專利名稱：具有改善的口服吸收性的抗菌藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有改善的口服吸收性的抗菌藥物組合物，更具體而言，涉及包含無定形頭孢托侖匹伏酯的抗菌藥物組合物。
背景技術(shù)：
抗菌化合物頭孢托侖是式(A)所示的頭孢烯(cephem)化合物 其化學名是(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。日本特公平3-64503號公報中以化學名7-[2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸(順式異構(gòu)體)對該化合物進行了描述。
頭孢托侖的新戊酰氧基甲基酯被稱作頭孢托侖匹伏酯，其中頭孢烯化合物2位上的羧酸基團被新戊酰氧基甲基酯化，目的是改善其口服施用時通過消化道的吸收性(下文稱作“口服吸收性”)。該前藥化合物如式(B)所示
并且其化學名為(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯。通常認為該酯化合物比原始的酸形式的藥物具有更高的口服吸收性。然而，頭孢托侖的酯化沒有必然地導致口服吸收性的增加或改善達到令人滿意的水平。
為了改善頭孢托侖匹伏酯的口服吸收性，已經(jīng)提出了其中向頭孢托侖匹伏酯中加入環(huán)糊精或為水溶性聚合物纖維素衍生物的羥丙基纖維素的藥物制劑(日本特公平6-78234號公報和特開平7-17866號公報)。然而，向頭孢托侖匹伏酯中加入環(huán)糊精極大地加重了頭孢托侖匹伏酯的苦味，而通過加入羥丙基纖維素獲得的藥物片劑或顆粒劑體積變大，這使得口服施用變得困難。
為了解決這些問題，最近已經(jīng)提出了其中向頭孢托侖匹伏酯中加入水溶性酪蛋白酸鹽的藥物制劑(日本特許第2831135號公報)。然而，該制劑不能被施用于對牛奶過敏的患者，因為酪蛋白是來自牛奶的蛋白質(zhì)。
因此，需要一種其中頭孢托侖匹伏酯能被安全地施用于患者并且可確保其口服吸收性足夠好以便能產(chǎn)生其預期的藥學效果的藥物制劑。
另一方面，作為改善溶解性差的藥物的口服吸收性的手段，在WO96/19239中公開了通過在聚合物基質(zhì)和非離子表面活性劑存在下將溶解性差的藥物無定形化而獲得的固體組合物。其公開內(nèi)容稱當分散在液體中時上述組合物保持其無定形狀態(tài)，并且當口服施用于犬時最大血藥濃度(Cmax)和血藥濃度曲線下面積(AUC)增加，也就是說，可改善口服吸收性。然而，沒有實現(xiàn)縮短達到最大血藥濃度所需時間(其是瞬即效應的指數(shù))的效果。另外，所公開的固體組合物的顯著特征在于藥物、聚合物基質(zhì)和非離子表面活性劑是以分子狀態(tài)混合的，即是固體分散體組合物的狀態(tài)。此外，這種藥物制劑用噴霧干燥方法制備，其中有時使用溶劑如二氯甲烷，其需要考慮環(huán)境問題并確保安全性。
此外，作為改善溶解性差的藥物的口服吸收性的手段，日本特許第3290970號公報公開了一種固體藥物制劑，該制劑含有溶解性差的NSAIDs、水溶性聚合物基質(zhì)和非離子表面活性劑，其特征在于溶解性差的NSAIDs是結(jié)晶狀態(tài)。
此外，WO 99/34832公開了包含結(jié)晶學穩(wěn)定的、無定形頭孢菌素的組合物，并公開了其制備方法，表明通過將頭孢菌素無定形化能夠改善口服吸收性。日本特開2001-131071號公報公開了制備無定形頭孢托侖匹伏酯的方法，其中通過將頭孢托侖匹伏酯無定形化可改善口服吸收性。此外，WO 02/87588公開了制備無定形組合物的方法，其中將有機聚合物與頭孢托侖匹伏酯晶體混合并研磨獲得的混合物。
發(fā)明概述然而，本發(fā)明人證實了其中頭孢托侖匹伏酯晶體被充分混懸的混懸液與無定形混懸液相比在犬中具有極低的口服吸收性。換言之，發(fā)現(xiàn)日本特許第3290970號公報中公開的方法實際上不能應用于頭孢托侖匹伏酯。另一方面，由于在溶液中無定形頭孢托侖匹伏酯易于變成結(jié)晶狀態(tài)，因此仍然需要改善包含無定形頭孢托侖匹伏酯的抗菌藥物組合物。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過簡單地混合無定形頭孢托侖匹伏酯與脂肪酸糖酯即可抑制無定形頭孢托侖匹伏酯的結(jié)晶。本發(fā)明人還證實了包含無定形頭孢托侖匹伏酯與脂肪酸糖酯物理混合物的固體組合物在其吸收性和瞬即效應方面極佳。這一發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，因為已知當將無定形藥物制成藥物制劑時，通過簡單混合活性成分獲得的藥物制劑與固體分散體復合物或利用環(huán)糊精等的可溶性復合物相比其吸收性和瞬即效應是不足夠好的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種頭孢托侖匹伏酯藥物制劑，其能被安全地施用于患者，并且不僅可改善頭孢托侖匹伏酯的潤濕性，而且可通過在液體中長時間保持具有高口服吸收性的無定形顆粒而進一步改善通過腸道的吸收性。
根據(jù)本發(fā)明，其提供了包含無定形頭孢托侖匹伏酯和脂肪酸糖酯的藥物組合物，其可通過將含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒與脂肪酸糖酯進行混合或濕法制粒獲得，同時無定形頭孢托侖匹伏酯保持其顆粒狀態(tài)。
本發(fā)明的藥物組合物是有利的，因為可長時間保持頭孢托侖匹伏酯的無定形狀態(tài)，并且頭孢托侖匹伏酯的口服吸收性和瞬即效應極佳。此外，由于其極佳的潤濕性，預計本發(fā)明的藥物組合物在水性溶液中具有高的分散性和溶出性。本發(fā)明的藥物組合物是有利的，因為其制備方法簡單并且不引起任何安全性或環(huán)境問題，因為它通過簡單地將含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒與脂肪酸糖酯等進行混合即可制備，在制備過程中無需使用任何溶劑。
附圖簡要說明

圖1顯示了當將本發(fā)明的藥物組合物(實施例14)和參比例6的組合物口服施用于健康成年人時，頭孢托侖在血中的濃度隨時間的變化(n＝24，平均值±S.D.)。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的藥物組合物中，無定形頭孢托侖匹伏酯存在于顆粒的內(nèi)部，脂肪酸糖酯存在于該顆粒的外部。所述顆粒的例子包括基本上由無定形頭孢托侖匹伏酯組成的顆粒和由無定形頭孢托侖匹伏酯與一種或多種脂肪酸糖酯之外的可藥用添加劑(例如，水溶性聚合物)的混合物組成的顆粒。
所用的含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆?？梢允强缮藤彨@得的產(chǎn)品或者可以按照已知方法制備?；旧嫌蔁o定形頭孢托侖匹伏酯組成的顆?？梢园凑杖毡咎毓?-64503號公報中所述的方法制備?；旧嫌蔁o定形頭孢托侖匹伏酯組成的顆粒也可以例如通過用具有低溶解度的有機溶劑沉淀頭孢托侖匹伏酯溶液、通過用二異丙醚沉淀在乙酸乙酯中的頭孢托侖匹伏酯溶液、通過噴霧干燥頭孢托侖匹伏酯溶液、通過冷凍干燥頭孢托侖匹伏酯溶液或者通過研磨晶體頭孢托侖匹伏酯來制備。所述顆?？梢园凑杖毡咎亻_2001-131071號公報來制備。由無定形頭孢托侖匹伏酯與水溶性聚合物的均勻混合物組成的顆?？梢岳缤ㄟ^共沉淀頭孢托侖匹伏酯和水溶性聚合物來制備。所述顆?？梢园凑誛O 99/34832來制備。
所用的加入本發(fā)明的藥物組合物中的脂肪酸糖酯可以從可商購獲得的產(chǎn)品中選擇。
脂肪酸糖酯可以是但不具體局限于可藥用的和可延長無定形頭孢托侖匹伏酯的無定形保持時間的任何酯。優(yōu)選具有高HLB值的親水性酯，例如，可以使用HLB值大于10、優(yōu)選11至20的酯。HLB值可以按照由日本油化學協(xié)會編輯的“基準油脂分析試驗法”(1971)來計算。脂肪酸糖酯可以單獨使用或者如果必要可以以它們的兩種或多種的混合物形式進行使用。
所加入的脂肪酸糖酯的量可以是0.1至100mg，優(yōu)選0.1至5mg，以相當于100mg頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有可藥用聚合物。無定形頭孢托侖匹伏酯的無定形保持時間可以通過向含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒中加入可藥用聚合物和脂肪酸糖酯而被顯著延長。
所用的加入本發(fā)明的藥物組合物中的可藥用聚合物可以從可商購獲得的產(chǎn)品中選擇。
該聚合物可以是但不具體局限于不抑制無定形頭孢托侖匹伏酯的無定形保持時間的延長或進一步延長無定形保持時間的任何聚合物。可以優(yōu)選使用可藥用的水溶性聚合物。
可使用的聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基纖維素(HPC)等，優(yōu)選HPMC、MC和HEC。聚合物可以單獨使用，或者如果必要可以以它們的兩種或多種的混合物形式使用。
加入含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒中的聚合物的量可以是1至100mg，優(yōu)選1至50mg，以相當于100mg頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準。
本發(fā)明的藥物組合物的特征在于它是混合物或濕法制粒產(chǎn)品，其中含有無定形頭孢托侖匹伏酯的粉末或顆粒存在于脂肪酸糖酯和任選地可藥用聚合物和/或一種或多種可藥用添加劑中，同時保持為無定形顆粒。即本發(fā)明的藥物組合物與其中活性成分以分子水平分散在包括脂肪酸糖酯在內(nèi)的其它成分中的混合物例如通過將活性成分和包括脂肪酸糖酯在內(nèi)的其它組分溶解在溶劑中、然后通過蒸餾除去溶劑獲得的固體分散體組合物顯著不同。本發(fā)明的藥物組合物可以例如通過以下方法制備(1)將所有種類的粉末或顆粒形式的成分以原形混合，(2)將所有種類的固體形式的成分混合，同時粉碎，或者(3)向含有活性成分的粉末混合物中加入粘合溶液并將獲得的混合物濕法制粒，所述的粘合溶液通過將活性成分以外的粘合劑等溶解在溶劑(例如純化水)中獲得。
作為適于口服施用的藥物制劑，本發(fā)明的藥物組合物可以被制成各種劑型。適于口服施用的藥物制劑的例子包括散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑。適于口服施用的藥物制劑可以通過普通方法用一種或多種通常使用的可藥用添加劑來制備，例如賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、防腐劑、溶解輔劑、抗菌劑、矯味劑、止痛劑和穩(wěn)定劑等。
藥物組合物中頭孢托侖匹伏酯的量隨其劑型而變化。它可以是整個組合物的5-90％重量、優(yōu)選10-80％重量。治療和預防細菌感染等的施用量可以根據(jù)用法、患者的年齡和性別、癥狀的嚴重程度等來酌情確定。用于成年人的合適劑量可以是每天約300至800mg，其可以以單劑量或多個分劑量每天施用。
實施例以下實施例進一步詳細地闡述了本發(fā)明，但這些實施例并非旨在限制本發(fā)明的范圍。
參比例1-5和實施例1-5通過以表1中所示的配制比例混合含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒和表面活性劑獲得均勻的粉末混合物。
實施例中所用的含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒按照WO 99/34832通過共沉淀頭孢托侖匹伏酯和水溶性聚合物制備得到。
表1

試驗實施例1制備混懸液，使混懸液中無定形頭孢托侖匹伏酯的濃度為10mg/ml并且將各個添加劑以表1中所示的配制比例加入各混懸液中。更具體而言，將350ml水或350ml單個表面活性劑的水溶液加入無定形頭孢托侖匹伏酯中，以相當于3.5g無定形頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準，以獲得每個混懸液。評價如此制備的混懸液的無定形保持時間。
如下測定無定形保持時間。具體而言，在密閉條件下將各混懸液貯存在25℃下并在制備后立即、1天、2天、3天、5天、7天、10天和14天取樣。將取樣混懸液離心，將所得殘留物在減壓下干燥并進行粉末X-射線衍射分析。結(jié)果如表2中所示。
表2

C晶體A無定形除脂肪酸糖酯之外的表面活性劑刺激無定形頭孢托侖匹伏酯結(jié)晶，而脂肪酸糖酯延長了無定形保持時間。
實施例6-13通過以表3中所示的配制比例混合含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒、表面活性劑和聚合物獲得均勻的粉末混合物。
表3

脂肪酸糖酯DK Ester SS，HLB值＝20，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd。
HPMC(羥丙基甲基纖維素)TC-5R，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd。
MC(甲基纖維素)Metholose SH-4，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd。
HEC(羥乙基纖維素)HEC Daicel SP400，Daicel Chemical Industries，Ltd。
試驗實施例2制備混懸液，使混懸液中無定形頭孢托侖匹伏酯的濃度為10mg/ml并且將各個添加劑以表3中所示的配制比例加入各混懸液中。更具體而言，將脂肪酸糖酯(DK Ester SS)和單個聚合物溶解在350ml水中，并將所得水溶液加入無定形頭孢托侖匹伏酯中，以相當于3.5g無定形頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準，以獲得每個混懸液。評價如此制備的混懸液的無定形保持時間。
如下測定無定形保持時間。具體而言，在密閉條件下將各混懸液貯存在25℃下并在制備后立即、1天、2天、3天、5天、7天、10天和14天取樣。將取樣混懸液離心，將所得殘留物在減壓下干燥并進行粉末X-射線衍射分析。結(jié)果如表4中所示。
表4

C晶體A無定形*以相當于100mg無定形頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準進行配制。
僅加入0.1mg脂肪酸糖酯就觀察到了無定形保持時間的延長。此外，進一步加入聚合物觀察到了無定形保持時間的進一步延長。
參比例6和7以及實施例14用表5中所示的配制比例制備片劑。通過將參比例6中的粘合劑、參比例7中的羥丙基甲基纖維素和實施例14中的脂肪酸糖酯和羥丙基甲基纖維素分別溶解在純化水中獲得粘合溶液。之后，將合適量的每種上述粘合溶液加入其余成分的粉末混合物中，并通過普通方法將混合物進行濕法制粒。然后通過蒸餾除去純化水以獲得顆粒。壓制顆粒(200mg)以獲得平片。
表5

試驗實施例3評價在參比例6和7以及實施例14中獲得的片劑的潤濕性。向所得片劑滴加10μl水，測定水滴被完全吸收入片劑所需的時間。結(jié)果如表6中所示。
表6

(單位秒)含有酪蛋白酸鈉的片劑(參比例6)比不含有酪蛋白酸鈉和脂肪酸糖酯的片劑(參比例7)具有更快的水滲入速度。此外，含有脂肪酸糖酯的片劑(實施例14)比含有酪蛋白酸鈉的片劑具有顯著更快的水滲入速度。顯示本發(fā)明的組合物與用常規(guī)潤濕性改善方法制備的那些組合物相比具有顯著改善的潤濕性。
試驗實施例4在人中評價參比例6和實施例14中獲得的顆粒劑的口服吸收性。具體而言，用24個健康成年人進行交叉試驗。在禁食條件下輔以150ml水口服施用顆粒劑(1000mg)，并在給定小時后采集血樣以通過HPLC測定血藥濃度。結(jié)果如表7和8以及圖1中所示。
表7

(單位μg/ml)表8

與具有改善的口服吸收性的常規(guī)顆粒(參比例6)相比，本發(fā)明的組合物(實施例14)顯示出最大血藥濃度(Cmax)和血藥濃度曲線下面積(AUC)增加且達到最大血藥濃度所需的時間(Tmax)減少，這表明它的口服吸收性和瞬即效應被顯著改善。
權(quán)利要求
1.包含無定形頭孢托侖匹伏酯和脂肪酸糖酯的藥物組合物，其可通過將含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒與脂肪酸糖酯進行混合或濕法制粒獲得，同時無定形頭孢托侖匹伏酯保持其顆粒狀態(tài)。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其含有0.1至100mg脂肪酸糖酯，以相當于100mg頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其還包含可藥用聚合物。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述的聚合物是一種或多種選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素的水溶性高聚物。
5.權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其含有1至100mg聚合物，以相當于100mg頭孢托侖匹伏酯效價的量為基準。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的藥物組合物，其還包含一種或多種可藥用添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢托侖匹伏酯藥物制劑，其能夠被安全地施用于患者，并且不僅可改善頭孢托侖匹伏酯的潤濕性，而且可在液體中長時間保持具有高口服吸收性的無定形顆粒從而改善通過胃腸道的吸收性。具體而言，本發(fā)明涉及包含無定形頭孢托侖匹伏酯和脂肪酸糖酯的藥物組合物，其通過將含有無定形頭孢托侖匹伏酯的顆粒與脂肪酸糖酯進行混合或濕法制粒獲得，同時無定形頭孢托侖匹伏酯保持其顆粒狀態(tài)。
文檔編號A61K31/546GK1694709SQ03824658
公開日2005年11月9日 申請日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月2日
發(fā)明者橫井由紀子, 近勢茂, 山口博之 申請人:明治制果株式會社