專利名稱：喹唑啉衍生物治療下泌尿道癥狀的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(如國際專利申請公開號WO98/30560中實施例19所公開的)及其藥物上可接受的衍生物的新應(yīng)用。
國際專利申請公開號WO 01/64672(例如實施例2)中公開了其甲磺酸鹽。將WO 98/30560和WO 01/64672引入本文作為參考。顯示該化合物用于治療良性前列腺增生(BPH)且具有如下結(jié)構(gòu) 下泌尿道癥狀(LUTS)包括三組癥狀，為刺激性、阻塞性和排尿后癥狀。刺激性癥狀包括尿急、尿頻和夜尿癥，它們可能與膀胱過度活動(伴有或不伴有逼肌過度活動)、骨盆底功能障礙或慢性前列腺炎相關(guān)。
將膀胱過度活動(OAB)定義為尿急，伴有或不伴有欲望性尿失禁，通常伴有尿頻和夜尿癥[Abrams等，《神經(jīng)病學(xué)與尿動力學(xué)》(Neurourology and Urodynamics)21167-178(2002)]。OAB流行率在男性和女性中相似，患有該病的占美國人口約16％[Stewart等，“膀胱過度活動在美國的流行率來自NOBLE計劃的結(jié)果”(Prevalence of Overactive Bladder in the United StatesResultsfrom the NOBLE Program)-2001年7月有關(guān)失禁的第2屆國際研討會上提出的摘要，Paris，F(xiàn)rance]。
當(dāng)骨盆底的肌肉在膀胱收縮進行排尿的過程中不再適當(dāng)松弛時，發(fā)生骨盆底功能障礙(PFD)。這種肌肉可以受到刺激且經(jīng)常異常收縮。PFD可以導(dǎo)致刺激性LUTS。
慢性前列腺炎是前列腺的炎性疾病，可能與通過標(biāo)準(zhǔn)微生物學(xué)方法檢測的尿路病原體細(xì)菌相關(guān)或可能與其無關(guān)。其特征在于存在泌尿生殖道疼痛或不適，通常伴有刺激性LUTS。
膀胱過度活動可以在任何年齡的個體中發(fā)生，而骨盆底功能障礙和前列腺炎一般是中年男性所患的疾病?；加羞@些疾病中的任何一種的患者可能發(fā)生刺激性下泌尿道癥狀且通常根據(jù)經(jīng)驗進行最終的診斷。
已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉用于治療與如下疾病相關(guān)的LUTSOAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎。
因此，本發(fā)明提供了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物在制備用于治療與如下疾病相關(guān)的LUTS的藥物中的應(yīng)用OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎。
優(yōu)選LUTS與盆底功能障礙相關(guān)。另一方面，LUTS優(yōu)選與慢性前列腺炎相關(guān)。
優(yōu)選4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉為其甲磺酸鹽的形式。
可以單獨或以任意便利的藥物劑型的形式給予所述化合物或其物上可接受的衍生物。優(yōu)選口服給藥。在本發(fā)明的適應(yīng)癥中，所述化合物或其藥物上可接受的衍生物中的活性部分的適宜劑量約為0.01-10.0mg/kg體重且優(yōu)選約0.05-1.0mg/kg是合適的?？梢悦刻煲詥蝿┝拷o藥1-4次或優(yōu)選以如國際申請公開號WO 03/032956中公開的控釋制劑形式進行給藥(特別參見實施例1-5)。對患者去衛(wèi)生間的機會有限、例如在長途旅行中的情況，可以在必要時給藥。
本發(fā)明進一步提供了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受<p>統(tǒng)計分析用雙側(cè)學(xué)生t檢驗來測定實驗條件之間差異的顯著性。按照文獻中的描述(Yu等人，2002，Cancer Res.62188-189)用中間劑量作用(Median Dose Effect)分析(Chou和Talalay，1984，Adv.Enz.Regul.2227-55)與可以通過商業(yè)途徑獲得的軟件程序(Calcysyn；Biosoft；Ferguson，MO)一起來對協(xié)同作用和結(jié)抗作用進行分析。
結(jié)果為了對化合物I和SAHA在K562細(xì)胞中的相互作用進行描述，進行劑量響應(yīng)研究。濃度高達300nM的化合物I與細(xì)胞接觸24小時幾乎不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而2.0μM SAHA單獨給藥也具有最小的毒性。但是，當(dāng)細(xì)胞與和100nM化合物I聯(lián)用的SAHA接觸時，觀察到細(xì)胞凋亡明顯增加(即，～20％)，并且對于濃度為250nM的化合物I而言，絕大多數(shù)細(xì)胞(即，～75％)發(fā)生細(xì)胞凋亡(表1A)。
表1A將K562細(xì)胞與和指定濃度的化合物I聯(lián)用的2.0μM SAHA接觸，然后按照“方法”部分的描述通過Wright Giemsa-染色樣品的形態(tài)學(xué)分析來對細(xì)胞凋亡進行監(jiān)測。
同樣，當(dāng)細(xì)胞與和濃度增加的SAHA聯(lián)用的250nM化合物I接觸24小時后，在1.0μM SAHA時注意到細(xì)胞凋亡急劇增加，并且在1.5μM的SAHA濃度下，大多數(shù)細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡(表1B)。<p>方法首先將己二酸通過合適的篩(例如500微米)過篩。然后將乳糖一水合物、羥丙基甲基纖維素、4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸鹽、過篩的己二酸和無水磷酸氫鈣加入到合適的混合機(例如轉(zhuǎn)鼓混合機)中并摻合。將摻合物通過合適的篩(例如500微米)過篩并再次摻合。將約50％的潤滑劑(硬脂酸鎂)過篩、加入到所述摻合物中并簡單摻合。
將該摻合物通過合適的滾筒壓縮機滾壓。然后通過經(jīng)合適的篩(例如500微米)過篩使摻合物條成粒并再次摻合。將剩余的潤滑劑過篩、加入到所述摻合物中并簡單摻合。
然后使用合適的6mm設(shè)備將顆粒壓片而得到6mm無刻痕的標(biāo)準(zhǔn)圓凸面白色片，隨后除去粉塵。
實施例6體內(nèi)研究在患有下泌尿道癥狀的男性中進行12-周研究，其中在雙盲治療過程中和結(jié)束時記錄基線處的IPSS(國際前列腺癥狀得分)。IPSS由7個問題組成，它們各自具有基于Likert等級的0-5的可能反應(yīng)。將這些問題分成兩組驗證區(qū)刺激區(qū)(尿急、尿頻和夜尿癥)和阻塞區(qū)(不完全排空、間歇性、弱流和開始用力)。此外，每位受試者完成膀胱日記以提供各癥狀的基線發(fā)生率且隨后證實雙盲治療后這些癥狀發(fā)生率的改變。每位受試者的尿急、日間尿頻和夜尿癥(刺激性癥狀)的平均每日發(fā)生率來源于該日記。在本研究中，存在5個治療組6mg固定劑量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；在第4周時該化合物從6mg逐步增加至12mg；和安慰劑。在每種情況中使用國際申請公開號WO 03/032956的控釋制劑。
對具有基線刺激性LUTS的受試者而言，在6mg固定劑量的化合物組和12mg劑量增加組中證實了這些癥狀比安慰劑治療組改善。在具有基線IPSS刺激性區(qū)得分在基線處≥8的受試者中，在6mg固定劑量的化合物組和12mg劑量增加組中類似地證實了這種IPSS區(qū)的改善。
附

圖1-4中解釋了研究結(jié)果，表明4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在臨床上產(chǎn)生了對刺激性LUTS的顯著減輕作用。
權(quán)利要求
1.4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物在制備用于治療與如下疾病相關(guān)的LUTS的藥物中的應(yīng)用OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎。
2.4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物在治療與如下疾病相關(guān)的LUTS中的應(yīng)用OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎。
3.治療與如下疾病相關(guān)的LUTS的方法OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎；該方法包括對需要這類治療的患者給予4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的應(yīng)用或方法，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亞磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉為其甲磺酸鹽的形式。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的應(yīng)用或方法，其中LUTS與骨盆底功能障礙相關(guān)。
6.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的應(yīng)用或方法，其中LUTS與慢性前列腺炎相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明描述了4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲亞磺酰氨基－1，2，3，4－四氫異喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物在治療與如下疾病相關(guān)的LUTS中的應(yīng)用OAB(伴有或不伴有逼肌過度活動)；骨盆底功能障礙；或慢性前列腺炎。
文檔編號A61P13/10GK1681506SQ03821978
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月17日
發(fā)明者I·W·米爾斯 申請人:輝瑞大藥廠