩爾兩倍系列的稀釋液加入化合物并在第5天加入MTS試劑(Promega)(100微升的MTS/培養(yǎng)基混合液+100微升已存在于細(xì)胞上的培養(yǎng)基)并在490nm下測量吸收度。如下分析結(jié)果，按照下面得到增殖(微摩爾單位)的IC50。％抑制率＝(Abs490nm樣品組-空白組)/(Abs490nm無化合物對照組-空白組)×100％。對本發(fā)明代表性化合物得到的結(jié)果列于表2。所給出化合物的多個(gè)紀(jì)錄表明對其進(jìn)行了多次試驗(yàn)。
表2
Src激酶試驗(yàn)重組人Src酶得自PanVera(P3044)。對應(yīng)于Cdk1的殘基6-20的生物素化肽被用作底物(生物素-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH)。采用銪/APC檢測格式板(LANCE，Perkin Elmer)進(jìn)行均相熒光共振能量傳遞激酶試驗(yàn)。Src酶(10ng)與生物素化肽(最后濃度2μM)、50mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、20μg/ml BSA、0.001％Brij-35(Sigma)、100μM ATP、1％DMSO混合。在37℃下使激酶反應(yīng)液溫育70分鐘。用在30mM EDTA/25mM Hepes(pH 7.5)/10μg/mlBSA最后濃度下的EDTA終止反應(yīng)。在50mM Hepes(pH 7.5)/2.0μg/ml BSA中，把混合液與Eu標(biāo)記的抗-磷酸酪氨酸抗體PT66(PerkinElmer，AD0068)和鏈霉抗生物素Surelight-APC(Perkin Elmer，CR130-100)合并，并按照制造商的說明書溫育30分鐘。使用665nm下的熒光強(qiáng)度監(jiān)測激酶反應(yīng)的程度。所給出化合物的多個(gè)紀(jì)錄表明對其進(jìn)行了多次試驗(yàn)。對本發(fā)明代表性化合物得到的結(jié)果列于表3。
表3
Raf/Mek激酶級聯(lián)試驗(yàn)Raf-1(c-Raf)被用于使無活性的GST-MEK-1磷酸化和激活，后者可使無活性的p42 GST-MARP磷酸化和激活，接著p42 GST-MARP通過得自Sigma(目錄號77439219041)試劑的磷酸-特異性抗體測量TEY序列(aa’s 202-204)的磷酸化，所述試劑為Sf9昆蟲細(xì)胞溶胞液含充分長度6his-標(biāo)記的重組人c-Raf。(特異活性～200U/ml)。人無活性Mek-1-GST和人GST-MAP激酶(在E.coli中產(chǎn)生重組蛋白)。
儲(chǔ)備液Raf/Mek級聯(lián)試驗(yàn)1.試驗(yàn)稀釋緩沖液(ADB)20mM MOPS(pH 7.2)、25mM β-甘油磷酸酯、5mM EGTA、1mM正釩酸鈉、1mM二硫蘇糖醇。
2.鎂/ATP合劑在ADB中500μM冷的ATP和75mM氯化鎂。
4.活化激酶人活化c-Raf．在每試驗(yàn)點(diǎn)0.4U下使用。
5.無活性GST-MEK1在每試驗(yàn)點(diǎn)以0.1μg使用。
6.無活性GST-p42 MAP激酶在每試驗(yàn)點(diǎn)以1.0μg使用。
儲(chǔ)備液ELISA1.TBST-Tris(50mM，pH 7.5)、NaCl(150mM)、吐溫-20(0.05％)2.超級阻斷劑(Pierce)3.抗-GST Ab(Pharmacia)4.抗-磷酸MARP(Sigma)5.抗-小鼠Ab/銪綴合物(Wallac)試驗(yàn)步驟第一階段GST-MEK和GST-MARK的c-Raf依賴性激活。
1.每試驗(yàn)加入20ml的ADB(即96孔板每孔)。
2.加入10ml的在ADB中的0.5mM冷的ATP和75mM氯化鎂。
3.加入與1.6ml非活性MEK1(0.4mg/試驗(yàn))一起的2ml的c-Raf(0.4U/試驗(yàn))。
4.加入4ml非活性GST-p42 MAP激酶(1.0mg/試驗(yàn))。
5.于30℃在振搖溫育器上溫育60分鐘。
6.把這個(gè)混合物轉(zhuǎn)移到用抗GST Ab包被的96孔板上(用a-GST涂Nunc免疫吸收板o/n，然后用Pierce Superblock阻斷)。
7.于30℃在振搖溫育器上溫育60分鐘用TBST沖洗3X，加入抗-磷酸MAPK(Sigma)(1∶3000)6.于30℃在振搖溫育器上溫育60分鐘7.用TBST沖洗3X，加入抗-小鼠Ab/銪綴合物(Wallac)(1∶500)。
8.于30℃在振搖溫育器上溫育60分鐘。
9.用TBST沖洗3X，在Wallac Victor型板讀數(shù)器讀板。
10.以Excel收集數(shù)據(jù)分析單點(diǎn)和IC50測定。
單點(diǎn)試驗(yàn)-在10mg/ml的％抑制率(％抑制率＝1-cpd.治療組樣品/未治療對照組)。IC50測定-在帶有＞80％抑制率的單點(diǎn)試驗(yàn)的化合物下進(jìn)行。通常，在半數(shù)log稀釋液化合物濃度10□M-1nM下進(jìn)行Raf/Mek試驗(yàn)(每一化合物濃度測定％抑制率)。所給出化合物的多個(gè)紀(jì)錄表明對其進(jìn)行了多次試驗(yàn)。測量Raf和/或Mek激酶抑制率得到的結(jié)果和本發(fā)明代表性化合物的結(jié)果列于表4。
Raf和/或Mek激酶抑制劑的細(xì)胞基礎(chǔ)篩選材料細(xì)胞系人類腫瘤細(xì)胞系LoVo(其已知通過低nM濃度的參比標(biāo)準(zhǔn)Ras抑制劑抑制生長)和人腺癌細(xì)胞系CaCo-2(其已知對相同的參比化合物有生長抗性)。
細(xì)胞培養(yǎng)基含用L-谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素補(bǔ)充的10％胎牛血清的RPMI 1640。
化合物一般作為在100％DMSO中的10mM儲(chǔ)備液提供。
生理鹽水150mM NaCl+V三氯乙酸(TCA)在水中50％(w/v)硫氰酸胺B(SRB)在1％乙酸中0.4％(w/v)Tris基質(zhì)10mM在水中方法在96孔板上把細(xì)胞鋪板，細(xì)胞系LoVo每孔2000細(xì)胞，BXPC3細(xì)胞系每孔1750細(xì)胞，細(xì)胞系WM266-4每孔1000細(xì)胞和細(xì)胞系CaCo-2每孔1500細(xì)胞。在培養(yǎng)基(200μl)中把細(xì)胞平鋪并使之于37℃下粘附過夜。鋪板24小時(shí)后，在0.5μl體積下直接加入化合物。對定性篩選(在25μM篩選化合物)，把化合物直接加入到細(xì)胞中。對定量篩選，化合物首先在DMSO中稀釋以生成各種濃度的化合物或者參比標(biāo)準(zhǔn)1、5、10和25μM。理想地是在規(guī)范的96孔板上制備稀釋液，以便采用設(shè)置在0.5μl的多通道微移液器加入化合物。然后將細(xì)胞溫育4天，之后采用12孔多支管通過在45度角下傾斜板移去培養(yǎng)基，然后垂直插入多支管以防止多支管擾亂板底部的細(xì)胞。然后采用8孔多通道移液器，向每孔加入200μl的生理鹽水，隨后小心加入50μl的50％TCA。然后在4℃下溫育板2小時(shí)，之后如上那樣采用相同技術(shù)移去上清液并用200μl水沖洗板兩次。然后把板空氣干燥，并小心加入50μl的SRB儲(chǔ)備液，以完全覆蓋每孔底部。采用8孔多通道移液器再次使用這一過程。室溫下使SRB與固定的細(xì)胞溫育15分鐘，此后如上所述用多支管除去SRB并用1％乙酸每孔每次350μl沖洗板兩次。然后空氣干燥板，此后通過加入200μl Tris基質(zhì)，使結(jié)合的SRB自蛋白釋放。通過在旋渦器上放入板15-30分鐘，以利于使SRB再增溶。采用微滴定板讀數(shù)器在550-562nm下測定每孔吸收度。
每個(gè)化合物或其稀釋液重復(fù)進(jìn)行三次。通過目測檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的異常值。每板應(yīng)具有“0”對照組(僅有媒介組)。
定性篩選為計(jì)算25μM下化合物的％抑制率，采用下式1-(于25μM化合物下的實(shí)驗(yàn)吸收度/“0”對照組吸收度)×100＝25μM下的％抑制率。25μM下具有＞50％抑制率的化合物進(jìn)入定量試驗(yàn)。
定量試驗(yàn)通過以化合物的濃度對相應(yīng)濃度下計(jì)算的平均吸收度作圖繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。曲線被繪制并且曲線通過在“0”對照組孔下觀察到的50％吸收度時(shí)的濃度為對所述化合物計(jì)算的IC50。所給出化合物的多個(gè)紀(jì)錄表明對其進(jìn)行了多次試驗(yàn)。對本發(fā)明代表性化合物得到的結(jié)果列于表4。
表權(quán)利要求
1.一種式(Ia)或式(Ib)的化合物或其S-氧化物或S-二氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為-NH-、-NR4、-O-、-S(O)m-、-NHCH2-；m為0-2的整數(shù)；n為2-5的整數(shù)；q為0-5的整數(shù)；R1為由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、-R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4、-R5NR4C(O)NR4R4或者YR7；R2為-H、-R3、-J、-C(O)XR3、-CHO，其中R3基團(tuán)可由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-C(O)XR8、-CHO、-C(O)Q、1，3-二氧戊環(huán)、-R8、-(C(R9)2)qXR8、-(C(R9)2)qQ、-X(C(R9)2)nXR8、-X(C(R9)2)nQ或-X(C(R9)2)qR8；R3為1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；R4為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基或者2-6個(gè)碳原子的鏈炔基；R5為包括1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基和2-6個(gè)碳原子的鏈炔基的二價(jià)基團(tuán)；R6為2-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基；R7為3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)、芳基或雜芳基環(huán)、稠合于1-3個(gè)芳基或雜芳基環(huán)的芳基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基或雜芳基環(huán)的任何一個(gè)可由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4-、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4或-R5NR4C(O)NR4R4；R8為-H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；R9為-R4或-F；Y為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-X(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)qX-、-C≡C-、順式和反式--CH＝CH-和3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，它們可在碳或氮上被-R4任選取代，或者在氮上被基團(tuán)-(C(R9)2)nXR3、-(C(R9)2)nNZ”Z任選取代，或者在碳上被基團(tuán)-(C(R9)2)qXR3、-(C(R9)2)qNZ”Z任選取代，Z”和Z與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)；Z”和Z每一個(gè)可選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和J為氟、氯、溴和碘。
2.一種權(quán)利要求1的式Ia或Ib的化合物，其中X為NH。
3.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib的化合物，其中R1為由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的苯環(huán)-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4和YR7；和R7為由1-4個(gè)選自以下的取代基任選取代的芳基或雜芳基環(huán)-H、-J、-CF3、-OCF3、-R4和OR4。
4.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib的化合物，其中R1為由1-4個(gè)選自-Cl、-R4和-OR4的取代基任選取代的苯環(huán)。
5.一種權(quán)利要求4的式Ia或Ib的化合物，其中R4為1-6個(gè)碳原子的烷基。
6.一種權(quán)利要求1的式Ia或Ib化合物，其中R2為取代的芳基或雜芳基，其中所述取代基可以為一個(gè)或更多個(gè)選自-(C(R9)2)qQ的基團(tuán)。
7.一種權(quán)利要求6的式Ia或Ib的化合物，其中q為1-3。
8.一種權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的式Ia或Ib的化合物，其中R9為H。
9.一種權(quán)利要求6-8中任何一項(xiàng)的式Ia或Ib的化合物，其中Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且可以是H、1-6個(gè)碳原子的烷基；或者Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮和氧的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)可在氮或碳上被R4或者在碳上被(CH2)2OH取代。
10.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib的化合物，其中R2為R3，其中R3為2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，其基團(tuán)可被一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-R8、-(CH2)qOR8、-(CH2)qNHR8、-(CH2)qN4R8、-(CH2)qQ、-O(CH2)nOR8、-NH(CH2)nOR8、-NR4(CH2)nOR8、-O(CH2)nNHR8、-NH(CH2)nNHR8、-NR4(CH2)nNHR8、-O(CH2)nNR4R8、-NH(CH2)nCR8、-NR4(CH2)nNR4R8、-O(CH2)nQ、-NH(CH2)nQ、-NR4(CH2)nQ、-O(CH2)qR8、-NH(CH2)qR8或-NR4(CH2)qR8；R4為H、1-6個(gè)碳原子的烷基；R8為-H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；Y為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-S-、-O-、-NR4-；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，并且可包括嗎啉、哌嗪、哌啶，它們可在碳或氮上被-R4任選取代，或者在氮上被基團(tuán)-(CH2)nOR3、-(CH2)nNHR3、-(CH2)nNR4R3、-(CH2)nNZ”Z任選取代，或者在碳上被基團(tuán)-(CH2)qOR3、-(CH2)qNHR3、-(CH2)qNR4R3、-(CH2)qNZ”Z任選取代，Z和Z”可為相同或不同的并且選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基，Z”和Z與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)。
11.一種權(quán)利要求1的化合物，它為以下化合物之一1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3. 2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；6. 4-[(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；7. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；8. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；10. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；11. 7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；12. 7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；13. 7-[(2，4-二氯芐基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；14. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；15. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；16. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；17. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；18. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；19. 4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸；20. 4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺；21. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；22. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；23. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；24. 2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；25. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；26. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；27. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲?；交?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；28. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；29. 4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯；30. 2-(4-羥基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；31. 2-[4-(4-嗎啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；32. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；33. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；34. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；35.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；36. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；37. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；绶?3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；38. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；39. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；40. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；41. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；42. 2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；43. 2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；44. 2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；45. 2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；46. 2-[4-(羥基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；47. 2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；48. 2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；49. 7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；50.(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯；51. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；52. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；53.(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯；54. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；55. 2-(4-甲?；交?-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；56. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；57. 2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；58. 2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；59. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；60. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；61. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；62. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；63. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；64. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；65. 7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；66. 7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；67. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；68. 7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；69. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；70. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；71. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；72. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；73. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)呋喃-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或74. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]呋喃-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
12.一種權(quán)利要求1的化合物，它為以下化合物之一1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；6. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；7. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
13.一種權(quán)利要求1要求的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為-NH-n＝2-5q＝1-3R1為由1-4個(gè)選自-Cl、-R4、-OR4的取代基任選取代的苯環(huán)；R2為取代的芳基或雜芳基，其中所述取代基可為一個(gè)或更多個(gè)選自-(C(R9)2)qQ的基團(tuán)；R4為1-6個(gè)碳原子的烷基；R9為H；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且可以為H、1-6個(gè)碳原子的烷基；Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮和氧的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)可在氮或碳上被R4取代或者在碳上被-(CH2)2OH取代。
14.一種權(quán)利要求13的化合物，它為以下化合物之一1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；6. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；7. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
15.一種權(quán)利要求1的式(Ia)和式(Ib)的化合物 其中X為-NH-，n為2-5的整數(shù)；q為0-5的整數(shù)；R1為由1-4個(gè)選自-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4和YR7的取代基任選取代的苯環(huán)；R2為2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；并且可由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代-R8、-(CH2)qOR8、-(CH2)qNHR8、-(CH2)qNR4R8、-(CH2)qQ、-O(CH2)nOR8、-NH(CH2)nOR8、-NR4(CH2)nOR8、-O(CH2)nNHR8、-NH(CH2)nNHR8、-NR4(CH2)nNHR8、-O(CH2)nNR4R8、-NH(CH2)nCR8、-NR4(CH2)nNR4R8、-O(CH2)nQ、-NH(CH2)nQ、-NR4(CH2)nQ、-O(CH2)qR8、-NH(CH2)qR8或-NR4(CH2)qR8；R3為1-6個(gè)碳原子的烷基；R4為H、1-6個(gè)碳原子的烷基；R7為由1-4個(gè)選自-H、-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4的取代基任選取代的芳基或雜芳基環(huán)；R8為-H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的順式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的反式鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基；Y為-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-S-、-O-、-NR4-；Q為NZZ’，其中Z和Z’可為相同或不同的并且選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的鏈炔基、芳基或雜芳基，和Z和Z’與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)，并且可包括嗎啉、哌嗪、哌啶，它們可在碳或氮上被-R4任選取代，或者在氮上被基團(tuán)-(CH2)nOR3、-(CH2)nNHR3、-(CH2)nNR4R3、-(CH2)nNZ”Z任選取代，或者在碳上被基團(tuán)-(CH2)qOR3、-(CH2)qNHR3、-(CH2)qNR4R3、-(CH2)qNZ”Z任選取代，Z和Z”可為相同或不同的并且選自H、1-6個(gè)碳原子的烷基；Z”和Z與它們所連接的氮一起可形成可包含另外的選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)基環(huán)；和J為氟、氯、溴和碘。
16.一種權(quán)利要求15的化合物，它為以下化合物之一1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；6. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；7. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；10. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；11. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；12. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；13. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；14. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；15. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；16. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；17. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；18. 2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；19. 2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；20. 2-[4-(羥基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；21. 7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；22. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；23. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；24. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲?；?1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；25. 2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；26. 2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；27. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；28. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；29. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或30. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
17.一種權(quán)利要求1要求的化合物，它為以下式(Ic)、式(Id)、(Ie)或(If)的S-氧化物或S-二氧化物 其中X、R1和R2如在權(quán)利要求1中定義。
18.一種權(quán)利要求17的化合物，它為以下化合物之一1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或6. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
19.一種治療或抑制哺乳動(dòng)物的病理學(xué)疾病或紊亂的方法，該方法包括提供給所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)要求的式(Ia)或(Ib)的化合物或者其S-氧化物或S-二氧化物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種權(quán)利要求19的方法，其中所述病理學(xué)疾病或紊亂為癌癥。
21.一種權(quán)利要求19的方法，其中所述病理學(xué)疾病或紊亂為中風(fēng)。
22.一種權(quán)利要求19的方法，其中所述病理學(xué)疾病或紊亂為骨質(zhì)疏松癥。
23.一種權(quán)利要求19的方法，其中所述病理學(xué)疾病或紊亂為多囊性腎病。
24.一種權(quán)利要求19的方法，其中所述病理學(xué)疾病或紊亂包括自身免疫疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或移植排斥反應(yīng)。
25.一種權(quán)利要求19的方法，其中所述病理學(xué)疾病或紊亂為神經(jīng)性疼痛。
26.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)要求的式(Ia)和(Ib)的化合物或其S-氧化物或S-二氧化物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
27.一種用于制備如在權(quán)利要求1中定義的式(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括以下之一a)使下式的化合物 或 或其S-氧化物或S-二氧化物，其中R2如在權(quán)利要求1中定義，與式R1XH的化合物反應(yīng)，其中R1和X如在權(quán)利要求1中定義，得到式(Ia)或(Ib)的化合物；或者b)使式Ia或Ib的化合物或其S-氧化物或者S-二氧化物反應(yīng)，其中R2為活性取代基，得到式Ia或Ib的化合物，其中R2為如在權(quán)利要求1中定義的不同的取代基；或者c)將式(Ia)或(Ib)的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.一種制備權(quán)利要求1的式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法，其中R2為碘，方法包括a)在降低的溫度下，于惰性溶劑中，用堿處理式(a)或(a’)的化合物； b)向步驟(a)的化合物中加入碘，形成式(b)或(b’)的化合物；和 c)向步驟(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)化合物，其中R2為碘。
29.一種式(b)或(b’)的化合物
30.一種制備權(quán)利要求1的式(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R2為溴，該方法包括a)在降低的溫度下，于惰性溶劑中，用堿處理式(a)或(a’)的化合物； b)向步驟(a)的化合物中加入1，1-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，形成式(z)或(z’)的化合物；和 c)向步驟(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2為溴。
31.一種以下式(z)或(z’)的化合物
32.一種權(quán)利要求1的化合物，它為以下化合物之一1. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；2. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；3. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(嗎啉-4-基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；4. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；5. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；6. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；7. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；?2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-呋喃基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；10. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；11. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；12. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；13. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；14. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；15. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；16. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；17. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；18. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；19. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；20. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲?；绶?2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；21. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；22. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；23. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；24. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；25. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；26. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；27. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；28. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；29. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；30. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；31. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；32. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；33. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-嗎啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；34. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲?；交?噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；35. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；36. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；37. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；38. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；39. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；40. 2-{4-[(丁基氨基)甲基]苯基}-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；41. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1-氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；42. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；43. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；44. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；45. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；46. 7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；47. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；48. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；49. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；50. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4{[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；51. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；52. 7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；53. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；54. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；55. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；56. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；57. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；58. 7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；59. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；60. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；61. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；62. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；63. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；64. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；65. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；66. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；67. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；68. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；69. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；70. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；71. 4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；72. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；和73. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-3-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ia)－(1f)的化合物，其中X、R
文檔編號A61P35/00GK1714092SQ200380103901
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者D·H·博斯徹里, 張南, A·C·巴里奧斯, H·杜魯里, B·吳 申請人:惠氏公司