專利名稱：長效孕激素注射埋植劑制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長效孕激素注射埋植劑制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
孕激素，如孕三烯酮(Gestrinone，R2323，三烯高諾酮，18-甲三烯炔諾酮)原為中等強(qiáng)度的孕激素，具有較強(qiáng)的抗孕激素和抗雌激素活性。實(shí)驗(yàn)證明，本品具有抗著床，抗早孕作用，在月經(jīng)周期早期口服用尚有排卵抑制作用。其抗著床，抗早孕作用與改變宮頸粘液稠度，干擾子宮內(nèi)膜發(fā)育，影響卵子運(yùn)行速度及拮抗內(nèi)膜孕酮受體有關(guān)。臨床原用作探親避孕藥或事后避孕藥。
近年國內(nèi)外臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服某些孕激素，如孕三烯酮尚有治療子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤等癥的作用，療效可靠(①Clin Exp Obstel Gynecol1996，23(4)198-204)，(②中國醫(yī)學(xué)雜志(臺(tái)北)1996，58(2)89-96)，(③Gynecol Obstel Invest 1997，43(3)192-194)，(④J Med Assoc Thai 1999，82(1)9-14)。
目前臨床孕激素，如孕三烯酮?jiǎng)┬蛢H為片劑一種，劑量1∶5mg，2.5mg。用于子宮內(nèi)膜異位治療，每周口服二次，每次2.5mg，一個(gè)療程6個(gè)月。頻繁給藥給患者帶來諸多不便。遺忘用藥給治療帶來不良影響。更應(yīng)注意的是，孕激素如孕三烯酮口服，經(jīng)肝、腎代謝與排泄，長期使用，對人體肝腎有一定損害(陳新謙主編，新編藥物學(xué)，第十五版，人民衛(wèi)生出版社，P597)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種長效孕激素注射埋植劑的制備方法和應(yīng)用，以克服現(xiàn)有劑型存在的頻繁給藥給患者帶來諸多不便以及對人體肝腎有一定損害的缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的長效孕激素注射埋植劑為微粒、微球、納米?；蚣{米球中的一種，包括有效量的活性成分孕激素和作為骨架材料的生物降解聚合物，微球?yàn)橹睆綖?0～120微米的圓形實(shí)體，孕激素優(yōu)選的重量百分比含量為1～70％。
所說的孕激素包括孕三烯酮，孕二烯酮(Gestrodene)，諾美孕酮(Nomegestrol)，普美孕酮(Promegestone)，炔諾酮(Norgestrol)，甲地孕酮(Megestrol)，炔諾孕酮(Norgestrel)，左炔諾孕酮(Levonorgestrel)，去氧孕酮(Desogestrol)，諾孕酯(Norgestimate)，炔酮肟(NorehisteroneOxime)，奎孕酮(Quingestanod)或雙炔失碳酯(Anordrin)等中的一種，優(yōu)選孕三烯酮。
所說的生物降解聚合物包括聚丙交酯-乙交酯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚已內(nèi)酯，聚酸酐，聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物，聚丙烯葡聚糖，聚乳酸-聚乙二醇的一種或一種以上，優(yōu)選分子量范圍從5,000至1,000,000的聚合物，其中所述聚丙交酯-乙交酯單體聚合比例在95∶5～5∶95之間，分子量在10,000-500,000間，聚乳酸分子量在5,000-300,000間。
本發(fā)明還涉及治療有效量的上述制劑和生物相容性好且可降解的載體構(gòu)成的藥物組合物，將上述的制劑采用本領(lǐng)域公知的方法，即可方便地制備成皮下或肌肉注射劑、皮下植入劑如片劑，膜劑，棒劑，丸劑。
本發(fā)明的制劑可有效地用于治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤等癥。本發(fā)明長效孕激素微球注射劑的制備方法包括如下步驟將孕激素和生物降解聚合物溶解于有機(jī)溶媒中，經(jīng)高速攪拌后，倒入攪拌著的含有助懸劑的水溶液中，制成乳液置于5～40℃的溫度條件下，揮去有機(jī)溶媒，然后從該混合物中采用常規(guī)的方法收集微球，即為本發(fā)明的長效孕激素注射制劑。
可降解聚合物在有機(jī)溶媒中含量為1～500mg/ml；所說的有機(jī)溶媒包括二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙醚或一種或一種以上；所說的助懸劑包括聚乙烯醇，CMC，PVP，天然膠體，如明膠，阿拉伯膠等的一種，助懸劑在水溶液中的含量為1～50mg/ml；含有孕激素和生物降解聚合物的有機(jī)溶媒與含有助懸劑的水溶液的體積比為1∶1～500(v/v)。
本發(fā)明的制劑的使用方法為將含有助懸劑的無菌水溶液注入所制備的微球中，混合振搖后，即可注射在皮下或肌肉內(nèi)，劑量按不同藥物制劑說明書標(biāo)示量處理。
治療子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤等癥狀可在起碼15天間隔以上給予需要上述治療的患者。
內(nèi)包蔽藥物可控制釋放一段較長時(shí)間，骨架材料可自動(dòng)降解成機(jī)體內(nèi)固有的無毒的小分子物質(zhì)，最終為機(jī)體所吸收。
本注射劑用藥后可在體內(nèi)緩釋藥物半個(gè)月以上時(shí)間?？蓽p少患者用藥次數(shù)，既可方便患者治療，又減少片劑口服可能導(dǎo)致患者肝腎損害等不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取20mg孕三烯酮，80mg聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝75∶25)，溶解于3ml二氯甲烷中，在劇烈攪拌下(1000rpm)下將其滴入100ml 0.2％羧甲基纖維鈉水溶液中，滴完后繼續(xù)攪拌5-10分鐘，然后降低攪拌速度至300rpm，于25℃蒸發(fā)約12h，離心，倒去上清液，沉淀經(jīng)減壓過濾，少量蒸餾水淋洗沉淀，室溫減壓干燥，微球直徑40～120μm。
實(shí)施例2取20mg孕三烯酮，80mg聚乳酸，溶解于1ml二氯甲烷中，在高速勻漿器內(nèi)，加入5ml 0.5％PVA水溶液，以6000rpm轉(zhuǎn)速劇烈攪拌2min，倒入100ml 0.5％PVA水溶液中，以300rpm于25℃蒸發(fā)約12h，離心，倒去上清液，沉淀經(jīng)減壓過濾，少量蒸餾水淋洗沉淀，室溫減壓干燥，微球直徑30～80μm。
實(shí)施例3大鼠動(dòng)情周期的抑制試驗(yàn)方法選擇動(dòng)情周期規(guī)則的大鼠分為2組，在大鼠的陰道分泌物圖片顯示動(dòng)情后期(白細(xì)胞)的當(dāng)天分別給予下列相應(yīng)注射陰性對照組皮下(s.c.)注射賦形劑(n＝5)。
實(shí)施例1的微球組單劑量s.c.注射釋藥速度為0.5mg/周/kg的微球，粒徑40～120μm，微球孕三烯酮含量25％(n＝5)。
注射后，每天定時(shí)觀察記錄陰道細(xì)胞涂片，大鼠陰道片持續(xù)顯示白細(xì)胞，說明動(dòng)情周期被抑制，如出現(xiàn)角質(zhì)化細(xì)胞，則表明動(dòng)情周期開始恢復(fù)，用陰道涂片方法可判斷制劑藥效持續(xù)時(shí)間。
結(jié)果大鼠s.c.注射單劑量微球0.5mg/周/kg后，五只大鼠陰道涂片分別在15天，16天，16天，15天，15天內(nèi)始終出現(xiàn)白細(xì)胞，隨后出現(xiàn)園細(xì)胞和角化細(xì)胞。說明其動(dòng)情周期被持續(xù)抑制了15天。陰性對照組未被抑制。
實(shí)施例4大鼠子宮內(nèi)膜異位療效方法參照J(rèn)ones方法(Acta Endocrinol 1984，106282-88)。用外科自體移植術(shù)建立子宮內(nèi)膜異位的大鼠模型，將雌性大鼠子宮的一角剪下，移植至腹腔壁上。四周后，再次打開腹腔檢查異位內(nèi)膜生長狀況。抑制處異位內(nèi)膜生長良好且有黃色液體內(nèi)容物者為模型建立成功者，測量體積后將動(dòng)物隨機(jī)分組進(jìn)行以下處理陰性對照組大鼠背部每天s.c.注射生理鹽水(分10組，每組n＝3)。實(shí)施例2的微球組大鼠背部一次性s.c.注射微球，劑量為0.5mg/周/kg，粒徑30～80μm，微球孕三烯酮含量25％(分10組，每組n＝3)。
第2周末，麻醉處死大鼠，打開腹腔，測量異位內(nèi)膜體積，計(jì)算抑制率。
抑制率％＝(1-V2/V1)×100％V1治療前移植體積(mm2)V2治療后移植體積(mm2)
其結(jié)果見表1。
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，陰性對照組注射前后體積分別從61.52增至63.15，抑制率為-2.65％，微球組注射后體積分別從49.80減至20.17，抑制率為59.50％，兩者存在顯著性差異(p＜0.05)，且用藥后體重未見增加現(xiàn)象。
表1、孕三烯酮微球注射劑對大鼠子宮內(nèi)膜異位抑制試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種孕激素注射埋植劑，其特征在于，包括治療有效量的活性成分孕激素和作為骨架材料的生物降解聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孕激素注射埋植劑，其特征在于，孕激素的重量百分含量為1～70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孕激素注射埋植劑，其特征在于，該制劑為微粒，微球，納米?；蚣{米球中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的孕激素注射埋植劑，其特征在于，微球?yàn)橹睆綖?0～120微米的圓形實(shí)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孕激素注射埋植劑，其特征在于，所說的孕激素包括孕三烯酮，孕二烯酮，諾美孕酮，普美孕酮，炔諾酮，甲地孕酮，炔諾孕酮，左炔諾孕酮，去氧孕酮，諾孕酯，炔酮肟，奎孕酮或雙炔失碳酯中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的孕激素注射埋植劑，其特征在于，所說的生物降解聚合物包括聚丙交酯-乙交酯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚已內(nèi)酯，聚酸酐，聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物，聚丙烯葡聚糖，聚乳酸-聚乙二醇的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的孕激素注射埋植劑，其特征在于，聚合物分子量在5,000～1,000,000間，其中，聚丙交酯-乙交酯單體聚合比例在95∶5～5∶95之間，分子量在10,000-500,000間，聚乳酸分子量在5,000-300,000間。
8.一種含有治療有效量的權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的孕激素注射埋植劑和生物相容性好且可降解的載體構(gòu)成的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為皮下或肌肉注射劑，或皮下植入劑如片劑，膜劑，棒劑，丸劑中的一種，優(yōu)選皮下或肌肉注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述孕激素注射埋植劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟將孕激素和生物降解聚合物溶解于有機(jī)溶媒中，倒入攪拌著的含有助懸劑的水溶液中，制成水包油乳液，揮去有機(jī)溶媒，然后從該混合物中采用常規(guī)的方法收集微球，即為本發(fā)明的制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，可降解聚合物在有機(jī)溶媒中含量為1～500mg/ml；所說的有機(jī)溶媒包括二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙醚或一種或一種以上；所說的助懸劑包括聚乙烯醇，CMC，PVP，天然膠體，如明膠，阿拉伯膠等的一種，助懸劑在水溶液中的含量為1～50mg/ml；含有孕激素和生物降解聚合物的有機(jī)溶媒與含有助懸劑的水溶液的體積比為1∶1～500(v/v)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的孕激素注射埋植劑在制備治療子宮內(nèi)膜異位或子宮肌瘤癥狀藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明介紹采用PLGA或PLA等生物可降解聚合物為骨架材料，以孕激素——孕三烯酮為模型藥物，經(jīng)溶媒蒸發(fā)法，制備可注射微球。微球可經(jīng)注射于皮下或肌肉，藥物可緩釋15天以上時(shí)間。微球骨架材料在體內(nèi)可逐漸降解成機(jī)體固有小分子物質(zhì)而排出體外。孕三烯酮微球注射劑除可方便用藥外，還可明顯減少目前孕三烯酮常規(guī)劑型——片劑頻繁口服導(dǎo)致的肝腎損害等不良反應(yīng)。本新劑型經(jīng)大鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，可有效治療子宮內(nèi)膜異位等癥。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1615885SQ200310108569
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者陳慶華, 潘峰, 包泳初, 曹霖, 朱焰 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院