專利名稱：一種芍藥甙注射劑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備方法和應用。
背景技術：
芍藥甙(paeoniflorin)，又名芍藥苷，具有擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集及降低血壓等作用。因此，臨床上可用于冠心病的治療。但是，由于芍藥甙分子結構中有酯鍵，在pH值為2～6范圍內(nèi)較穩(wěn)定，而在堿性條件下會分解。該物質(zhì)雖然在胃中可保持穩(wěn)定，但胃中吸收差；因腸液環(huán)境呈堿性導致其分解。因而該物質(zhì)以口服制劑用于疾病的治療不能達到預期的效果，影響了臨床應用。這是芍藥甙開發(fā)中一個急待解決的技術難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有芍藥甙制劑的不足，提供一種生物利用度高和臨床實用的芍藥甙注射劑。
本發(fā)明的另一目的是提供所述的芍藥甙注射劑的制備方法。
同時，本發(fā)明的目的還在于提供所述的芍藥甙注射劑在制藥中的應用。
本發(fā)明的目的通過下述技術方案予以實現(xiàn)。
本發(fā)明提供了一種芍藥甙注射劑，按重量百分比該注射劑含有如下成分芍藥甙50％～100％，起助溶作用或是具有抗氧作用或骨架支持劑作用的輔料0～50％。本發(fā)明中所涉及注射劑所用的芍藥甙原料其含量應大于90％，其他雜質(zhì)應小于10％。
其中，所述的起起助溶作用或骨架支持劑的輔料選自甘露醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。
所述的起穩(wěn)定作用或抗氧化作用的輔料選維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉或硫代硫酸鈉的一種，或它們的混合物。
所述的注射劑是藥劑學上所述的任何一種注射液、注射粉針劑劑型。
本發(fā)明提供的芍藥甙注射劑作為制備治療或預防冠心病及血栓性疾病的藥中的應用。其有效用藥劑量范圍為每公斤體重每天為0.5mg至100mg。其用藥優(yōu)選劑量每公斤體重每天為15±14mg。
本發(fā)明提供了一種芍藥甙注射劑的制備方法，該方法采用由下述順序的步驟(1)以芍藥甙為原料，加入輔料和注射用水，其中各組份的重量份數(shù)為芍藥甙1～10，輔料0～5，注射用水10～300，使其充分溶解；(2)調(diào)整pH值為2～7，在30℃～60℃下保溫10～30分鐘，然后冷卻至室溫，過濾；(3)濾液在0℃～5℃下放置0.5～48小時，過濾，灌封或干燥成粉后灌封或者冷凍干燥，滅菌，包裝，即為所需的芍藥甙注射劑。
其中，所述的過濾是基于分子篩原理設計的微孔濾膜(截留分子量大于10萬)、超濾膜(截留分子量5000～10萬)或者納濾膜(截留分子量500～5000)以清除熱源和雜質(zhì)微粒。
本發(fā)明對所述的芍藥甙注射劑進行了下述藥效學試驗。
A.對電刺激大鼠血栓形成的影響SD大鼠(250-300g)，隨機分5組(如下表)，每組10只。各組均靜脈一次性給藥3毫升，給藥15分鐘后用戊巴比妥鈉以30mg/kg腹腔注射麻醉大鼠，然后分離左頸總動脈，測定正常的血流量，然后放置兩根銀制電極于血管兩端，通直流電刺激，并調(diào)電流1.5mA，連續(xù)刺激7分鐘，同時于近頭端測量血流量。從刺激開始至血流量為零的時間為血栓形成時間。結果見表1。表1的試驗結果表明，芍藥甙可以顯著減少電刺激大鼠頸動脈血栓形成作用，且呈一定的劑量依賴性，提示芍藥甙具有一定的活血化淤及通脈作用，可以用于血栓疾病的預防與治療。
表1.
組別 劑量(mg/kg) 血栓形成時間(min)生理鹽水 同等體積(3.0ml)16.2±1.2芍藥甙注射劑 0.35 19.5±3.90.70 23.2±3.11.05 37.6±4.2復方丹參注射液0.70 33.7±3.8B.對心臟冠脈循環(huán)的影響體重300-400g健康豚鼠，雌雄各半，按Langendorff法制備離體心臟，Kerbs營養(yǎng)液充氧，38℃恒溫，恒壓灌流，調(diào)節(jié)流速6-8毫升/分鐘，平衡15分鐘后記錄冠脈流量。通過三通管分別恒速輸注生理鹽水、芍藥甙注射劑、復方丹參注射液各0.5毫升，記錄灌脈流量，待各項指標恢復穩(wěn)定后，繼續(xù)分別給藥各0.5毫升。結果見表2。
表2.
組別 給藥量(mg/kg) 冠脈流量(ml/min) 增加率給藥前 給藥后 (％)生理鹽水 同體積 9.01±0.899.14±0.92 1.44芍藥甙注射劑 0.35 9.23±055 10.31±0.6511.70.70 9.18±0.7512.52±0.8536.41.05 9.28±0.5313.94±0.6650.2復方丹參注射液 0.70 9.45±0.8113.79±0.8945.9表2的試驗結果表明，芍藥甙能顯著增加豚鼠冠脈血流量，并呈一定的量效關系，提示本品具有保護心肌缺血缺氧作用。
C.毒性試驗1、急性毒性小鼠(18-22g)3組，每組10只，芍藥甙注射劑1000mg/kg靜脈給藥，三日內(nèi)無死亡發(fā)生，小鼠活動正常，無明顯中毒癥狀。
2、長期毒性大鼠(120-150g)5組，每組10只，芍藥甙注射劑200mg/kg/天，連腹腔給藥連續(xù)30天，大鼠無死亡發(fā)生，活動正常，也無明顯中毒癥狀，大鼠心、肺、肝等內(nèi)臟及體重變化與對照組無差異。
上述試驗結果表明，芍藥甙注射劑在應用上安全性范圍大。
因此，與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果本發(fā)明的解決方案是基于現(xiàn)代植物化學和藥理學、藥物制劑學試驗研究成果。以天然植物為原料，藥用資源豐富，毒副作用小，使用安全劑量大。尤其是注射制劑，生物利用度高，可以明顯顯著的擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集及降低血壓等，可用于冠心病的對癥治療或輔助治療。臨床上可用于冠心病和血栓性疾病的治療。預示著良好的藥用前景。
具體實施例方式
通過下面給出的具體實施例，可以進一步清楚地了解本發(fā)明。但它們并不是對本發(fā)明的限定。
實施例1稱取芍藥甙50g，甘露醇20g，加入注射用水1500ml，使溶解，調(diào)整PH為4，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置24小時，0.45μm微孔濾膜過濾；0.1μm微孔濾膜過濾，灌封(5ml/瓶)，滅菌，包裝，即可。
實施例2稱取芍藥甙50g，甘露醇和葡萄糖10g，加入注射用水1500ml，調(diào)整PH為5，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾；濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，超濾膜過濾(截留分子量1萬)，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，包裝，即可。
實施例3稱取芍藥甙50g，甘露醇20g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾，0.2μm微孔濾膜過濾，濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，調(diào)整PH為5，超濾膜過濾(截留分子量6000)，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，包裝，即可。
實施例4稱取芍藥甙50g，甘露醇20g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾，0.2μm微孔濾膜過濾，濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，調(diào)整PH為5，超濾膜過濾(截留分子量6000)，噴霧干燥，灌封(20mg/瓶或10mg/瓶)，包裝，即可。
實施例5稱取芍藥甙50g，聚乙烯吡咯酮10g，加入注射用水3000ml，使溶解，在30℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置12小時，0.45μm微孔濾膜過濾；注射用水稀釋至10000ml，調(diào)整PH為5，0.2μm微孔濾膜過濾，灌封(5ml/瓶)，滅菌，包裝，即可。
實施例6稱取芍藥甙50g，甘氨酸和葡萄糖各10g，加入注射用水2500ml，使溶解，在40℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過濾，0.2μm微孔濾膜過濾，濾液在0-5℃下放置24小時，注射用水稀釋至5000ml，0.1μm微孔濾膜過濾，調(diào)整PH為5，超濾膜過濾(截留分子量6000)，噴霧干燥，灌封(20mg/瓶或10mg/瓶)，包裝，即可。
實施例7稱取芍藥甙50g，聚乙烯吡咯酮和甘露醇各5g，加入注射用水3000ml，使溶解，在30℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置12小時，0.45μm微孔濾膜過濾；注射用水稀釋至10000ml，調(diào)整PH為5，0.2μm微孔濾膜過濾，灌封(5ml/瓶)，滅菌，包裝，即可。
權利要求
1.一種芍藥甙注射劑，其特征在于，按重量百分比該注射劑以干燥品計含有如下成分芍藥甙原料50％～100％、輔料0～50％。
2.根據(jù)權利要求1所述的芍藥甙注射劑，其中所述的芍藥甙原料按干燥品計其含量大于90％，其他雜質(zhì)小于10％。
3.根據(jù)權利要求1所述的芍藥甙注射劑，其中所述的注射劑是藥劑學上所述的任何一種注射液、注射粉針劑劑型。
4.根據(jù)權利要求1所述的芍藥甙注射劑，其中所述的藥用輔料包括助溶劑和/或骨架支持劑、抗氧化劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的芍藥甙注射劑藥用輔料，其中所述的助溶劑或骨架支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮、甘氨酸或尿素中的一種，或它們的混合物。
6.根據(jù)權利要求4所述的芍藥甙注射劑藥用輔料，其中所述的抗氧化劑選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉或硫代硫酸鈉中的一種，或它們的化合物。
7.一種芍藥甙注射劑的制備方法，該方法采用下述順序的步驟(1)取芍藥甙原料和藥用輔料，加入注射用水，使其充分溶解；(2)調(diào)整pH值為2～7，在30℃～60℃下保溫10～30分鐘，然后冷卻至室溫，過濾；(3)濾液在0℃～5℃下放置1～48小時，過濾，灌封或干燥成粉后灌封或者冷凍干燥，滅菌，包裝，即為所需的芍藥甙注射劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其中所述的過濾是采用微孔濾膜、超濾膜或者納濾膜。
9.芍藥甙注射劑作為制備治療或預防冠心病及血栓性疾病的藥中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種芍藥甙注射劑及其制備方法和應用。該注射劑含有芍藥甙及藥用輔料。所述注射劑是藥劑學上所述的任何一種注射液、注射粉針劑劑型。其制備方法是采用藥用輔料充分溶解芍藥甙，調(diào)整pH值為2～7，在30℃～60℃下保溫10～30分鐘，然后冷卻至室溫，過濾；濾液在0℃～5℃下放置1～48小時，過濾，灌封或干燥成粉后灌封或者冷凍干燥，滅菌，包裝，即為所需的芍藥甙注射劑。過濾時是采用微孔濾膜、超濾膜或者納濾膜。其用于治療或預防冠心病及血栓性疾病。
文檔編號A61P9/00GK1555806SQ20031012102
公開日2004年12月22日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權日2003年12月31日
發(fā)明者周春香 申請人:昆明同持醫(yī)藥研究有限公司